痛風合并慢性腎臟疾病的藥物治療

張睿 劉帥輝 于珮

·高尿酸血癥/痛風相關(guān)代謝性疾病專欄·

痛風合并慢性腎臟疾病的藥物治療

張睿 劉帥輝 于珮

慢性腎臟疾病(CKD)正困擾越來越多的痛風患者，是痛風最常見的合并癥。然而，目前痛風和CKD的隨機對照試驗比較有限，并且指南并沒有明確的痛風合并CKD患者的用藥指導。痛風的治療主要是控制痛風發(fā)作以及降尿酸治療。非甾體類抗炎藥物和秋水仙堿是急性痛風發(fā)作的一線治療藥物。然而，對于CKD患者，非甾體類抗炎藥物因腎損傷并不被推薦。同樣，秋水仙堿的毒性在CKD患者中是加劇的，其劑量應(yīng)根據(jù)腎功能情況酌減。類固醇激素的使用也需要權(quán)衡利弊，因此免疫治療可能成為未來治療手段的重要方面。別嘌呤醇、非布司他、促尿酸排泄藥物及聚乙二醇重組尿酸酶用于控制急性發(fā)作后的高尿酸血癥。然而，因CKD患者需要限制別嘌呤醇劑量，從而影響了其療效。聚乙二醇重組尿酸酶有待進一步研究，非布司他未曾在肌酐清除率<30 ml/min的患者中研究。

痛風；高尿酸血癥；慢性腎臟疾?。凰幬镏委?/p>

近幾年，痛風的發(fā)病率及患病率逐年增加[1-3]。痛風可合并多種并發(fā)癥，如慢性腎臟疾病(CKD)、高血壓、代謝綜合征、糖尿病及充血性心力衰竭等[1-3]。其中，腎臟損害不僅是原發(fā)性痛風患者的常見并發(fā)癥，也是嚴重并發(fā)癥，是導致原發(fā)性痛風患者生活質(zhì)量下降甚至死亡的主要原因之一。CKD患者因腎小球濾過率(GFR)的減少會發(fā)生高尿酸血癥[4-7]。高尿酸血癥和尿中尿酸過飽和，使尿酸鹽沉積到腎小管管腔或間質(zhì)中，導致急性炎性反應(yīng)[8]。而隨著腎臟痛風石的形成，GFR明顯下降[9]。流行病學研究表明高尿酸血癥與CKD進展至終末期腎病相關(guān)[10]。美國國家健康與營養(yǎng)調(diào)查2007—2008年納入痛風患者5 707例，發(fā)現(xiàn)痛風患者合并CKD所占比例大。其中，CKD 2級及以上者占71.1%，3級及以上占19.9%，比不伴痛風的CKD患者比例增高。而當血尿酸水平明顯升高(>10 mg/dl)時，CKD 2級及以上者占86%，比低血尿酸水平(<4 mg/dl)患者的腎病發(fā)生率顯著升高[11-12]。

早期診斷和及時治療能延緩或阻止腎功能不全的發(fā)生及進展，可以明顯改善預(yù)后，對提高原發(fā)性痛風患者的生活質(zhì)量，降低病死率有重大意義[2-3]。然而，目前臨床痛風患者的管理并不規(guī)范[13-14]。尚無指南(如歐洲抗風濕病聯(lián)盟、英國風濕病學會和英國風濕病健康專家組)針對痛風合并腎功能不全的患者提供明確的治療方案[15-17]。目前痛風治療主要包括兩方面內(nèi)容：治療痛風發(fā)作時疼痛和炎性反應(yīng)；預(yù)防痛風發(fā)作，降低血尿酸<6 mg/dl(357 μmol/L)。無論是否合并CKD，痛風患者均需要終身降尿酸治療，除非不耐受或出現(xiàn)不良反應(yīng)[18-19]。

