PK/PD優(yōu)化抗菌藥物給藥方案在顱內泛耐藥鮑曼不動桿菌感染患者的應用探討

李冬梅，尹曉飛，李文杰，李小云（解放軍第二五一醫(yī)院，河北 張家口 075000）

PK/PD優(yōu)化抗菌藥物給藥方案在顱內泛耐藥鮑曼不動桿菌感染患者的應用探討

李冬梅，尹曉飛，李文杰，李小云（解放軍第二五一醫(yī)院，河北 張家口 075000）

1例60歲老年男性患者，行腦室穿刺外引流及顱內壓監(jiān)測傳感器植入術，術后顱內感染泛耐藥鮑曼不動桿菌。筆者對該例顱內泛耐藥鮑曼不動桿菌感染患者運用藥代動力學（PK）與藥效學（PD）理論，從藥物選擇、給藥劑量、給藥間隔等方面優(yōu)化抗菌藥物治療方案，實施全程藥學監(jiān)護，以期為臨床藥師如何針對特殊感染人群進行藥學監(jiān)護提供新思路。

PK/PD；泛耐藥鮑曼不動桿菌；抗菌藥物；顱內感染

鮑曼不動桿菌（Acinetobacter baumannii，AB）是一種在自然環(huán)境、醫(yī)院環(huán)境廣泛存在，在住院患者多部位定植的非發(fā)酵性革蘭陰性桿菌，是院內感染的重要致病菌。AB具有強大的獲得耐藥性和克隆傳播的能力，多重耐藥、廣泛耐藥、全耐藥鮑曼不動桿菌呈世界性流行[1]，已成為我國院內感染最重要的病原菌之一，臨床治療非常困難。而顱內感染廣泛耐藥鮑曼不動桿菌（extensively drug-resistant Acinetobacter baumannii，XDRAB）病情更加復雜，治療難度大，是神經外科治療的難題之一。筆者對1例顱內XDRAB感染患者進行藥學監(jiān)護，運用藥代動力學（PK）與藥效學（PD）理論優(yōu)化抗菌藥物給藥方案，并對實施藥學監(jiān)護的策略和效果進行討論分析，以期為臨床藥師如何針對特殊感染人群進行藥學監(jiān)護提供新思路。

1　病例概況

患者，男性，60歲，主因突發(fā)右側肢體無力伴昏迷5 h余入院，查頭部CT示“左側丘腦出血破入腦室”，急診行腦室穿刺外引流及顱內壓監(jiān)測傳感器植入術，術后放置引流管持續(xù)引流腦脊液，術前0.5 h給予頭孢曲松2 g，1次，術后繼續(xù)給予頭孢曲松每次2 g，bid，用至第5天患者出現發(fā)熱，T 39 ℃，血常規(guī)示：白細胞8.73×109·L-1，中性粒細胞7.4×109·L-1；腦脊液常規(guī)示：腦脊液血色并渾濁，腦脊液紅細胞250 000（H），白細胞3650（H），中性粒細胞、淋巴細胞均正常；腦脊液生化示：腦脊液蛋白定性+++（N），腦脊液氯化物120.2 mmol·L-1，腦脊液總蛋白5.6 g·L-1（H），腦脊液葡萄糖1.12 mmol·L-1。疑出現顱內感染，行腦脊液細菌培養(yǎng)，同時經驗性給予美羅培南1 g，tid。用藥3 d后，患者體溫控制不佳、血常規(guī)、腦脊液常規(guī)、腦脊液生化感染相關指標值上升，超敏CRP 286 mg·L-1，降鈣素原值＞ 10，連續(xù)兩次腦脊液細菌培養(yǎng)回報AB感染，藥敏試驗示對常用的抗假單孢菌屬青霉素類、頭孢菌素類、單環(huán)β-內酰胺類、氨基糖苷類、喹諾酮類、碳青霉烯類、氯霉素類、利福平、米諾環(huán)素均耐藥，對注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉中介，僅對多粘菌素敏感，并請臨床藥師會診。

2　主要治療經過及藥學監(jiān)護

2.1判斷患者培養(yǎng)出的AB是否為致病菌

中樞神經系統(tǒng)感染AB最重要的高危因素為外傷、手術及術后留置引流管，該患者為老年男性，行腦室穿刺外引流及顱內壓監(jiān)測傳感器植入術，術后放置引流管持續(xù)引流腦脊液，具有不動桿菌感染的多種危險因素，了解連續(xù)兩次腦脊液細菌培養(yǎng)標本采集過程規(guī)范，排除污染菌的可能，因此可基本判斷培養(yǎng)出的AB為致病菌。

