利鈉肽家族成員基礎(chǔ)與臨床的研究進(jìn)展

王紅光 (天津市環(huán)湖醫(yī)院神經(jīng)外科, 天津 300060)

利鈉肽家族成員基礎(chǔ)與臨床的研究進(jìn)展

王紅光*
(天津市環(huán)湖醫(yī)院神經(jīng)外科, 天津 300060)

心利鈉肽; 腦利鈉肽; 臨床應(yīng)用

利鈉肽家族是主要由心血管系統(tǒng)分泌的一組肽類的總稱。利鈉肽通過排鈉利尿以調(diào)節(jié)水、電解質(zhì)平衡，降低后負(fù)荷，并能舒張血管。在人類中，以心利鈉肽(atrial natriuretic peptide, ANP)、腦利鈉肽(brain natriuretic peptide or B-type natriuretic peptide, BNP)含量最高。本文就利鈉肽家族的肽類生化特性、生理功能及臨床應(yīng)用研究現(xiàn)狀與最新進(jìn)展等方面做一綜述。

一、利鈉肽家族的來源、分布

ANP是利鈉肽家族當(dāng)中最早被發(fā)現(xiàn)的。早在1955年，Kisch發(fā)現(xiàn)哺乳動(dòng)物心房肌細(xì)胞內(nèi)含有某種特殊的分泌顆粒，稱之為致密體。1984年DeBold從大鼠和人的心房肌組織中分離、提純出了心鈉素，命名為心房利鈉肽或心房利鈉因子(atrial natriuretic factor, ANF)。ANP主要是在心房合成、儲(chǔ)存并分泌入血的。其在心房中含量最大，而在心室中則較少，心房肌中ANP的含量約為心室肌中的100倍。在心臟以外的器官和組織中，如腦內(nèi)，亦有ANP的合成：主要分布在隔區(qū)、第三腦室、下丘腦、孤束核、室旁核、垂體等處，在主動(dòng)脈弓壓力感受器旁、肺臟，某些腺體如腎上腺、甲狀腺、下頜腺、唾液腺以及消化道、泌尿生殖系統(tǒng)中也有少量的ANP存在。

BNP是利鈉肽家族的另一種肽類激素。日本學(xué)者Sudoh等于1984年從豬腦組織中分離出并于1988年首先報(bào)道。因其最先從豬腦中分離，所以又稱為腦鈉素。后來隨著研究進(jìn)展，在心臟中亦分離出BNP。事實(shí)上BNP主要是心臟心室肌在心室的容量負(fù)荷和壓力負(fù)荷增加時(shí)合成和分泌，且心臟分泌的BNP量多于腦，人們開始認(rèn)識(shí)到心臟也是一種內(nèi)分泌器官[1]，因而稱其為B型利鈉肽比腦利鈉肽更為合適。BNP廣泛存在于心、肺、腦與脊髓等組織，其中心臟含量最高。心臟包含了BNP的兩種形式proBNP-108和BNP-32，心房肌主要含BNP-32(占60%)，而心室肌中主要為proBNP-108(占60%)[2]。二者均可分泌BNP，但釋放的BNP主要來自于心室。在人腦中，BNP及其神經(jīng)元主要集中在腦干、嗅區(qū)與下丘腦，在豬腦中則以尾狀核、延腦、豆?fàn)詈撕孔罡摺?/p>

C型鈉肽(c-type natriuretic peptide，CNP)最初也由豬腦中獲得，在人類，最主要的合成部位是血管壁。CNP包括兩種分子，一種含22個(gè)氨基酸殘基，另一種含53個(gè)氨基酸殘基，二者由各自獨(dú)立的蛋白前體衍生而來。22個(gè)氨基酸肽分子含有53個(gè)氨基酸C末端片段中22個(gè)氨基酸肽，它比53個(gè)氨基酸肽有更強(qiáng)的排鈉作用。主要分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)、垂體前葉、腎血管內(nèi)皮細(xì)胞以及最近發(fā)現(xiàn)在心肌細(xì)胞中也含有CNP[3]。血漿中CNP濃度很低。