1 急性痛風合并CKD的藥物治療

急性痛風關(guān)節(jié)炎發(fā)作以疼痛、腫脹、發(fā)熱、變紅及受累關(guān)節(jié)活動受限為特點，而臨床中未發(fā)展至痛風足的病例常被誤診。急性痛風關(guān)節(jié)炎的治療選擇包括非甾體類抗炎藥(NSAIDs)、秋水仙堿、類固醇激素[15，20]。無CKD患者急性痛風發(fā)作時需予抗炎治療，待癥狀穩(wěn)定后予降尿酸治療，同時繼續(xù)予抗炎藥物預(yù)防治療4～8周直至尿酸<6 mg/dl(357 μmol/L)。合并CKD患者痛風發(fā)作不僅需要咨詢風濕病專家，還要請腎科醫(yī)生會診[18]。

1.1 NSAIDs NSAIDs即選擇性或非選擇性環(huán)氧合酶-2抑制劑，是急性痛風發(fā)作的首選藥物之一。由于其對腎臟的不良反應(yīng)，并不被推薦NSAIDs用于CKD患者[21]。NSAIDs影響腎臟功能可能是通過抑制血管擴張前列腺素，引起腎臟入球動脈收縮，從而減少腎臟血流。同時NSAIDs還促進急性和慢性腎損傷(如腎小管壞死、間質(zhì)性腎炎、水鈉潴留、高血壓、高鉀血癥、白蛋白尿等)，最終加劇CKD的進展[22]。不僅如此，NSAIDs的應(yīng)用可能會增加CKD患者的心血管疾病風險。一項病例對照研究發(fā)現(xiàn)，長時間應(yīng)用NSAIDs，與不應(yīng)用此藥物組相比，患者發(fā)生心房顫動或心房撲動的風險增加[23]。盡管短期應(yīng)用NSAIDs可能對于無心力衰竭、糖尿病或高血壓等輕度腎功能不全患者是耐受的，但仍需時刻關(guān)注其安全性，因為缺乏指南推薦其用于CKD人群的安全劑量[21，24]。CKD 3期以上(GFR<60 ml/min)患者避免或禁用NSAIDs藥物，避免長期或每日高劑量使用。CKD1～2期(GFR>60 ml/min)患者痛風發(fā)作可謹慎使用NSAIDs，避免長期或每日高劑量使用[21，25]。

1.2 秋水仙堿 秋水仙堿早期用于痛風發(fā)作時，控制癥狀的速度快。2012美國風濕病協(xié)會(ACR)指南指出，急性痛風發(fā)作 36 h內(nèi)服用秋水仙堿，而前驅(qū)期應(yīng)用可阻止痛風發(fā)作。腎功能不全時仍為一線藥物，但要減量，因腎功能不全會顯著減少其清除率、增加藥物毒性。多達20%的口服藥物是通過腎臟原樣排泄，而在嚴重腎功能衰竭患者中，秋水仙堿的半衰期是正常腎功能患者的2～3倍。同時，秋水仙堿不能通過透析清除，因此，其毒性在CKD患者中是加劇的[24]。

正常腎功能患者急性痛風發(fā)作時秋水仙堿用量為首次劑量1.2 mg，1 h后0.6 mg。肌酐清除率(Ccr)小于80 ml/min時，應(yīng)嚴密監(jiān)測不良反應(yīng)。秋水仙堿可用于CKD 1～2期(GFR>60 ml/min)急性痛風發(fā)作及預(yù)防，而CKD 3～5期(GFR<60 ml/min)時，秋水仙堿因毒性增加必須減量使用。秋水仙堿按腎功能不全程度減量方法: Ccr>50 ml/min：0.6 mg，每日2次；Ccr 35～50 ml/min：0.6 mg，每日1次；Ccr 10～34 ml/min：0.6 mg，每2～3天1次；Ccr<10 ml/min或嚴重肝損傷時禁用。對于嚴重CKD，治療不能超過2周1次。對于透析患者，總推薦劑量應(yīng)減量至每次0.6 mg，且重復治療不能超過2周1次。

