3-羥基-1-金剛烷甲酸的合成工藝優(yōu)化Δ

李　杰，廖　琦，丁文華，蔣　雪，胡湘南（重慶醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，重慶　400016）

3-羥基-1-金剛烷甲酸的合成工藝優(yōu)化Δ

李杰＊，廖琦，丁文華，蔣雪，胡湘南#（重慶醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，重慶400016）

目的：優(yōu)化3-羥基-1-金剛烷甲酸的合成工藝。方法：以1-金剛烷甲酸為原料、芐基三乙基氯化銨（TEBAC）為相轉(zhuǎn)移催化劑，在堿性條件下經(jīng)高錳酸鉀羥基化制備得到3-羥基-1-金剛烷甲酸。以收率為指標(biāo)，采用星點(diǎn)設(shè)計(jì)-響應(yīng)面法優(yōu)化反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間和高錳酸鉀-底物的摩爾比。結(jié)果：最優(yōu)合成工藝為反應(yīng)溫度60℃、反應(yīng)時(shí)間8.5 h、高錳酸鉀-底物的摩爾比為1.28∶1。收率預(yù)測(cè)值與實(shí)測(cè)值的相對(duì)誤差為2.51%（預(yù)測(cè)值91.26%，實(shí)測(cè)平均值為93.61%，n＝6）；所制3-羥基-1-金剛烷甲酸的平均純度為99.26%（n＝6）。結(jié)論：按優(yōu)化的合成工藝成功制得純度與收率較高的3-羥基-1-金剛烷甲酸。

3-羥基-1-金剛烷甲酸；合成；星點(diǎn)設(shè)計(jì)-響應(yīng)面法；工藝優(yōu)化

糖尿病是一種嚴(yán)重威脅人類健康的復(fù)雜的漸進(jìn)性疾病，其發(fā)病率在全世界范圍迅速增長(zhǎng)，已經(jīng)成為繼腫瘤和心血管疾病之后第三大危害人類健康的全球性疾病。根據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟在《Diabetes Atlas》第7版中更新的數(shù)據(jù)顯示，截至2015年，全球約有4.15億糖尿病患者，預(yù)計(jì)到2040年該數(shù)值會(huì)上升到6.42億，約每7 s就有1個(gè)人死于糖尿病[1]。沙格列汀[2]是美國(guó)FDA批準(zhǔn)的第2個(gè)二肽基肽酶Ⅳ（DPP-Ⅳ）抑制劑[3]類抗糖尿病藥，該藥具有降血糖作用明顯、副作用小、患者依從性好、安全性高的優(yōu)點(diǎn)，無論是單一用藥還是與二甲雙胍聯(lián)合用藥都具有很好的治療效果[4]，因此受到廣泛的關(guān)注。3-羥基-1-金剛烷甲酸作為沙格列汀重要中間體2-（3-羥基-1-金剛烷基）-2-氧代乙酸的合成原料，目前已有多篇文獻(xiàn)對(duì)其合成方法進(jìn)行了報(bào)道，但尚有不足。本文在參考文獻(xiàn)[5-6]的基礎(chǔ)上，改變了反應(yīng)條件和后處理操作，并采用星點(diǎn)設(shè)計(jì)-響應(yīng)面法[7-8]對(duì)合成工藝進(jìn)行了優(yōu)化。

1　材料

1.1儀器

RY-1毛細(xì)管熔點(diǎn)儀（天津熔點(diǎn)儀廠）；Spectrum One紅外光譜（IR）儀（英國(guó)鉑金埃爾默儀器公司）；AV400核磁共振（NMR）儀（瑞士Bruker公司）；2010A質(zhì)譜（MS）儀（日本島津公司）；Agilent 1200高效液相色譜（HPLC）儀（美國(guó)Agilent公司）；R200D電子天平（北京賽多利斯天平有限公司）。

1.2藥品與試劑

1-金剛烷甲酸（瀘州大洲化工有限公司，批號(hào)：2015031319，純度：95%）；芐基三乙基氯化銨（TEBAC，阿達(dá)瑪斯試劑有限公司，試劑級(jí)）；叔丁醇、高錳酸鉀、無水亞硫酸鈉、氫氧化鈉、濃鹽酸、甲醇（成都科龍化學(xué)試劑有限公司，分析純）；乙酸乙酯（重慶川東化工有限公司，分析純）；乙腈（上海阿拉丁生化科技有限公司，色譜純）。