D型鈉尿肽(dendroaspis natriuretic peptide, DNP)主要由腎臟產(chǎn)生，隨尿液分泌排泄，功能尚不清楚。

二、利鈉肽家族的分子結(jié)構(gòu)、生物合成與體內(nèi)代謝

圖1 ANP氨基酸序列

圖2 BNP氨基酸序列

圖3 CNP氨基酸序列

ANP是由28個(gè)氨基酸組成的多肽，其最初翻譯產(chǎn)物為prepro-ANP，含153個(gè)氨基酸，切除一段信號(hào)肽后形成含126個(gè)氨基酸的pro-ANP并儲(chǔ)于心房?jī)?nèi)。pro-ANP在蛋白水解酶的作用下，裂解為無生理活性的ANP的N末端和有生理活性的ANP(含32個(gè)氨基酸的C端片段)。ANP的105位和121位的半胱氨酸組成二硫鍵，從而形成含17個(gè)氨基酸的環(huán)行結(jié)構(gòu)，該環(huán)是ANP的活性中心。ANP在體內(nèi)的半衰期很短，僅為2.5 min，消除器官有肝、腎、肺、骨骼肌和血管等臟器。

人體血漿中BNP的主要結(jié)構(gòu)是含有特異性環(huán)狀結(jié)構(gòu)的32肽，具有一個(gè)分子內(nèi)二硫鍵連接兩個(gè)半胱氨酸組成的含17個(gè)氨基酸殘基的環(huán)狀中心結(jié)構(gòu)，與ANP結(jié)構(gòu)相仿，但末端長(zhǎng)度和氨基酸組成不同(圖1)。BNP的活性特別依賴其環(huán)狀中心結(jié)構(gòu)，人類BNP基因位于1號(hào)染色體短臂末端，包括3個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子。與上游的ANP基因相續(xù)[4]，其間有BNP的啟動(dòng)子，某些片段在哺乳類如人、大鼠、小鼠中都及其保守[5]。BNP基因可轉(zhuǎn)錄為由1900個(gè)核苷酸組成的DNA互補(bǔ)鏈(complementary DNA, cDNA)，從而合成mRNA，再爆發(fā)式翻譯為134個(gè)氨基酸組成的pre-proBNP，該多肽在蛋白酶的作用下迅速分解為一個(gè)26個(gè)氨基酸的信號(hào)肽和含有108個(gè)氨基酸肽的proBNP。隨后，proBNP被Ⅱ型跨膜絲氨酸蛋白酶分解為無活性的76氨基酸肽(腦尿鈉肽前體的N末端)和具有內(nèi)分泌活性的32氨基酸肽BNP。上述過程中表達(dá)后形成的pre-proBNP和pro-BNP不穩(wěn)定，很快即分解。而BNP相對(duì)穩(wěn)定，且被完全釋放入血，濃度較高，半衰期較長(zhǎng)，故臨床應(yīng)用中常檢測(cè)BNP[6]。

BNP主要有兩種清除途徑：一是通過C型利鈉肽受體介導(dǎo)的胞飲作用進(jìn)入溶酶體，最終由細(xì)胞內(nèi)的溶酶體降解，二是通過細(xì)胞膜表面的非特異的中性肽鏈內(nèi)切酶打開BNP的環(huán)狀結(jié)構(gòu)失活而發(fā)揮對(duì)BNP的降解作用，此酶在肺臟特別是腎臟中濃度較高，故腎為BNP的主要清除器官。正常人BNP血漿半衰期約22 min，是ANP半衰期的7倍多，但BNP和ANP的清除時(shí)間幾乎一致，大約61 min。

與另兩種利鈉肽基因相仿，CNP基因也有三個(gè)外顯子[7]。轉(zhuǎn)錄翻譯表達(dá)成的proCNP含有126個(gè)氨基酸肽，再解去一段26氨基酸肽長(zhǎng)度的信號(hào)肽后，形成103個(gè)氨基酸肽的proCNP，最終分解為CNP-53和CNP-22[6]。

