不同評(píng)分體系對(duì)重慶地區(qū)靜脈丙種球蛋白無反應(yīng)川崎病預(yù)測(cè)能效評(píng)價(jià)

葉曉春 張 靜

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·論著·

不同評(píng)分體系對(duì)重慶地區(qū)靜脈丙種球蛋白無反應(yīng)川崎病預(yù)測(cè)能效評(píng)價(jià)

葉曉春 張 靜

目的 評(píng)價(jià)4種評(píng)分體系對(duì)中國兒童靜脈丙種球蛋白(IVIG)無反應(yīng)川崎病(KD)的預(yù)測(cè)能效，并探討重慶地區(qū)兒童發(fā)生IVIG無反應(yīng)KD的危險(xiǎn)因素。方法 納入重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院住院的符合KD診斷標(biāo)準(zhǔn)并接受IVIG 2 g·kg-1聯(lián)合阿司匹林治療的首診患兒，以IVIG無反應(yīng)KD連續(xù)樣本為IVIG無反應(yīng)組；并隨機(jī)抽取IVIG有反應(yīng)KD作為IVIG敏感組，樣本量與IVIG無反應(yīng)組1∶1對(duì)照。應(yīng)用Kobayashi、Egami、Sano及Fu等4種評(píng)分體系對(duì)IVIG敏感組和無反應(yīng)組進(jìn)行評(píng)分，采用單因素分析及多因素logistic回歸分析，尋找重慶地區(qū)兒童發(fā)生IVIG無反應(yīng)KD的危險(xiǎn)因素，通過對(duì)危險(xiǎn)因素進(jìn)行賦值，得出新的評(píng)分體系。結(jié)果 IVIG無反應(yīng)組和IVIG敏感組各納入140例。①Kobayashi、Egami、Sano及Fu法的敏感度分別為0.443、0.364、0.207和0.457，特異度分別為0.843、0.857、0.957和0.75，約登指數(shù)分別為0.286、0.221、0.164和0.207。②單因素分析顯示頸部淋巴結(jié)腫大、多形性皮疹、PLT、中性粒細(xì)胞分類、CRP、血清總膽紅素和血清白蛋白與IVIG無反應(yīng)KD相關(guān)，多因素分析提示多形性皮疹、PLT和CRP是IVIG無反應(yīng)KD的危險(xiǎn)因素。③新的評(píng)分體系多形性皮疹(2分)，PLT≤280×109·L-1(1分)，CRP≥60 mg·L-1(1分)，當(dāng)總分≥3分時(shí)敏感度和特異度分別為0.7和0.6。結(jié)論 既往4種評(píng)價(jià)體系在本文重慶地區(qū)研究對(duì)象中評(píng)價(jià)IVIG無反應(yīng)KD的能效不高，可能并不適于中國兒童。新的評(píng)分體系有較高的敏感度，但特異度偏低，預(yù)測(cè)能效仍不理想。

川崎??； 靜脈丙種球蛋白無反應(yīng)； 評(píng)分體系； 危險(xiǎn)因素

川崎病(KD)最主要的并發(fā)癥是冠狀動(dòng)脈損傷(CALs)，嚴(yán)重時(shí)可致冠狀動(dòng)脈瘤、血栓形成、心肌梗死甚至猝死，是兒童后天性心臟病的主要病因[1]。研究表明，在KD起病的10 d內(nèi)單次IVIG2 g·kg-1聯(lián)合阿司匹林口服能有效降低CALs的發(fā)生率，是KD的首選治療方案[2,3]，而其中15%～20%的KD患兒對(duì)首劑IVIG治療無應(yīng)答[4]。近年來，IVIG無反應(yīng)KD的發(fā)生率有上升趨勢(shì)，有研究指出IVIG無反應(yīng)KD患兒更容易發(fā)生CALs[5,6]。盡早識(shí)別IVIG無反應(yīng)KD并給予積極治療，對(duì)于改善其遠(yuǎn)期預(yù)后十分關(guān)鍵。國內(nèi)外學(xué)者建立了多個(gè)早期預(yù)測(cè)IVIG無反應(yīng)KD的評(píng)分體系，其預(yù)測(cè)能效是否一致，是臨床醫(yī)生十分關(guān)注的問題。