2　方法與結(jié)果

2.1合成路線

以1-金剛烷甲酸為原料、TEBAC為相轉(zhuǎn)移催化劑，在堿性條件下經(jīng)高錳酸鉀羥基化制備3-羥基-1-金剛烷甲酸。合成路線見圖1。

圖1　3-羥基-1-金剛烷甲酸的合成路線Fig 1　Synthesizing route of 3-hydroxyadamantane-1-carboxylic acid

2.2合成方法

在150 ml三頸瓶中加入1-金剛烷甲酸5.0 g（0.028 mol）、TEBAC 0.5 g（0.002 mol），再加入5%氫氧化鈉水溶液50 ml和叔丁醇5 ml，攪拌。將反應(yīng)溫度控制在40℃，然后0.5 h內(nèi)分次加入高錳酸鉀5.66 g（0.036 mol），然后升溫至60℃攪拌反應(yīng)8.5 h。向反應(yīng)容器內(nèi)加入2.0 g（0.016 mol）無水亞硫酸鈉淬滅反應(yīng)，攪拌，過濾。黑色濾餅再用熱水（15 ml）洗滌3次，最后得到澄清濾液。澄清濾液在攪拌中用濃鹽酸調(diào)pH為2，攪拌10 min后過濾，得到白色固體。濾液再用乙酸乙酯（20 ml×4次）萃取，合并有機(jī)層后用飽和氯化鈉水溶液洗滌、無水硫酸鈉干燥后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸干溶劑，析出白色固體。最后合并2次所得的白色固體并用甲醇-水（5∶1）重結(jié)晶，干燥，得最終產(chǎn)物5.09 g，收率為93.48%，純度為99.17%[HPLC面積歸一化法，色譜柱：Agilent C18（50 mm×2.1 mm，1.8 μm）；流動(dòng)相：1 mol/L醋酸銨溶液-乙腈（40∶60），流速：1 ml/min；檢測(cè)波長(zhǎng)：210 nm；柱溫：40℃]。最終產(chǎn)物的熔點(diǎn)：200～201℃；1HNMR[二甲基亞砜（DMSO）-d6，400 MHz]δ：11.972（br，s，1H），4.450（br，s，1H），2.113～2.119（m，2H），1.637～1.645（m，6H），1.541～1.579（m，4H），1.463～1.517（m，2H）；IR（KBr）：3 450、2 900、1 700、1 250、1 100、580 cm－1；電噴霧離子化質(zhì)譜（ESIMS）m/z：195[M]－[6]。確定最終產(chǎn)物是3-羥基-1-金剛烷甲酸。

2.3不同堿對(duì)反應(yīng)收率的影響

由于合成反應(yīng)是在堿性條件下進(jìn)行的，因此筆者固定1-金剛烷甲酸的投料量為5.0 g（0.028 mol）、反應(yīng)時(shí)間為9 h、反應(yīng)溫度為65℃、高錳酸鉀-底物摩爾比為1.2∶1的試驗(yàn)條件下，比較相同濃度（5%，mol/ml）和體積（50 ml）的氫氧化鉀溶液、氫氧化鈉溶液、碳酸鉀溶液和碳酸鈉溶液對(duì)反應(yīng)收率及純度的影響。結(jié)果，上述4種堿液所得到的最終產(chǎn)物的收率分別為82.73%、82.14%、47.69%、48.25%，產(chǎn)物純度都達(dá)到99%以上，表明相同濃度的氫氧化鉀溶液和氫氧化鈉溶液對(duì)收率和純度均沒有太大影響。因此選用更為便宜的氫氧化鈉來代替原有文獻(xiàn)[5-6]用到的氫氧化鉀，以降低生產(chǎn)成本。

2.4不同相轉(zhuǎn)移催化劑對(duì)反應(yīng)收率的影響

由于1-金剛烷甲酸水溶性較差且不能及時(shí)與氫氧化鈉成鹽，因此為縮短反應(yīng)時(shí)間、提高生產(chǎn)效率，需要在反應(yīng)液中加入少量適當(dāng)?shù)闹軇┖拖噢D(zhuǎn)移催化劑。筆者選擇叔丁醇作為助溶劑并篩選了3種相轉(zhuǎn)移催化劑，即四丁基溴化銨（TBAB）、TEBAC、聚乙二醇400（PEG400）。按“2.3”項(xiàng)下方法，固定投料量、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度和高錳酸鉀-底物摩爾比，比較相同相轉(zhuǎn)移催化劑-底物的摩爾比（1∶14）的3種相轉(zhuǎn)移催化劑對(duì)反應(yīng)收率及純度的影響。結(jié)果，加入相轉(zhuǎn)移催化劑能夠提高反應(yīng)收率而產(chǎn)物純度不受影響，TEBAC的催化效果（收率87.63%）優(yōu)于TBAB（收率84.47%）和PEG400（收率85.88%）。因此選擇在反應(yīng)液中加入TEBAC來縮短反應(yīng)時(shí)間和提高收率。