臨床上需重視秋水仙堿毒性。常見的秋水仙堿中毒的危險因素有年齡>75歲、合用他汀類、腎移植、血液透析、腎功能不全。除了常見的他汀類藥物，秋水仙堿與其他藥物同時作用，也可能會引發(fā)嚴重的藥物間相互作用，如已報道的克拉霉素、紅霉素、環(huán)孢霉素、他克莫司、異博定、非索非那定、組胺H2受體阻斷劑、非諾貝特、抗腫瘤藥物、蛋白酶抑制劑和三環(huán)類抗抑郁藥物[26]。研究報道，秋水仙堿與環(huán)孢霉素、類固醇或他汀類藥物同時應(yīng)用會出現(xiàn)神經(jīng)肌肉病變，包括橫紋肌溶解及肌肉毒性[27]。其他不良反應(yīng)有肝毒性、心臟毒性(心律失常、休克等)、骨髓抑制以及急性胰腺炎[26]。

1.3 類固醇激素 類固醇激素是CKD患者急性痛風發(fā)作的有效的一線治療藥物?？捎糜诮K末期腎病及腎移植患者痛風發(fā)作及預(yù)防[18]。歐洲抗風濕病聯(lián)盟指南中推薦CKD患者的痛風發(fā)作可經(jīng)關(guān)節(jié)內(nèi)注射長效激素[15]。隨機對照試驗表明，給予30～35 mg/d潑尼松龍治療5～6 d，療效與NSAIDs等同[28-29]。激素適于其他藥物不耐受或有腎和(或)胃腸道禁忌證時，可經(jīng)口服、關(guān)節(jié)內(nèi)、肌肉注射、靜脈等途徑給藥，但長期靜脈給藥會使痛風石增多，同時需要注意其他不良反應(yīng)，包括高血壓、糖尿病等，部分患者甚至短期、少量的應(yīng)用也會出現(xiàn)不良反應(yīng)[30]。關(guān)節(jié)內(nèi)注射時，需排除感染性關(guān)節(jié)炎。

1.4 促腎上腺皮質(zhì)激素 促腎上腺皮質(zhì)激素也是一種治療的選擇，盡管還未被廣泛認可?？赏ㄟ^皮下注射、肌肉注射、靜脈內(nèi)給藥，口服效果不佳。會引起水鈉儲留等不良反應(yīng)[31-32]。

1.5 白細胞介素(IL)-1受體拮抗劑 急性痛風關(guān)節(jié)炎伴透析患者的死亡率是無痛風的透析患者的1.5倍[33]。GFR減少及透析患者常用藥物(如利尿劑、環(huán)孢素等)會增加血尿酸水平。同時，約13%腎移植患者有新發(fā)痛風[34]。腎移植患者降尿酸藥物的不良反應(yīng)風險常大于獲益，所以其治療常常受限。因此，免疫療法可能成為急性痛風治療的重要手段[34]。

研究顯示，促炎因子IL-1β受體抑制劑阿那白滯素、卡那單克隆抗體、利納西普均與治療痛風相關(guān)。當尿酸晶體在關(guān)節(jié)中沉積，IL-1β水平升高，介導炎性反應(yīng)及關(guān)節(jié)的損傷[35]。然而CKD患者應(yīng)用此類藥物的證據(jù)有限。CKD 4～5期患者不適用。另外，IL-1受體抑制劑可能增加感染風險。

一項開放性研究中，連續(xù)給予急性痛風患者100 mg阿那白滯素3 d，10例常規(guī)治療無效者的癥狀有明顯改善，且沒有出現(xiàn)感染[36]。值得注意的是，阿那白滯素是通過腎臟排泄的，腎功能不全患者發(fā)生藥物中毒的風險會加大，因此有待進一步研究。