1 方法

1.1 研究設(shè)計(jì) 本研究回顧性收集重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院(我院)KD患兒臨床資料，應(yīng)用Kobayashi、Egami、Sano及Fu 4種評(píng)分體系，對(duì)IVIG敏感和無反應(yīng)KD患兒進(jìn)行評(píng)分，分別計(jì)算各評(píng)分體系的敏感度、特異度及約登指數(shù)；并采用單因素及多因素logistic回歸分析，尋找重慶地區(qū)KD患兒IVIG無反應(yīng)的危險(xiǎn)因素。通過對(duì)危險(xiǎn)因素賦值，建立新的VIG無反應(yīng)KD的預(yù)測(cè)評(píng)分體系。

1.2 KD和IVIG無反應(yīng)KD的診斷標(biāo)準(zhǔn) KD診斷符合日本川崎病研究委員會(huì)2005年提出的修訂版川崎病診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。IVIG無反應(yīng)KD指在起病10 d內(nèi)接受IVIG 2 g·kg-1及阿司匹林口服(30～50 mg·kg-1)后36 h體溫仍≥38℃或給藥后2～7 d癥狀再現(xiàn)(除外繼發(fā)感染)[8]。

1.3 KD患兒納入標(biāo)準(zhǔn) ①2010年1月至2014年12月在我院首診的KD住院患兒；②本文需要采集的臨床信息完整。

1.4 分組 VIG無反應(yīng)組：滿足本文1.2標(biāo)準(zhǔn)的連續(xù)樣本為IVIG無反應(yīng)組。IVIG敏感組：考慮到研究期間經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)治療方案的IVIG敏感KD患兒樣本量較大，本研究通過excel表格產(chǎn)生5組隨機(jī)數(shù)(平均抽取5年間例數(shù))，隨機(jī)抽取IVIG敏感KD患兒為IVIG敏感組，樣本量與IVIG無反應(yīng)組1∶1匹配。

1.5 采集臨床信息 ①一般信息：性別、發(fā)病年齡；②癥狀體征：頸部淋巴結(jié)腫大、多形性皮疹、肛周改變、熱程和熱退時(shí)間；③實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果：IVIG治療前最近1次WBC、Hb、PLT、中性粒細(xì)胞分類(N%)、CRP、ESR、血清總膽紅素(TB)、血清白蛋白(ALB)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、乳酸脫氫酶(LDH)和血鈉；④首診住院期間超聲心動(dòng)圖結(jié)果；⑤治療：首次IVIG治療時(shí)間、首次IVIG劑量。

1.6 4種評(píng)分體系 表1顯示，Kobayashi[9]、Egami[10]、Sano[11]和Fu[12]4種對(duì)IVIG敏感和無反應(yīng)KD患兒評(píng)分體系，及其各評(píng)分體系的預(yù)測(cè)界值、敏感度和特異度。

表1 4種評(píng)分體系的內(nèi)容、敏感度和特異度

1.8 新評(píng)分體系建立方法 以1.5采集臨床信息中的項(xiàng)目為危險(xiǎn)因素進(jìn)行單因素分析，進(jìn)一步行多因素logistic回歸分析，根據(jù)ROC曲線得到危險(xiǎn)因素的預(yù)測(cè)界值，并根據(jù)各危險(xiǎn)因素的比值比(OR)對(duì)其預(yù)測(cè)界值進(jìn)行賦值，對(duì)不同的賦分計(jì)算敏感度和特異度，得到一個(gè)新評(píng)分體系，并根據(jù)不同總賦分的敏感度和特異度進(jìn)行危險(xiǎn)程度評(píng)價(jià)。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 研究期間符合KD診斷標(biāo)準(zhǔn)的患兒共3 317例，其中IVIG無反應(yīng)且本文需要采集臨床信息完整的共140例，為IVIG無反應(yīng)組。同時(shí)從IVIG有反應(yīng)KD患兒2 500例中隨機(jī)抽樣140例，為IVIG有反應(yīng)組。

2.2 4種評(píng)分體系對(duì)IVIG無反應(yīng)KD的預(yù)測(cè)能效評(píng)價(jià) 4種評(píng)分體系的敏感度均低于50%(20.7%～45.7%)。而在預(yù)測(cè)IVIG無反應(yīng)KD的特異性方面，4種評(píng)分體系均有較高的特異度(75.0%～95.7%)。但4種評(píng)分體系的約登指數(shù)為0.164～0.286，均低于0.3(表2)。

表2 4種評(píng)分系統(tǒng)對(duì)本文研究對(duì)象的評(píng)價(jià)效能

2.3 IVIG無反應(yīng)KD的單因素分析 表3所示，頸部淋巴結(jié)腫大及多形性皮疹在IVIG無反應(yīng)組發(fā)生率高于IVIG敏感組，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(82.1%vs67.1%，88.6%vs70.7%，P均<0.01)。住院期間CALs的發(fā)生率IVIG無反應(yīng)組高于IVIG敏感組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(72.1%vs46.4%，P<0.001 )。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)中，N%、CRP、TB、ALT、AST和IVIG無反應(yīng)組均高于IVIG敏感組，PLT、ALB和血鈉值IVIG無反應(yīng)組低于IVIG敏感組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。

