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    血清IL-35水平變化與再生障礙性貧血免疫抑制治療效果的關(guān)系

    2018-03-15 07:18:05劉佳謝曉寶顧偉英李海乾凌云
    山東醫(yī)藥 2018年5期
    關(guān)鍵詞:免疫耐受細(xì)胞因子因子

    劉佳,謝曉寶,顧偉英,李海乾,凌云

    (常州市第一人民醫(yī)院·蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院,江蘇常州21300)

    再生障礙性貧血(AA)是一種免疫介導(dǎo)的血液系統(tǒng)疾病,其特征在于骨髓造血衰竭和外周血細(xì)胞減少[1]。研究表明,免疫耐受缺失和骨髓干細(xì)胞過度凋亡可能在AA發(fā)病中起重要作用[2]。目前包含抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ATG)和環(huán)孢菌素A(CsA)的免疫抑制治療(IST)廣泛應(yīng)用于AA。AA患者IST的反應(yīng)率為42%~74%,長期總生存率為90%[3]?;颊邔ST的反應(yīng)差異明顯,因此對IST反應(yīng)的早期評估有重要意義。目前已經(jīng)提出了幾種預(yù)測因素和指標(biāo),如年齡、性別、診斷和治療的時間間隔、白細(xì)胞計數(shù)、網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對值、中性粒細(xì)胞絕對值和淋巴細(xì)胞絕對值,但仍不能滿足臨床需要[4]。白細(xì)胞介素35(IL-35)是2007年首次發(fā)現(xiàn)的一種異二聚體細(xì)胞因子,在抗炎和免疫耐受過程中起關(guān)鍵作用[5]。目前,AA患者血清IL-35水平與對IST反應(yīng)之間的關(guān)系尚未闡明。本研究對此進行了探討。

    1 資料與方法

    1.1 臨床資料 選擇2013年6月~2016年10月本院收治的AA患者34例(AA組),男19例、女15例,年齡(25.0±3.6)歲,病因為特發(fā)性31例、肝炎相關(guān)性3例。納入標(biāo)準(zhǔn):符合國際研究組AA診斷標(biāo)準(zhǔn);符合嚴(yán)重再生障礙性貧血(SAA)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6];缺乏合適的造血干細(xì)胞移植供者;既往未接受過IST。排除標(biāo)準(zhǔn):發(fā)生陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿或Fanconi貧血;患有其他血液系統(tǒng)疾病或自身免疫性疾?。换加袊?yán)重膿毒癥或惡性腫瘤;最后1次采血前接受輸血。同期選擇體檢健康者34例作為對照組,男18例、女16例,年齡(28.0±3.9)歲。兩組性別、年齡有可比性。本研究經(jīng)常州市第一人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn),參與者均簽署知情同意書。

    1.2 IST AA組均給予輸血、抗感染、保肝及對癥支持治療。給予抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ATG)和環(huán)孢素A(CsA)進行IST。用藥前行過敏試驗,給予糖皮質(zhì)激素和抗組胺類藥物防止過敏。ATG(復(fù)寧)5 mg/(kg·d)經(jīng)0.9%氯化鈉注射液500 mL稀釋后靜脈滴注12~18 h,持續(xù)治療5 d;口服CsA 6 mg/(kg·d),持續(xù)調(diào)整劑量,維持血清藥物濃度為150~250 ng/mL。持續(xù)24周。

    1.3 療效評價標(biāo)準(zhǔn) 治療24周評估患者對IST的反應(yīng)[7],分為無反應(yīng)(NR)、部分反應(yīng)(PR)和完全反應(yīng)(CR)。PR及CR為治療有效,NR為治療無效。

    1.4 血清IL-35檢測 AA組于入院時及治療第28天[8]、對照組于體檢時采集肘正中淺靜脈血5 mL,離心(3 000 r/min、20 min),取血清于-80 ℃儲存待檢。用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA試劑盒,Biolegend)測定血清IL-35;用ELISA試劑盒(博士德生物工程有限公司)測定血清干擾素γ(IFN-γ)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平。

    2 結(jié)果

    2.1 AA組與對照組血清IL-35水平比較 對照組血清IL-35水平為(47.2±9.1)pg/mL;AA組治療前、治療第28天血清IL-35水平分別為(11.9±5.6)、(40.6±7.3)pg/mL。與對照組比較,治療前AA組血清IL-35水平低(P<0.05);治療后AA組血清IL-35水平較治療前升高(P<0.05),與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

    2.2 AA組血清IL-35水平與療效的關(guān)系 治療24周,有效20例(PR 15例、CR 5例),無效14例。根據(jù)治療第28天血清IL-35水平[8]將患者分為IL-35水平升高(IL-35≥28.7 pg/mL)16例、未升高(<28.7 pg/mL)18例。IL-35水平升高者治療有效7例(43.75%),未升高者治療有效13例(81.25%),二者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