卡那單克隆抗體是IL-1β特異性受體，其半衰期相對較長。在一項多中心、雙盲、對照試驗中，給予卡那單克隆抗體單次劑量150 mg組痛風癥狀快速且持久地緩解，同時痛風的復發(fā)率低，均顯著優(yōu)于40 mg曲安奈得對照組[37]。

2 CKD患者的降尿酸藥物治療

降尿酸治療應(yīng)在急性痛風發(fā)作時啟動，治療期間應(yīng)每2～5周常規(guī)監(jiān)測血尿酸水平。當達到血尿酸目標值還需要繼續(xù)監(jiān)測(每6個月1次)。目標值最少達到<6 mg/dl。尿酸石形成后并不建議首選促尿酸排泄單藥治療。尿尿酸水平升高提示尿酸的過量生成，同樣也是促尿酸排泄治療的禁忌，故尿尿酸應(yīng)于治療前測定。于治療中也應(yīng)監(jiān)測尿尿酸水平。合并有CKD的痛風患者在控制急性痛風發(fā)作后4～8周直至尿酸<6 mg/dl(357 μmol/L)，應(yīng)終身降尿酸治療，除非不耐受或出現(xiàn)不良反應(yīng)[18]。

降尿酸藥物治療包括別嘌呤醇、非布司他、丙磺舒、苯溴馬隆、聚乙二醇重組尿酸酶等。

2.1 別嘌呤醇 別嘌呤醇是正?；蚴軗p腎功能患者降血尿酸的長期治療藥物。其活性代謝物羥嘌呤醇通過腎臟排泄，在腎損傷患者中可積聚，增加嚴重過敏反應(yīng)風險。故別嘌呤醇對腎功能不全患者受限。

目前指南推薦起始低劑量(如100 mg/d)、逐漸加至維持量，并要調(diào)整CKD患者的使用劑量。當GFR<10 ml/(min·1.73m2)時，減至25%常規(guī)劑量(300 mg/d)；當GFR10～50 ml/(min·1.73m2)時，減至50%常規(guī)劑量；當GFR>50 ml/(min·1.73m2)時，減至75%常規(guī)劑量[21,38]。其實，當每日最大用量達300 mg時，高尿酸血癥常不能被充分控制[39]。并沒有證據(jù)表明無癥狀高尿酸血癥的CKD患者推薦別嘌呤醇治療。

別嘌呤醇引起的超敏綜合征在腎功能受損時更易出現(xiàn)，所以CKD患者應(yīng)密切監(jiān)測其潛在的致死性[39]。別嘌呤醇的超敏反應(yīng)達0.1%，死亡率為20%。為避免超敏反應(yīng)，可檢測B5801基因。別嘌呤醇常見的不良反應(yīng)為皮疹，當與氨芐西林、阿莫西林、噻嗪類利尿劑或血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑合用時風險增加[40]。

2.2 非布司他 非布司他是黃嘌呤氧化酶抑制劑，用于控制痛風患者的慢性高尿酸血癥。推薦的起始劑量為40 mg/d。如果患者2周后血尿酸沒有達到6 mg/dl以下，可增加劑量至80 mg/d。非布司他經(jīng)肝臟代謝，對輕、中度腎功能不全者的療效優(yōu)于別嘌呤醇，安全性相同。Ccr>30 ml/min時不需減量。Ccr<30 ml/min時，使用證據(jù)不足[41]。非布司他適于別嘌呤過敏、不耐受或失敗者，不適于肝損害、冠心病和心力衰竭者。使用時應(yīng)注意黃嘌呤性結(jié)石的風險。

2.3 排尿酸藥物 丙磺舒可長期用于預(yù)防急性痛風發(fā)作的高尿酸血癥管理，是降尿酸單藥治療的首選[15]。正常腎功能患者，丙磺舒推薦起始劑量250 mg，1天2次，使用1周后加量為500 mg，1天2次。丙磺舒對CKD患者的療效減弱，所以劑量增加至2 000 mg/d。Ccr<50 ml/min時不推薦。當Ccr<30 ml/min時，丙磺舒無效。腎結(jié)石為禁忌證[15]。