2.5優(yōu)化合成工藝

2.5.1單因素試驗(yàn)在預(yù)試驗(yàn)中分別將反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間和高錳酸鉀-底物摩爾比3個(gè)因素設(shè)成若干水平，固定其他條件，TEBAC為0.5 g（0.002 mol），采用單因素試驗(yàn)考察3個(gè)因素對(duì)反應(yīng)收率的影響。結(jié)果，反應(yīng)溫度范圍為40、50、60、70、80℃，反應(yīng)時(shí)間范圍為5、7、9、11、13 h，高錳酸鉀-底物的摩爾比為1.1∶1、1.2∶1、1.3∶1、1.4∶1、1.5∶1，其對(duì)收率的影響都分別呈先升高后降低的類拋物線形式，具體見圖2。

圖2　單因素試驗(yàn)結(jié)果Fig 2　Results of single factor test

2.5.2星點(diǎn)設(shè)計(jì)在單因素試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，取單因素試驗(yàn)所得最高收率對(duì)應(yīng)因素取值附近的任一值作為中值參考值，利用星點(diǎn)設(shè)計(jì)-響應(yīng)面法優(yōu)化合成工藝。以反應(yīng)溫度（A，℃）、反應(yīng)時(shí)間（B，h）和高錳酸鉀-底物的摩爾比（C）為因素，每個(gè)因素設(shè)定5個(gè)水平，以收率為指標(biāo)進(jìn)行優(yōu)化。因素與水平見表1，星點(diǎn)設(shè)計(jì)與結(jié)果見表2。

表1　因素與水平Tab 1　Factors and levels

表2　星點(diǎn)設(shè)計(jì)與結(jié)果Tab 2　Central composite design and results

2.5.3模型擬合以收率（R）為因變量，運(yùn)用軟件Design Expert 8.0.6.1對(duì)各因素（自變量）分別進(jìn)行多元線性回歸和二項(xiàng)式擬合。結(jié)果顯示，多元線性方程為：R＝88.397 75－0.038 19A+0.855 47B－9.545 64C（r＝0.206 4）；二項(xiàng)式方程為：R＝－2 144.657 72+5.507 27A+3.223 36B+3 020.029 55C+ 0.019 886AB－0.797 84AC+3.743 69BC－0.045 608A2－0.478 74B2－1 124.553 11C2（r＝0.996 2）。由以上方程式可知，多元線性擬合相關(guān)系數(shù)r值較低，故不適合作線性回歸；而二項(xiàng)式擬合相關(guān)系數(shù)r值較高，因此選擇二項(xiàng)式擬合模型。

2.5.4響應(yīng)面優(yōu)化與預(yù)測(cè)依據(jù)所得到的二項(xiàng)式方程繪制任意2個(gè)自變量的響應(yīng)面三維圖，3因素對(duì)收率的響應(yīng)面圖見圖3。

圖3　3因素對(duì)收率的響應(yīng)面圖Fig 3　The response surface of 3factors to yield rate

由圖3可知，在一定范圍內(nèi)3個(gè)自變量均會(huì)隨著數(shù)值改變而達(dá)到最高值，然后再降低，每個(gè)響應(yīng)面都有一個(gè)最優(yōu)區(qū)間，反應(yīng)條件在此區(qū)間內(nèi)所得產(chǎn)物收率較高。3個(gè)響應(yīng)面重疊所得到的最優(yōu)工藝范圍是：反應(yīng)溫度57～63℃，反應(yīng)時(shí)間8.2～8.8 h，高錳酸鉀-底物的摩爾比1.25∶1～1.31∶1。綜合考慮投入產(chǎn)出比、實(shí)驗(yàn)操作和工業(yè)化可行性這3個(gè)方面，最終選擇的最優(yōu)合成工藝為：反應(yīng)溫度60℃，反應(yīng)時(shí)間8.5 h，高錳酸鉀-底物的摩爾比1.28∶1。按照最優(yōu)工藝合成最終產(chǎn)物，平行試驗(yàn)6次，取平均值與二項(xiàng)式擬合方程預(yù)測(cè)值（91.26%）進(jìn)行比較，結(jié)果，實(shí)測(cè)收率分別為93.15%、94.66%、92.65%、93.48%、94.12%、93.60%，平均值為93.61%，相對(duì)誤差為2.51%；產(chǎn)物純度分別為99.15%、99.23%、99.31%、99.17%、99.26%、99.41%，平均值為99.26%（RSD為1.05%）。