2.2分析藥敏試驗結果

患者兩次藥敏試驗結果均顯示該菌對常用的抗假單孢菌屬青霉素類、頭孢菌素類、單環(huán)β-內酰胺類、氨基糖苷類、喹諾酮類、碳青霉烯類、氯霉素類、利福平、米諾環(huán)素均耐藥，對頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉為中介，僅對多粘菌素敏感，考慮該患者感染XDRAB。

2.3治療方案確定

2012年《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》推薦：對于XDRAB采用兩藥聯(lián)合方案，甚至三藥聯(lián)合方案[1]。另外還有通過聯(lián)合藥敏試驗篩選有效的抗菌藥物聯(lián)合治療方案，也可結合抗菌藥物PK/ PD參數要求，通過增加給藥劑量、給藥次數、延長給藥時間等方法設計給藥方案。同時，對于顱內感染，應盡可能去除引流管及分流裝置，靜脈給藥療效欠佳時，有研究[2]表明鞘內注射抗菌藥物治療顱內感染效果顯著。

結合臨床實際情況，多粘菌素、多西環(huán)素、替加環(huán)素在我院未開展使用，利福平、米諾環(huán)素僅有口服制劑，應用受限，結合文獻報道，可行方案如下：①靜脈給予頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉+氨基糖苷類或碳青霉烯類抗生素。②根據頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉PK/PD特性，采用加大頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉靜脈給藥劑量、延長滴注時間，增加給藥次數，延長PK/PD指數%f T ＞MIC，即血藥濃度大于MIC的時間，從而維持足夠長時間的有效殺菌濃度，達到有效的治療效果。③根據碳青霉烯類PK/PD特性，加大碳青霉烯類藥物的靜脈給藥劑量、延長滴注時間、增加給藥次數等。④鞘內注射抗菌藥物。

分析本患者情況：該患者對碳青霉烯類、氨基糖苷類耐藥，頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉中介，前期已使用碳青霉烯類藥物美羅培南治療3 d效果不理想，說明方案①、③均不夠理想；方案④鞘內注射對藥物要求高，副作用較大，暫不考慮。該患者對頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉藥敏試驗顯示中介，說明該菌對頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉敏感性不高，而頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉為時間依賴性抗菌藥物，根據其PK/PD特性，常規(guī)給藥方案不能延長%f T ＞ MIC，故采用方案②進行治療。因此，對本病例在積極進行沖洗和引流的同時，給予頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉3 g，q 6 h（未超過說明書規(guī)定的該藥最高日劑量12 g，即頭孢哌酮鈉8 g，舒巴坦鈉4 g），且每組給藥時間持續(xù)2 ～ 3 h，用藥期間嚴密監(jiān)測患者腎功能。

2.4治療效果

患者按方案②用藥3 d后體溫明顯下降，血常規(guī)、CRP、降鈣素原、腦脊液常規(guī)及生化指標均顯著改善，5 d后，上述各項指標均顯示正常，腦脊液細菌培養(yǎng)陰性，鞏固用藥3 d后患者感染得到控制并予以停藥。

3　討論

3.1顱內感染的原因及特點

顱內感染是神經系統(tǒng)的常見病和多發(fā)病，據統(tǒng)計，顱腦手術后感染的發(fā)生率為2.00% ～ 27.59%，顱內感染通常發(fā)生在手術后3 ～ 7 d[2-3]。腦脊液是一種營養(yǎng)豐富的培養(yǎng)基及顱內特殊的生理結構，顱內感染發(fā)病急、病情進展快、感染不易局限[4]，因此顱內感染應著力于早發(fā)現、早診斷、早治療。早治療，預后好，反之預后極差甚至危及生命，顱內感染病死率為27.4% ～ 39.2%[5]。本病例行腦室穿刺外引流及顱內壓監(jiān)測傳感器植入術，術后放置引流管持續(xù)引流腦脊液，術后出現感染。臨床上行腦室外引流術后出現顱內感染并不鮮見，由于外引流管溝通了顱內腦脊液系統(tǒng)和體表，細菌易沿著引流管壁逆行進入腦脊液系統(tǒng)，而腦脊液中缺乏免疫球蛋白和補體，無吞噬細胞，使細菌容易繁殖，引起顱內感染[6]； 此外，正常情況下，由于血腦屏障的存在，細菌難以到達腦脊液系統(tǒng)，但是病理狀態(tài)下，血腦屏障受到破壞后，能有一定程度的開放，細菌便能通過血腦屏障進入顱內，也是導致顱內感染的原因之一。