表3 IVIG無反應(yīng)與敏感組臨床特征實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較±s，(%)]

2.4 IVIG無反應(yīng)KD的多因素分析 對(duì)單因素中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的項(xiàng)目行l(wèi)ogistic回歸分析，表4顯示，多形性皮疹、PLT、CRP是IVIG無反應(yīng)的危險(xiǎn)因素，ROC曲線下面積為0.747，根據(jù)ROC曲線PLT和CRP的臨界值分別為280×109·L-1和60 mg·L-1。

2.5 新的評(píng)分體系建立 根據(jù)各危險(xiǎn)因素的OR值，對(duì)其臨界值及危險(xiǎn)程度賦值如下(表4)：多形性皮疹(2分)，PLT≤280×109·L-1(1分)，CRP≥60 mg·L-1(1分)?？傎x分≥1、≥2、≥3和≥4分的敏感度分別為0.95、0.91、0.70和0.26，特異度分別為0.14、0.14、0.60和0.94，故以總分3分為截點(diǎn)，將總分0～2分定義為IVIG無反應(yīng)低危，總分≥3分為高危。

表4 多因素logistics回歸分析IVIG無反應(yīng)的預(yù)測(cè)指標(biāo)

3 討論

KD預(yù)后取決于CALs的嚴(yán)重程度。大劑量IVIG是目前KD的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，不僅能有效改善患兒的臨床表現(xiàn)，更重要的是能降低CALs的發(fā)生率。本研究結(jié)果表明， IVIG無反應(yīng)KD組CALs的發(fā)生率明顯高于IVIG敏感組，提示IVIG無反應(yīng)可能是CALs的危險(xiǎn)因素，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[5,6]。因此，早期預(yù)測(cè)IVIG無反應(yīng)KD對(duì)于急性期治療方案的選擇及預(yù)后具有十分重要的指導(dǎo)意義。Ogata等[13]的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)：對(duì)于可能發(fā)生IVIG無反應(yīng)的KD患兒，初次治療使用IVIG+靜脈甲強(qiáng)龍沖擊療法與單次IVIG療法相比，能有效縮短發(fā)熱時(shí)間，且CALs的發(fā)生率更低。張永為等[14]的Meta分析指出，IVIG聯(lián)合激素治療能降低IVIG再治療率，并且減少發(fā)熱時(shí)間。如果能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)IVIG無反應(yīng)KD，并在最初治療方案中引入激素或其他生物制劑的聯(lián)合治療，可能對(duì)于解決這一難題大有裨益。

近10年來，國外學(xué)者建立了多種評(píng)分體系以預(yù)測(cè)IVIG無反應(yīng)KD的發(fā)生，包括日本的Kobayashi、Egami、Sano、Fukunishi及美國的San Diego等評(píng)分體系。其中Kobayashi、Egami、Sano等評(píng)分體系在日本IVIG無反應(yīng)KD患兒的預(yù)測(cè)上有較高的靈敏度(77.0%～86.0%)和特異度(68.0%～86.0%)，因而得到廣泛應(yīng)用。然而，這些方法在應(yīng)用于歐美國家KD患兒時(shí)，預(yù)測(cè)能效并不高[15,16]。分析可能與種族及人群的差異有關(guān)。美國San Diego法提出：起病4 d內(nèi)使用IVIG、桿狀核中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥20%、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶≥60 IU·L-1及年齡標(biāo)化血紅蛋白值≤-2.0是IVIG無反應(yīng)KD的危險(xiǎn)因素。由于臨床指標(biāo)檢測(cè)的局限性，該方法未能在中國得到驗(yàn)證。

中國臨床醫(yī)生近幾年同樣意識(shí)到IVIG無反應(yīng)KD臨床預(yù)測(cè)的重要性，有學(xué)者針對(duì)北京地區(qū)IVIG無反應(yīng)KD患兒的研究提出了Fu評(píng)分體系[12]。本研究應(yīng)用Kobayashi、Egami、Sano及Fu 4種評(píng)分體系對(duì)重慶地區(qū)KD患兒進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示，以上4種評(píng)分體系在重慶地區(qū)應(yīng)用的特異度較高，但敏感度均低于50%，且約登指數(shù)最高僅為0.286，提示該4種方法預(yù)測(cè)IVIG無反應(yīng)KD的能效均不高，并不適用于重慶地區(qū)IVIG無反應(yīng)KD患兒的臨床預(yù)測(cè)。

