腫瘤代謝體積對大腸癌患者預(yù)后的影響

本巴吉，祁玉娟，袁青玲，宋曉燕，姬 瑞

(1.青海省人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，西寧 810007；2.蘭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化科，蘭州 730000)

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腫瘤代謝體積對大腸癌患者預(yù)后的影響

本巴吉1，祁玉娟1，袁青玲1，宋曉燕1，姬 瑞2△

(1.青海省人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，西寧 810007；2.蘭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化科，蘭州 730000)

目的 探討腫瘤代謝體積(MTV)對大腸癌患者血管生成與血行轉(zhuǎn)移的預(yù)測價值。方法 選取2011年1月至2015年12月青海省人民醫(yī)院收治的108例大腸癌患者為研究對象，根據(jù)患者是否發(fā)生血行轉(zhuǎn)移分為轉(zhuǎn)移組(n=42)與非轉(zhuǎn)移組(n=66)。所有患者術(shù)前行18氟-氟代脫氧葡萄糖正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(18F-FDG PET/CT)掃描，采用PET VERA軟件以最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值(SUVmax)的40%為臨界值自動計(jì)算出MTV，并對所有組織標(biāo)本進(jìn)行CD34+免疫組織化學(xué)標(biāo)記血管來測量微血管密度(MVD)。比較兩組的臨床病理資料、SUVmax、MTV及MVD。采用受試者工作特征曲線的曲線下面積(AUC)評價MTV對血行轉(zhuǎn)移的預(yù)測價值。結(jié)果 轉(zhuǎn)移組的SUVmax、MTV與MVD均明顯高于非轉(zhuǎn)移組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。不同T分期的MTV與MVD比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。Pearson相關(guān)分析結(jié)果表明MTV與MVD呈明顯正相關(guān)(r=0.636，P<0.001)，而MTV與SUVmax無明顯相關(guān)性(r=0.161，P=0.096)，MVD與SUVmax無明顯相關(guān)性(r=0.179，P=0.064)。MTV預(yù)測血行轉(zhuǎn)移的AUC為0.736，最佳閾值為15.016 cm3，此時靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值及Youden指數(shù)分別為83.3%、63.6%、59.3%、85.7%、47.0%。結(jié)論 與SUVmax相比，大腸癌的MTV與血管形成、血行轉(zhuǎn)移有關(guān)，從而較好地預(yù)測其預(yù)后，值得臨床推廣應(yīng)用。

代謝體積；血行轉(zhuǎn)移；結(jié)直腸腫瘤；正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描

大腸癌是最常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，隨著疾病的進(jìn)展，部分大腸癌患者出現(xiàn)血行轉(zhuǎn)移至肝臟、肺、骨等部位，導(dǎo)致患者預(yù)后不良。因此，探討大腸癌血行轉(zhuǎn)移的預(yù)測指標(biāo)對改善患者預(yù)后具有重要意義。大腸癌的生長必然需要血管的生成，當(dāng)惡性腫瘤生長到一定程度時，原來的血管已經(jīng)不能滿足其能量需求，此時就會生長越來越多的新生血管，這為大腸癌的血行轉(zhuǎn)移提供了更多的渠道，故理論上腫瘤的體積可能預(yù)測其血行轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。以往臨床上主要通過CT來測量腫瘤體積，但其結(jié)果的可靠性不強(qiáng)，近年來，隨著18氟-氟代脫氧葡萄糖正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(18F-2-fluoro-D-glucose positron emission tomography/computed tomography，18F-FDG PET/CT)在臨床上應(yīng)用越來越廣泛，除了有助于臨床診斷惡性腫瘤[1-2]，其還能通過軟件設(shè)定閾值來自動勾畫并測量出腫瘤組織中具有代謝活性的體積，即代謝體積(metabolic tumor volume，MTV)，較形態(tài)學(xué)體積更能真實(shí)地反映出具有活性部分的腫瘤體積，是影響腫瘤預(yù)后和治療反應(yīng)的重要因素之一[3-6]。本研究旨在探討大腸癌的MTV與其血管生成、血行轉(zhuǎn)移間的關(guān)系，為臨床應(yīng)用提供參考依據(jù)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