    2.3 AA組血清IL-35水平與IFN-γ、TNF-α水平的關(guān)系 治療前IL-35水平升高與未升高患者的血清IFN-γ、TNF-α水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05);與治療前比較,治療第28天AA組血清IFN-γ、TNF-α水平均降低(P均<0.05)。治療第28天IL-35水平升高者血清TNF-α較未升高者低,IFN-γ水平與未升高者比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

    表1 AA組血清IL-35水平與IFN-γ、TNF-α水平的關(guān)系

    3 討論

    AA是一種免疫介導(dǎo)的骨髓衰竭綜合征,其確切發(fā)病機制尚不清楚,由異常免疫反應(yīng)介導(dǎo)的造血破壞被認(rèn)為是主要原因。近年來,已廣泛研究了其免疫機制的異常,特別是T細(xì)胞免疫和異常細(xì)胞因子譜[9]。除了異常極化的T輔助細(xì)胞(Th1)和分泌過多抑制性造血因子的細(xì)胞毒性T細(xì)胞,循環(huán)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)數(shù)量減少、免疫抑制功能受損及Th17細(xì)胞數(shù)量增加也在AA的發(fā)病中起至關(guān)重要的作用[10,11]。

    IL-35是IL-12家族的新成員,是由IL-12α亞基p35和IL-27β亞基EB病毒誘導(dǎo)的基因3組成的異二聚體細(xì)胞因子,是一種主要由Treg分泌、能阻止免疫應(yīng)答過度反應(yīng)的抑制性細(xì)胞因子。IL-35被認(rèn)為是Tregs介導(dǎo)的免疫耐受的基本效應(yīng)分子,不需要IL-10或轉(zhuǎn)化生長因子β參與轉(zhuǎn)化。更重要的是,IL-35在免疫反應(yīng)中發(fā)揮不同的作用。IL-35可抑制常規(guī)T細(xì)胞的增殖和CD4+T細(xì)胞分化為Th1或Th17效應(yīng)細(xì)胞,但促進Treg的增殖。此外,IL-35還可誘導(dǎo)CD4+T細(xì)胞生成具有抑制性的誘導(dǎo)型Treg(iTR35細(xì)胞)。

    研究表明,AA患者血清IL-35水平降低導(dǎo)致免疫耐受缺失,同時也表明血清IL-35水平與疾病嚴(yán)重程度密切相關(guān)[12]。在炎癥性腸病、原發(fā)性免疫性血小板減少癥和系統(tǒng)性紅斑狼瘡中也發(fā)現(xiàn)了類似關(guān)系。然而,在系統(tǒng)性硬化癥、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和惡性腫瘤中,IL-35的血清水平意外升高,并在治療后恢復(fù)正常[13]。因此,IL-35在這些疾病中的作用復(fù)雜。本研究中,AA組血清IL-35水平較健康對照組低,這與上述研究[12]結(jié)論一致。

    Huang等[10]研究指出,在初始IST 28天,對IST有效反應(yīng)的患者血清IL-35水平升高,而后升高的趨勢變緩。因此,本研究治療第28天檢測血清IL-35水平。本研究顯示,治療第28天,患者血清IL-35水平恢復(fù)至正常水平,與治療前相比明顯升高;血清IL-35水平升高的AA患者其對IST的有效反應(yīng)率升高。由此推斷,血清IL-35水平變化與AA患者對IST的反應(yīng)密切相關(guān),可作為判斷有效性的預(yù)測因子。原因可能為IST通過升高AA患者血清IL-35水平,抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞的過度增殖及CD4+T細(xì)胞分化為Th1或Th17效應(yīng)細(xì)胞;促進Tregs增殖,通過其介導(dǎo)的免疫耐受途徑發(fā)揮免疫抑制作用。另外,iTR35細(xì)胞作為IL-35誘導(dǎo)生成的具有抑制性的誘導(dǎo)型Treg,進一步發(fā)揮強大且穩(wěn)定的抑制作用。

    AA的病理生理過程中,分泌過多抑制性造血因子,如TNF-α和IFN-γ。IL-35可抑制Th1型細(xì)胞因子如IFN-γ、TNF-α、IL-2及Th17型細(xì)胞因子的產(chǎn)生。而且TNF-α也是一種參與調(diào)控凋亡過程的細(xì)胞因子,在AA的骨髓干細(xì)胞凋亡過程中發(fā)揮重要作用。因此,本研究以IFN-γ、TNF-α作為常見的造血負(fù)調(diào)控因子。IST后兩種細(xì)胞因子水平均下降,說明IST對AA的機制之一為通過抑制造血負(fù)調(diào)控因子發(fā)揮作用,預(yù)示著造血功能的改善;而IL-35升高者TNF-α水平下降更明顯,說明抑制凋亡可能也是治療后血清IL-35水平與對IST反應(yīng)的橋梁,具體機制可能與凋亡相關(guān)的膜表面分子Fas及其配體FasL相關(guān),需進行更深入的研究。

    總之,本研究顯示IST后血清IL-35恢復(fù)至正常水平,可作為AA患者對IST有效反應(yīng)的預(yù)測因子。

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