本研究通過對(duì)IVIG無反應(yīng)KD及IVIG敏感KD患兒的臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較得出，兩組患兒的年齡、性別、使用IVIG時(shí)間及肛周改變間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而頸部淋巴結(jié)腫大、多形性皮疹、PLT、N%、CRP、TB、Alb、ALT、AST及血鈉值均與IVIG無反應(yīng)KD相關(guān)。多因素logistic回歸分析提示多形性皮疹、PLT下降和CRP明顯升高是發(fā)生IVIG無反應(yīng)的危險(xiǎn)因素。此外，本課題組其他研究也提示提示，CRP和PLT可能與KD再次IVIG治療無反應(yīng)相關(guān)[17]。通過對(duì)危險(xiǎn)因素臨界值及危險(xiǎn)程度賦值，得到新的預(yù)測(cè)評(píng)分體系：即多形性皮疹(2分)，PLT≤280×109·L-1(1分)，CRP≥60 mg·L-1(1分)，總分0～2分為IVIG 無反應(yīng)低危，總分≥3分為高危，其敏感度為0.70，特異度為0.60。與以上4種評(píng)分體系相比較，新的評(píng)分體系敏感度明顯增高，但特異度僅為0.60，約登指數(shù)為0.30，提示該評(píng)分體系的預(yù)測(cè)能效仍不夠理想。因此，進(jìn)一步在多中心、大樣本的研究中探索出更準(zhǔn)確完善的評(píng)分體系十分必要。

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(本文編輯：張萍)

Evaluation of the efficiency of different scoring systems in predicting intravenous immunoglobulin unresponsiveness in Kawasaki disease

YE Xiao-chun, ZHANG Jing

(Department of Cardiology, Children's Hospital of Chongqing Medical University, Key Laboratory of Pediatrics, Committee of Science and Technology in Chongqing, Key Laboratory of Developmental Diseases in Childhood of Chongqing Medical University, Ministry of Education, Chongqing International Science and Technology Cooperation Center for Child Development and Disorders, Committee of Science and Technology in Chongqing, Chongqing 400014, China)

ZHANG Jing，E-mail:zhangjing1211@cqmu.edu.cn

Objective To evaluate the predictive efficiency of 4 different scoring systems and investigate the risk factors of intravenous immunoglobulin (IVIG) unresponsiveness in Kawasaki disease (KD) patients in Southwest China.MethodsClinical data of 140 IVIG unresponsive KD patients and 140 randomly sampled IVIG responsive ones were retrospectively analyzed. Kobayashi, Egami, Sano and Fu scoring systems were applied to all patients. Risk factors of IVIG unresponsiveness in KD were investigated by using univariate analysis and multivariate logistic regression models.ResultsThe Youden indexes of all these 4 scoring systems in the study were from 0.164 to 0.286. In our study, univariate analysis showed that cervical lymphadenopathy, polymorphous exanthema, platelet count (PLT), percentage of neutrophil (N%)，C-reactive protein (CRP), total bilirubin (TB) and albumin (ALB) were related to IVIG unresponsiveness, while polymorphous exanthema，PLT and CRP were identified as risk factors of IVIG unresponsiveness by using multivariate logistic analysis (P<0.05). A new scoring system was constructed by three predictors: polymorphous exanthema (score of 2), PLT≤280×109·L-1(score of 1) and CRP≥60 mg·L-1(score of 1). The incidence of IVIG unresponsiveness would be high if score of ≥3. The sensitivity was 70% and the specificity was 60%.ConclusionThe Youden indexes of these 4 scoring systems were not more than 0.286, which indicated that none of these 4 scoring systems was efficient in predicting IVIG unresponsiveness in KD and not suitable for Chinese children. In this study, the predicting efficiency of the new scoring system was not optimal enough，as it had a higher sensitivity but a relatively low specificity.

Kawasaki disease; Intravenous immunoglobulin unresponsiveness; Scoring system Risk factor

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院心血管內(nèi)科,兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 重慶市科委,兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 教育部,重慶市(兒童發(fā)育重大疾病診治與預(yù)防)國際科技合作基地 重慶市科委 重慶，400014

張靜，E-mail:zhangjing1211@cqmu.edu.cn

10.3969/j.issn.1673-5501.2016.05.004

2016-08-30

2016-10-18)