三、利鈉肽的生理功能

1.對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用：ANP和BNP不能透過血-腦屏障主要體現(xiàn)在：抑制攝食飲水行為，抑制攝鹽行為，抑制抗利尿激素(antidiuretic hormone, ADH)的釋放，參與中樞性血壓調(diào)節(jié)(BNP可以抑制經(jīng)注射血管緊張素引起的血壓升高反應(yīng)，BNP的降低血壓作用則可能是由于ADH分泌受抑制所致)，中樞性的利尿利鈉排鉀作用。許多病理因素如蛛網(wǎng)膜下腔出血和急性顱腦外傷等導(dǎo)致嚴(yán)重腦功能障礙，特別是當(dāng)下丘腦、垂體功能受累時(shí)，體內(nèi)存在一系列神經(jīng)內(nèi)分泌異常，包括BNP分泌異常，從而出現(xiàn)水鹽失衡。如其不被正確認(rèn)識(shí)與處理，會(huì)加重腦的繼發(fā)性損害，甚至成為患者的直接死因[8]。

2.對(duì)抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)：ANP具有很強(qiáng)的排鈉利尿作用。其作用出現(xiàn)迅速，注射后1～2 min即可起反應(yīng)；但持續(xù)時(shí)間短，一般只能持續(xù)30 min至1 h，作用效果強(qiáng)，以等克分子計(jì)量，約為速尿作用的50～100倍。BNP亦可抑制垂體后加壓素及交感神經(jīng)的保鈉、保水作用，維持血壓，同時(shí)降低肺循環(huán)及周圍循環(huán)的血管張力。BNP和ANP一樣，對(duì)內(nèi)髓集合管細(xì)胞具有高度親和性，抑制這些細(xì)胞對(duì)鈉的攝取，并抑制近曲小管對(duì)鈉的轉(zhuǎn)運(yùn)[9]。值得一提的是，現(xiàn)今所有利尿劑在臨床應(yīng)用中，不僅會(huì)導(dǎo)致腎小球?yàn)V過率下降，還有可能形成酸堿平衡紊亂，而ANP、BNP的強(qiáng)大排鈉利尿作用，使腎小球?yàn)V過率上升，又不影響離子在其他腎小管部位的轉(zhuǎn)運(yùn)，不造成酸堿平衡紊亂，因此是理想的利尿劑。與其他利尿劑合用，可減少藥物不良反應(yīng)[10]。

3.降低血壓：給高血壓或充血性心力衰竭患者靜脈推注ANP、BNP均有降壓作用。目前認(rèn)為ANP、BNP降壓機(jī)理可能有：①直接血管擴(kuò)張作用；②增加鈉的排出，降低血容量；③降低心輸出量。

4.對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響：ANP、BNP通過排鈉利尿及對(duì)心血管系統(tǒng)的直接作用，對(duì)心臟血流動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生影響，能夠改善血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)[11]。從靜脈或右心導(dǎo)管注入ANP后，可見明顯利尿利鈉及消腫作用，降低右房平均壓、肺毛細(xì)血管壓及體循環(huán)阻力，增加心排出量而病情好轉(zhuǎn)。

5.對(duì)呼吸系統(tǒng)的作用：舒張小氣道：ANP、BNP可刺激肺小氣道和血管擴(kuò)張。注射或吸入ANP、BNP使正常和哮喘患者支氣管舒張。

四、利鈉肽的臨床應(yīng)用進(jìn)展

1.利鈉肽與急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndromes, ACS)：在ACS中的非ST段抬高性心肌梗死中，血漿中BNP水平增高。Morita的研究表明[12]，心肌缺血或損傷誘發(fā)心功能不全導(dǎo)致的心室壁負(fù)荷增高，誘導(dǎo)心室分泌BNP增加。并且心肌缺血本身也可刺激心肌梗死區(qū)域周圍正常心肌細(xì)胞分泌BNP。急性心肌梗死時(shí)血漿BNP濃度顯著升高，能夠反映左心室功能障礙的嚴(yán)重程度，因此BNP可以早期且敏感預(yù)測(cè)心肌缺血的發(fā)生。在急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者中，BNP與病死率顯著相關(guān)。

2.腦尿鈉肽與心律失常：各種原因引起的心律失常中，心房、心室運(yùn)動(dòng)節(jié)律失調(diào)，導(dǎo)致心排血量減少，結(jié)局是心室壓力升高，促進(jìn)心室肌細(xì)胞分泌BNP[13]。Wozakowska-kapon B等對(duì)43例成功進(jìn)行了電復(fù)律的持續(xù)性房顫患者的研究發(fā)現(xiàn)：術(shù)前24 h患者組的血漿BNP濃度高于對(duì)照組；術(shù)后24 h患者組血漿BNP濃度下降明顯[14]。