苯溴馬隆降尿酸的達標率可高達92%，明顯優(yōu)于別嘌呤醇(35%)[42]。苯溴馬隆通過胃腸道吸收，肝臟代謝，去鹵化，其代謝產(chǎn)物具有排尿酸作用，主要以原型和代謝產(chǎn)物與葡萄糖醛酸結(jié)合，通過膽汁和糞便排泄。6%的苯溴馬隆以葡萄苷酸化結(jié)合物經(jīng)過尿道排出，因此不會過多的增加腎臟負擔，僅需Ccr>20 ml/min (Ccr<60 ml/min者推薦50 mg/d)。研究入選1 061例使用苯溴馬隆的痛風及高尿酸血癥患者，觀察苯溴馬隆對腎功能不全患者的降尿酸效果，發(fā)現(xiàn)對GFR≥30 ml/(min·1.73m2)的患者，苯溴馬隆能很好的使尿酸達標，并且降尿酸效果與腎功能正?；颊呦嗤?。對于GFR<30 ml/(min·1.73m2)的重度腎功不全患者也有顯著的療效。但由于尿酸濾過的限制，苯溴馬隆的達標沒有理想的那么顯著?？梢哉f，苯溴馬隆比較適用于輕、中度腎功能不全的高尿酸或痛風患者。而此時對于重度腎功能不全患者用其他降尿酸藥物均受到很大的限制，苯溴馬隆具有一定的優(yōu)勢。 重要的是，使用苯溴馬隆治療高尿酸血癥對GFR無明顯影響，不加重腎損傷[43]。Ccr 20～40 ml/min的患者可以增加劑量提高療效。對大鼠的研究顯示，環(huán)孢素A可誘發(fā)尿酸性腎病，表現(xiàn)為輕度高尿酸血癥以及間質(zhì)纖維化，微動脈透明樣變和腎小管萎縮。采用苯溴馬隆治療后，可起到良好的腎臟保護作用。100 mg可用于服用環(huán)孢素A的腎移植患者[44]。

苯溴馬隆及其代謝產(chǎn)物主要通過膽道排泄，因為肝臟細胞色素P450 2C9基因多態(tài)性，亞洲人群極少發(fā)生肝功能損傷，故在中度肝硬化患者中無需調(diào)整劑量。

苯溴馬隆通過細胞色素P450 2C9進行轉(zhuǎn)化代謝，此代謝途徑比經(jīng)過P450 3A4途徑少見，故苯溴馬隆(立加利仙)藥物間的相互作用極小，水楊酸鹽、吡嗪酰胺、阿司匹林和苯磺唑酮使苯溴馬隆排尿酸減弱，與華法令和雙香豆素合用時可增加抗凝作用。有尿酸結(jié)石者屬相對禁忌證。

家族性青少年尿酸性腎病是一種由于尿調(diào)節(jié)素基因突變引起的遺傳學疾病，以慢性和進行性腎功能衰竭為顯著特征。對母子家族性青少年尿酸性腎病患者長達68個月的臨床研究顯示，苯溴馬隆適用于家族性青少年尿酸性腎病患者，是一種針對病因的治療，療效明顯優(yōu)于別嘌呤醇。

2.4 聚乙二醇重組尿酸酶 即重組的聚乙二醇化的尿酸酶形式，是常規(guī)治療無效的慢性痛風的選擇之一。治療痛風時，痛風石消失快(耗竭尿酸池)，但誘發(fā)痛風發(fā)作多。輸液前預(yù)先使用抗過敏藥，靜滴時間大于2 h。其他不良反應(yīng)有發(fā)熱、貧血、過敏(2%～5%)、胃腸不適、非心源性胸痛或肌痙攣。禁忌證為葡萄糖6磷酸酶缺乏者及充血性心力衰竭。推薦劑量為8 mg靜脈注射，每2周1次?？裳杆俳档脱蛩崴?，效果持久，可作為長期預(yù)防藥物。但目前并沒有研究用于腎損傷的患者且價格昂貴。