表1 兩組患者的臨床病理資料、SUVmax、MTV與MVD比較

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年1月至2015年12月青海省人民醫(yī)院收治的108例大腸癌患者為研究對象，其中，男59例，女49例；年齡46～76歲，平均(61.5±8.9)歲；癌癥部位：直腸癌42例，左半結(jié)腸癌36例，右半結(jié)腸癌30例。所有患者根據(jù)病史、影像學(xué)檢查及術(shù)后病理結(jié)果確診為結(jié)直腸癌，在治療前均進(jìn)行18F-FDG PET/CT掃描檢查和免疫組織化學(xué)技術(shù)染色，臨床資料完整可靠。根據(jù)患者是否發(fā)生血行轉(zhuǎn)移分為轉(zhuǎn)移組與非轉(zhuǎn)移組。本研究已通過醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.118F-FDG PET/CT掃描 所有患者均應(yīng)用美國通用電氣公司提供的Discovery ST PET-CT掃描儀、Minitracer回旋加速器，并用Tracer Lab FX-FDG合成模塊來合成18F-FDG，放化純度不低于97%。在禁食大于或等于6 h、血糖低于6.8 mmol/L后，注射0.1 mCi/kg的18F-FDG，靜臥1 h后行CT掃描，螺距1.25∶1.00，層厚3.75 mm，然后進(jìn)行PET發(fā)射掃描，每個床位3 min，采用CT數(shù)據(jù)做衰減校正、迭代重建得到PET斷層圖像，最后將所有圖像傳入Xeleris工作站，得到多個平面的圖像和融合圖像。在AW VolumeShare 5工作站采用PET VCAR軟件來分析得到的PET-CT圖像，以最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值(SUVmax)的40%作為臨界值來確定腫瘤的邊界，然后再自動勾畫出感興趣區(qū)域，在冠狀位、矢狀位及軸位上手動調(diào)整，確定最佳邊界后VCAR軟件會自動生成感興趣區(qū)域的SUVmax與MTV。

1.2.2 免疫組織化學(xué)技術(shù)染色 對石蠟切片采用SP法進(jìn)行免疫組織化學(xué)技術(shù)染色，選用Abcam公司提供的鼠抗人CD34單克隆抗體作為一抗，采用抗體稀釋液作為替代品進(jìn)行陰性對照。在低倍鏡(×100)下選擇腫瘤中血管最為豐富的區(qū)域，對其進(jìn)行高倍鏡(×400)觀察，記錄CD34+的血管數(shù)目，每個切片觀察3個視野，取平均值作為微血管密度(microvessel density，MVD)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床病理資料、SUVmax、MTV及MVD比較 所有患者中有42例發(fā)生血行轉(zhuǎn)移，歸為轉(zhuǎn)移組，其余66例患者歸為非轉(zhuǎn)移組，結(jié)果表明，兩組的分化程度和T分期比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。轉(zhuǎn)移組的SUVmax、MTV及MVD均明顯高于非轉(zhuǎn)移組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

2.2 不同分化程度、T分期的SUVmax、MTV及MVD比較 結(jié)果表明，不同T分期的MTV及MVD比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F值分別為6.008、4.838，P值分別為0.003、0.010)；不同T分期的SUVmax比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=2.838，P=0.063)。不同分化程度的SUVmax、MTV及MVD比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F值分別為2.534、2.789、2.379，P值分別為0.084、0.066、0.098)，見表2。

表2 不同分化程度、T分期的SUVmax、MTV及MVD比較

2.3 相關(guān)性分析 結(jié)果表明，MTV與MVD呈明顯正相關(guān)(r=0.636，P<0.001)，而MTV與SUVmax無明顯相關(guān)性(r=0.161，P=0.096)，MVD與SUVmax無明顯相關(guān)性(r=0.179，P=0.064)。

2.4 MTV對血行轉(zhuǎn)移的預(yù)測價值 MTV預(yù)測血行轉(zhuǎn)移的AUC為0.736，最佳閾值為15.016 cm3，此時靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值及Youden指數(shù)分別為83.3%、63.6%、59.3%、85.7%、47.0%，此時預(yù)測效果最好。

3 討 論

血行轉(zhuǎn)移是大腸癌的主要轉(zhuǎn)移途徑之一[7]，腫瘤的生長就必然需要更多的氧氣，故會出現(xiàn)不同程度的缺氧，而缺氧會促進(jìn)血管、紅細(xì)胞(RBC)的生成、加快糖酵解的過程等適應(yīng)性改變，從而影響腫瘤組織的葡萄糖代謝，出現(xiàn)18F-FDG PET/CT的異常代謝圖像，故惡性腫瘤的體積與血管生成、血性轉(zhuǎn)移有一定聯(lián)系[8]。以往臨床上主要通過CT來計(jì)算腫瘤的大小，但由于腫瘤的形態(tài)常常不規(guī)則，且CT難以判斷已經(jīng)壞死的組織，故其得出的腫瘤體積與真正有活性的實(shí)際體積有較大出入，而PET/CT VCAR軟件勾畫獲得的MTV更能反映出有活性的那部分腫瘤的大小[9-10]，并且手動勾畫容易受臨床醫(yī)師的主觀影響，而通過設(shè)置閾值來讓軟件自動勾畫出的MTV其重復(fù)性更好，對預(yù)后的指導(dǎo)意義更大。陳博等[11]研究表明非小細(xì)胞肺癌的18F-FDG PET/CT顯像原發(fā)灶MTV是轉(zhuǎn)移的獨(dú)立影響因子，MTV越高提示其發(fā)生轉(zhuǎn)移的可能性越大。劉曉強(qiáng)等[12]研究表明，對于晚期女性乳腺浸潤性導(dǎo)管癌患者而言，術(shù)前18F-FDG PET/CT顯像測定的MTV可較好地預(yù)測患者的無進(jìn)展生存期，故其在腫瘤進(jìn)展風(fēng)險評估中有較高的臨床價值。