3.2頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的PK/PD特性

中樞神經系統(tǒng)感染病原菌的構成及耐藥率分析對臨床醫(yī)生的診斷、用藥、療效判斷有著重要的作用[7]，因此，在對患者進行藥學監(jiān)護過程中，應重視病原學檢查。該患者多次細菌培養(yǎng)均顯示為XDRAB顱內感染，病情危重，受多藥耐藥及血腦屏障的局限，藥物治療極其困難，需要突破常規(guī)為患者制定有效抗菌藥物治療方案。PK/PD理論是多數學者倡導抗菌藥物安全有效應用的一種方法，已成為優(yōu)化抗菌藥物治療的重要依據，越來越多的臨床數據也支持該理論的可行性[8-9]。PK/PD參數優(yōu)化臨床抗菌藥物給藥方案是基于藥物在感染部位對病原菌的清除作用有足夠的濃度和足夠的作用時間，依據抗菌藥物對細菌作用的方式和PK/PD特性，將抗菌藥物分為濃度依賴性抗菌藥物和時間依賴性抗菌藥物兩種。研究認為[10]，時間依賴性抗菌藥物給藥方案的制定和優(yōu)化往往根據其PK/ PD指數%f T ＞ MIC進行確定，并指出該值達到40% ～50%時即可使得細菌清除率達到85%以上。PK/PD指數%f T ＞ MIC可根據下列公式計算[10]：

其中，Dose為給藥劑量，f為游離藥物分數，f = 1 –PBs，Vd為表觀分布容積，CLT是血漿清除率（L·h-1），DI為給藥間隔。根據公式，增加給藥劑量，縮短給藥間隔均有利于增加%f T ＞ MIC[10-11]。本病例選用抗菌藥物頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉是時間依賴性抗菌藥物，時間依賴性抗菌藥物的殺菌效應取決于血藥濃度大于MIC的時間（即%f T ＞ MIC），對于時間依賴性抗菌藥物，本例感染病原菌對頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉中介，病原菌MIC比較高，常規(guī)劑量很難達到MIC，要讓T ＞MIC值大于50%就更加困難，必須在安全范圍內盡可能增加給藥劑量，故本方案達到最高日劑量12 g。同時，縮短給藥間隔也是增加%f T ＞ MIC的有效途徑，本方案采取將常規(guī)的q 12 h調整為q 6 h，且每組給藥時間最好能達到2 ～ 3 h，以達到縮短給藥間隔，延長%f T ＞MIC，從而達到最佳殺菌效果。

綜上，本病例基于PK/PD理論確定治療方案，在臨床實踐中取得了較好的療效，為同行提供了一種治療思路。但具體本方案的%f T ＞ MIC能達到多少，需要進一步進行數據測算，同時對于不同的MIC，應用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉治療%f T ＞ MIC的達標值及達標方案也不同，需要進一步詳細研究。

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Discussion on the application of administration regimen optimization based on the PK/PD theory in the patient with intracranial XDRAB infection

LI Dong-mei,YIN Xiao-fei,LI Wen-jie,LI Xiao-yun(The 251st of PLA Hospital,Zhangjiakou 075000,China)

One 60-year-old male patient with ventricular puncture drainage and intracranial pressure monitoring implantation,after surgery,the patient infected extensively drug-resistant Acinetobacter baumannii (XDRAB). The text introduced the ways to make effective antibiotic therapeutic scheme in respect of the choice of drugs,drug dosage,dosing interval according to the PK/PD theory. It could provide the effective pharmaceutical care suggestion for special infection people.

PK/PD; XDRAB; Antibacterials; Intracranial infection

R969.4

A

1672 - 8157(2016)01 - 0027 - 03

李冬梅，女，副主任藥師，主要從事臨床藥學工作。E-mail：lcyxs8785289@163.com

（2015-08-16

2015-11-19）