3　討論

目前已有多篇文獻(xiàn)對(duì)3-羥基-1-金剛烷甲酸的合成方法進(jìn)行了報(bào)道：Murray RW等[9]報(bào)道了一條以二甲基過氧化酮與1-金剛烷甲酸反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物的路線，該路線使用的二甲基過氧化酮幾乎全部由實(shí)驗(yàn)室制備，不易獲得且不易保存；Nakano T等[10]報(bào)道了以乙酰丙酮鈷在N-羥基鄰苯二甲酰亞胺（NHPI）和乙酸的參與下反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物，但是反應(yīng)條件苛刻且所用試劑都較昂貴，缺少經(jīng)濟(jì)價(jià)值；Sorochinsky AE等[11]報(bào)道了用Perfluoro-cis-2-n-butyl-3-n-propylox-aziridine與1-金剛烷甲酸反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物，該反應(yīng)具有特定選擇氧化性但所用氧化劑難以制備且穩(wěn)定性較差，不利于大量合成；史翔等[12]報(bào)道了用98%的發(fā)煙硝酸反應(yīng)得到終產(chǎn)物，收率較高但是使用的高濃度發(fā)煙硝酸具有強(qiáng)烈的揮發(fā)性和腐蝕性，易制爆且不易于運(yùn)輸和保存；朱華、郭建維等[13-14]報(bào)道用濃硫酸和硝酸作氧化劑氧化1-金剛烷甲酸合成目標(biāo)產(chǎn)物，但反應(yīng)中要使用大量的混酸；孔黎春等[15]報(bào)道了用液溴與1-金剛烷甲酸反應(yīng)后再水解的方法制備目標(biāo)產(chǎn)物，但該方法使用了有毒且具有強(qiáng)腐蝕性的溴；Anderson GL、賀寶元等[5-6]報(bào)道了利用1-金剛烷甲酸作原料與高錳酸鉀反應(yīng)制備目標(biāo)產(chǎn)物，該方法相較于其他方法更為簡(jiǎn)便，所用試劑更加價(jià)廉易得。與文獻(xiàn)[5-6]相比，本方法不僅加入了助溶劑和相轉(zhuǎn)移催化劑還降低了反應(yīng)溫度，縮短了反應(yīng)時(shí)間，略微提高了高錳酸鉀-底物的摩爾比，從總體上節(jié)約了成本、提高了生產(chǎn)效率，并最終使收率得到了提高。

本試驗(yàn)以1-金剛烷甲酸為原料、叔丁醇為助溶劑、高錳酸鉀為羥基化試劑、TEBAC為相轉(zhuǎn)移催化劑，在堿性條件下反應(yīng)得到目標(biāo)化合物3-羥基-1-金剛烷甲酸。對(duì)其關(guān)鍵反應(yīng)條件利用星點(diǎn)設(shè)計(jì)-響應(yīng)面法進(jìn)行優(yōu)化，使最終產(chǎn)物平均收率達(dá)到93.61%、純度達(dá)99%以上。與文獻(xiàn)[5-6]相比，本方法縮短了反應(yīng)時(shí)間，增加了生產(chǎn)效率，使收率得到提高。

目前，工藝優(yōu)化方法主要有星點(diǎn)設(shè)計(jì)-響應(yīng)面法、正交設(shè)計(jì)和均勻設(shè)計(jì)3種方法。雖然后2種方法的試驗(yàn)次數(shù)相對(duì)較少，但其都是基于線性設(shè)計(jì)的，并不適用于二次及以上的多項(xiàng)式模型，即使在最優(yōu)條件下，所得實(shí)測(cè)結(jié)果也與預(yù)測(cè)結(jié)果相差較大。此外，其還受所選模型的限制，只能指出某一因素的取值方向，并不能直接求得自變量的極大值或極小值。星點(diǎn)設(shè)計(jì)-響應(yīng)面法為最近幾年國(guó)內(nèi)使用最多的優(yōu)化方法，其模型預(yù)測(cè)性好且實(shí)驗(yàn)精密度高，因此筆者選擇此方法進(jìn)行工藝優(yōu)化。

（致謝：感謝重慶高校藥物工程研究中心為完成本實(shí)驗(yàn)提供了科研平臺(tái)）

[1]International Diabetes Federation-Key Findings.IDF diabetes atlas：seventh edition 2015[EB/OL].[2016-03-01]. http：//www.statista.com/study/31817/2015-world-diabetesreport/.