以往有研究以SUVmax的40%～70%作為臨界值來勾畫腫瘤的邊界[13]，結(jié)合青海省人民醫(yī)院的經(jīng)驗(yàn)，本研究以40%作為閾值來進(jìn)行自動勾畫癌灶的輪廓，較好地符合了CT得出的解剖輪廓，結(jié)果表明所有大腸癌患者的平均MTV為(22.14±16.69)cm3，出現(xiàn)血行轉(zhuǎn)移的大腸癌患者其MTV明顯高于非轉(zhuǎn)移組，ROC曲線表明MTV的AUC達(dá)到0.736，具有較高的預(yù)測血行轉(zhuǎn)移的價值。為了更好地評估大腸癌的MTV與其血管形成的關(guān)系，本研究采用CD34+的免疫組織化學(xué)染色來計(jì)算MVD，其是衡量血管的定量指標(biāo)，結(jié)果表明MTV與MVD呈明顯正相關(guān)(r=0.636，P<0.001)，MTV越大，MVD也越大，故MTV能較好地反映血管生成的密度，并且轉(zhuǎn)移組的MVD也明顯高于非轉(zhuǎn)移組，這主要是由于MTV較大的腫瘤浸潤能力較強(qiáng)、浸潤較深，也就需要更多的滋養(yǎng)血管，微血管也更豐富，血性轉(zhuǎn)移概率更高。值得注意的是，本研究中雖然轉(zhuǎn)移組的SUVmax也明顯高于非轉(zhuǎn)移組，SUVmax卻與MTV、MVD均無明顯相關(guān)關(guān)系，但以往國外的研究結(jié)果表明頸動脈粥樣硬化斑塊[14]、肺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤[15]等疾病中SUVmax與MVD有關(guān)，提示對于大腸癌而言，SUVmax這個代表腫瘤最高代謝程度的指標(biāo)不能較好地反映其血管生成和血行轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。

此外，本研究還比較了不同分化程度、T分期和SUVmax、MTV與MVD的關(guān)系，結(jié)果表明不同T分期的MTV與MVD比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且轉(zhuǎn)移組與非轉(zhuǎn)移組的T分期比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示T分期與MTV、血管形成、血行轉(zhuǎn)移均明顯相關(guān)，故其是大腸癌患者的一個重要的預(yù)后相關(guān)因素。而不同分化程度腫瘤的SUVmax、MTV與MVD比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，與以往國內(nèi)研究結(jié)果類似，故目前大腸癌組織的分化程度難以預(yù)測其MTV和發(fā)生血行轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。

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Effect of metabolic tumor volume on the prognosis of patients with colorectal cancer

Ben Baji1,Qi Yujuan1,Yuan Qingling1,Song Xiaoyan1,Ji Rui2△

(1.DepartmentofMedicalOncology,QinghaiProvincePeople′sHospital,Xining,Qinghai810007，China；2.DepartmentofDigestive,theFirstAffiliatedHospitalofLanzhouUniversity,Lanzhou,Gansu730000，China)

Objective To investigate the predictive value of metabolic tumor volume (MTV) in angiogenesis and hematogenous metastasis of patients with colorectal cancer.Methods Totally 108 patients with colorectal cancer from January 2011 to December 2015 were enrolled into the study and divided into metastasis group (n=42) and non-metastasis group (n=66) according to whether combining with hematogenous metastasis.All patients received18F-2-fluoro-D-glucose positron emission tomography/computed tomography (18F- FDG PET/CT) before operation,then used the PET VERA software to automatically calculate MTV according to the 40% of standard uptake value max(SUVmax) as the threshold.The blood vessels were identified with CD34+immunohistochemical staining,then measured the microvessel density (MVD).The clinical pathologic data,SUVmax,MTV and MVD were compared between metastasis group and non-metastasis group.The area under the receiver-operating characteristic curve (AUC) was performed to evaluate the predictive value of MTV on hematogenous metastasis.Results SUVmax,MTV and MVD in metastasis group were significantly higher than that in non-metastasis group (P<0.05).There were significant differences in MTV and MVD among patients with different T stage (P<0.05).Pearson correlation analysis results showed that MTV was positively correlated with MVD (r=0.636，P<0.001),and there was no significant relationship between MTV and SUVmax(r= 0.161，P=0.096>0.05),MVD and SUVmax(r=0.179，P=0.064>0.05).AUC of MTV was 0.736,and the best threshold value was 15.016 cm3,whose sensitivity,specificity,positive predictive value,negative predictive value and Youden index were 83.3%,63.6%,59.3%,85.7% and 47.0% respectively.Conclusion Compared with SUVmax,MTV of colorectal cancer is associated with angiogenesis and hematogenous metastasis,so as to predict the prognosis of colorectal cancer,which is worthy of clinical application.

metabolic tumor volume;hematogenous metastasis;colorectal neoplasm;positron emission tomography

本巴吉(1975-)，副主任醫(yī)師，本科，主要從事結(jié)直腸癌方面工作的研究?！?/p>

??·臨床研究

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.30.022

R735.3

A

1671-8348(2016)30-4246-03

2016-04-02

2016-06-26)

*:轉(zhuǎn)移組與非轉(zhuǎn)移組比較。