綜上所述，痛風合并CKD的治療是具有挑戰(zhàn)性的，尚無明確的指南指導臨床醫(yī)生。與此同時，臨床中個體化病例使得治療更加復雜，如患者合并有心血管疾病、糖尿病、高血壓等。在CKD患者中，最常見的急性痛風治療只能應(yīng)用于有限的患者，或減少劑量以避免患者不耐受或腎功能受損加重，這種情況下，往往達不到治療目標。仍需要大量臨床研究及隨機對照試驗以發(fā)現(xiàn)和探討新生物治療手段的安全性及有效性。隨著痛風和CKD機制的明確，應(yīng)聯(lián)合風濕病及腎病專家共同接受CKD患者痛風治療這一挑戰(zhàn)。 附表1，介紹CKD患者痛風發(fā)作及降尿酸治療的藥物選擇。

表1 CKD患者痛風發(fā)作及降尿酸治療的藥物選擇

注：NSAIDs：非甾體類抗炎藥；CKD：慢性腎臟疾??；Ccr：肌酐清除率；GFR：腎小球濾過率；ACR：美國風濕病協(xié)會；CKD根據(jù)GFR[ml/(min·1.73 m2)]分期: 1期、2期、3期、4期和5期分別為≥90、60～89、30～59、15～29和≤15或需要透析

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Drugtherapyofgoutcombinedwithchronickidneydisease

ZhangRui,LiuShuaihui,YuPei.

DepartmentofKidneyDialysis,KeyLaboratoryofHormonesandDevelopment(MinistryofHealth),TianjinKeyLaboratoryofMetabolicDiseases,TianjinMetabolicDiseasesHospital&TianjinInstituteofEndocrinology,TianjinMedicalUniversity,Tianjin300070,China

Correspondingauthor:YuPei，Email:peiyu@tmu.edu.cn

Chronic kidney disease(CKD) is the most common comorbidity of gout that increasingly plagues patients these years. However, data from randomized controlled trials in patients with gout and CKD are limited, and there is no explicit treatment guidance in guidelines for management of patients with gout and CKD. The goals of gout treatment are to control pain and lower the level of serum urate. Though nonsteroidal anti-inflammatory drugs(NSAIDs) and colchicine are used to treat acute gout flares as the fisrt line medications, NSAIDs are not recommended in patients with CKD for the kidney injury. Similarly, the toxicity of colchicine is increased in patients with CKD that means the dosage should be decreased moderately based on the level of kidney function. We should also weigh the advantages and disadvantages for steroid hormone therapy, which suggests changes in immunotherapy might be necessary. Allopurinol, febuxostat, uricosuric agents and pegloticase are all effective agents for the hyperuricemia secondary to acute gout flares. Nevertheless, in patients with CKD, the efficacy of allopurinol is unsatisfied due to its limited dosage, and the pegloticase requires further study, while little research has been done on febuxostat in patients with creatinine clearance rate less than 30 ml/min.

Gout; Hyperuricemia; Chronic kidney disease; Drug therapy

天津市科委科技支撐計劃重點項目(13ZCZDSY01300)；天津市衛(wèi)計委重點攻關(guān)項目(15KG101)

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2016.02.003

300070 天津醫(yī)科大學代謝病醫(yī)院腎透析科，天津醫(yī)科大學代謝病醫(yī)院內(nèi)分泌研究所，衛(wèi)生部激素與發(fā)育重點實驗室， 天津市代謝性疾病重點實驗室

于珮，Email:peiyu@tmu.edu.cn

FundprogramTianjin Science and Technology Support Key Program of Science and Technology Committee(13ZCZDSY01300)；Tianjin Health Development Planning Commission Key Research Program(15KG101)

2016-01-21)