[2]Mohler ML，He Y，Wu Z.Recent and emerging anti-diabetes targets[J].Med Res Rev，2009，29（1）：125.

[3]彭媛，王程程，張志勇.抗糖尿病新藥：二肽基肽酶Ⅳ抑制劑的研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥房，2013，24（6）：553.

[4]刁幼林，于建華，王娟.沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病的臨床觀察[J].中國(guó)藥房，2015，26（27）：3761.

[5]Anderson GL，Burks WA，Harruna II.Novel synthesis of 3-fluoro-1-aminoadamantane and some of its derivatives [J].Synthetic Communications，1988，18（16/17）：1967.

[6]賀寶元，尹志清，陳宣錦.1-羥基-3-羥甲基金剛烷的合成方法，中國(guó)：103058826A[P].2013-04-24.

[7]馮悅，陳英杰，彭俊.星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面優(yōu)化法優(yōu)化2-（3-羥基-1-金剛烷基）-2-乙醛酸的合成工藝[J].化學(xué)研究與應(yīng)用，2013，25（2）：194.

[8]Ferreira SL，Bruns RE，da Silva EG，et al.Statistical designs and response surface techniques for the optimization of chromatographic systems[J].J Chromatogr A，2007，1158（1/2）：2.

[9]Murray RW，Hong G.Linear free energy relationship studies of the dimethyldioxirane C-H bond insertion reaction [J].J Org Chem，1995，doi：10.1021/jo00122a059.

[10]Nakano TH.Acid-selective compound and composition for photoresist，EP：1000924A1[P].2000-05-17.

[11]Sorochinsky AE，Petrenko AA，Soloshonok VS，et al.Regioselective oxyfunctionalization of bridgehead adamantane derivatives[J].Tetrahedron，1997，53（17）：5995.

[12] 史翔，張鴻，傅紹蓮.一種金剛烷醇類化合物的制備方法，中國(guó)：102276375A[P].2011-05-31.

[13]朱華，鄧祥，劉長(zhǎng)路.3-羥基-1-金剛烷甲酸的合成研究[J].化學(xué)工業(yè)與工程技術(shù)，2014，35（4）：50.

[14]郭建維，謝炳玉，蔡璐.一種1，3-金剛烷二甲酸的制備方法，中國(guó)：101898958A[P].2010-07-16.

[15]孔黎春.金剛烷二取代衍生物的合成及應(yīng)用開發(fā)研究[D].蘇州：蘇州大學(xué)，2006.

（編輯：鄒麗娟）

Synthesis Technology Optimization of 3-hydroxyadamantane-1-carboxylic Acid

LI Jie，LIAO Qi，DING Wenhua，JIANG Xue，HU Xiangnan（School of Pharmacy，Chongqing Medical University，Chongqing 400016，China）

OBJECTIVE：To synthesize 3-hydroxyadamantane-1-carboxylic acid and optimize its synthesis technology.METHODS：Using 1-adamantane carboxylic acid as starting material，triethyl benzyl ammonium chloride（TEBAC）as phase transfer catalyst，3-hydroxyadamantane-1-carboxylic acid was prepared by potassium permanganate in alkaline condition.Treating yield rate as index，central composite design-response surface method was conducted to optimize the reaction temperature，reaction time and the mole ratio of potassium permanganate-substrate.RESULTS：Optimized synthesis technology was as follows as reaction temperature 60℃，reaction time 8.5 h，mole ratio of potassium permanganate-substrate 1.28∶1.The deviation for yield rate of prediction value and the measured value was 1.38%（prediction value was 91.26%，the measured average value was 93.61%，n＝6）；the average purity of prepared 3-hydroxyadamantane-1-carboxylic acid was 99.26%（n＝6）.CONCLUSIONS：3-hydroxyadamantane-1-carboxylic acid with high purity and yield rate is prepared successfully by optimized synthesis technology.

3-hydroxyadamantane-1-carboxylic acid；Synthesis；Central composite design-response surface method；Technology optimization

R914.5

A

1001-0408（2016）28-3933-03

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.28.13

重慶市研究生科研創(chuàng)新項(xiàng)目（No.CYS15142）；重慶醫(yī)科大學(xué)大學(xué)生創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目（No.201516）

＊碩士。研究方向：抗糖尿病藥物合成。電話：023-68485161。E-mail：lj11010020305@163.com

教授，碩士。研究方向：抗糖尿病新藥設(shè)計(jì)與合成。電話：023-68485161。E-mail：huxiangnan62@163.com

（2016-03-22

2016-05-27）