3.利鈉肽與急性肺損傷(acute lung injury, ALI)/急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)：嚴(yán)重的呼吸系統(tǒng)疾病例如急性肺損傷或急性呼吸窘迫綜合征的患者血漿心房利鈉肽水平也會(huì)升高。且血漿心房利鈉肽升高水平與序貫器官衰竭估計(jì)評(píng)分(sequential organ failure assessment, SOFA)得分成正相關(guān)態(tài)勢(shì)[15]。

4.腦尿鈉肽與慢性腎臟疾?。耗I臟是清除利鈉肽的主要器官之一，因此當(dāng)腎臟病變時(shí)，血液中BNP及NT-proBNP濃度會(huì)升高。Park S等人對(duì)慢性腎臟疾病患者研究表明，慢性腎臟疾病患者組BNP濃度高于對(duì)照組，若合并急性失代償心力衰竭，則BNP水平顯著高于單純慢性腎臟疾病組[16]。對(duì)腎功能中重度不全的患者，若應(yīng)用BNP評(píng)價(jià)心臟功能則可能會(huì)受到腎臟功能狀態(tài)的影響[17]。

5.腦尿鈉肽與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病：各種原因?qū)е碌哪X出血(intracerebral hemorrhage，ICH)的患者血清中可見BNP升高[18]。一項(xiàng)研究表明，血清BNP水平在腦出血的急性期時(shí)增高；而在亞急性期降低。除此之外，血清BNP水平與腦積水及腦室擴(kuò)張的程度呈正相關(guān)[19]。腦出血血漿BNP水平明顯增高，提示利鈉肽在腦出血的病理生理過程中發(fā)揮一定的作用。腦出血多種因素參與了腦水腫的形成，凝血酶不僅可以激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)引發(fā)血管痙攣，還可以激活細(xì)胞三磷酸肌醇導(dǎo)致鈣離子內(nèi)流增加引起細(xì)胞損傷；而BNP在對(duì)抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)改善腦血流、修復(fù)血腦屏障的同時(shí)，可直接作用于腦細(xì)胞的BNP受體，產(chǎn)生環(huán)磷酸鳥苷(cyclic guanosine monophosphate, cGMP)使細(xì)胞內(nèi)鈣離子降低，阻止鈣離子介導(dǎo)的腦血管內(nèi)皮損傷和神經(jīng)元損傷、緩解腦水腫的進(jìn)展，因此BNP對(duì)腦出血具有保護(hù)性作用[19]。

五、研究展望

目前為止，對(duì)利鈉肽的研究目前相當(dāng)活躍，影響心血管穩(wěn)態(tài)的基本輪廓已經(jīng)清晰，但還存在很多問題。利鈉肽仍較多應(yīng)用于心血管疾病領(lǐng)域，特別是作為心衰程度的定量標(biāo)志物，能夠較靈敏地反應(yīng)左室功能障礙、及左室負(fù)荷。近年來，研究的觸角已經(jīng)延伸至除心血管疾病之外的領(lǐng)域與學(xué)科，如神經(jīng)系統(tǒng)疾病、腎臟病、燒傷等。值得注意的是，利鈉肽在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的研究較少，利鈉肽特別是BNP在中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)水鹽代謝的調(diào)節(jié)盡管十分復(fù)雜，但起著十足重要的作用。因此，今后對(duì)于利鈉肽的研究如何擺脫運(yùn)用于單領(lǐng)域的局限，從而更好更多地向其它平行領(lǐng)域推廣，是值得深思和研究的新熱點(diǎn)，希望能為臨床工作者帶來更多的啟發(fā)?？偠灾?，對(duì)利鈉肽家族成員的深入研究方興未艾。

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1671-2897(2016)15-277-03

·綜述·

王紅光，主治醫(yī)師，E-mail: luckywhg@163.com

*通訊作者：王紅光，主治醫(yī)師，E-mail: luckywhg@163.com

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2015-05-08；

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