硫酸頭孢喹肟乳房注入劑（干乳期）對奶牛安全性的研究

吳 彤，張道康，劉茂林，黃慧麗，張 寧，徐 飛，劉義明

（1南京農(nóng)業(yè)大學(xué)生命科學(xué)院，南京 210095；2中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院飼料研究所，北京 100081；3中國農(nóng)業(yè)大學(xué)動物醫(yī)學(xué)院，北京 100094）

硫酸頭孢喹肟乳房注入劑（干乳期）對奶牛安全性的研究

吳 彤1，張道康2，劉茂林2，黃慧麗2，張 寧3，徐 飛2，劉義明2

（1南京農(nóng)業(yè)大學(xué)生命科學(xué)院，南京 210095；2中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院飼料研究所，北京 100081；3中國農(nóng)業(yè)大學(xué)動物醫(yī)學(xué)院，北京 100094）

【目的】了解硫酸頭孢喹肟乳房注入劑（干乳期）對健康奶牛的正常體溫、日產(chǎn)奶量、奶中體細(xì)胞數(shù)和乳房內(nèi)菌群的影響?！痉椒ā窟x用初產(chǎn)和經(jīng)產(chǎn)健康泌乳期奶牛各6頭，所選奶牛在試驗前30 日內(nèi)未全身性或乳房內(nèi)給予任何抗生素，奶牛正常飼養(yǎng)管理，日糧和飲水中不含有任何抗菌藥物。給藥前1 和0日統(tǒng)計記錄各試驗?zāi)膛５闹蹦c溫度、日產(chǎn)奶量（早、中、晚3 次產(chǎn)奶量的加和）、檢測每個乳區(qū)采集奶樣的體細(xì)胞數(shù)，并對給藥前0日的奶樣進(jìn)行病原菌分離鑒定。4個乳區(qū)分別單次給予硫酸頭孢喹肟乳房注入劑（干乳期）。給藥后的第1、3、5、7、10天分別統(tǒng)計記錄每頭奶牛的日產(chǎn)奶量，給藥后的第12 h、3、5、7、10天分別采集奶樣進(jìn)行體細(xì)胞檢測，同時檢查直腸溫度；給藥后的第10天，采集奶樣進(jìn)行病原菌分離鑒定。比較奶牛用藥前后直腸溫度、日產(chǎn)奶量、牛奶體細(xì)胞數(shù)和奶中病原菌的變化。整個試驗期間連續(xù)觀察給藥奶牛是否出現(xiàn)紅、腫、熱、痛等臨床癥狀?！窘Y(jié)果】給藥前1天、0天和最后一次給藥后的第1、3、5、7、10天，試驗?zāi)膛５娜债a(chǎn)奶量平均值分別為28.8、27.7、28.1、28.7、28.8、29.2和29.6 kg，卡方檢驗顯示無顯著性差異（P＞0.05）；各時間點采集的奶中體細(xì)胞數(shù)大都維持在30—50萬個/mL之間；各時間點測得的奶牛直腸溫度平均值分別為38.3、38.4、38.3、38.3、38.3、38.2和38.3℃，無顯著性差異（P＞0.05）；病原菌檢測結(jié)果顯示，在給藥前0 日采集的奶樣中，分離到大腸桿菌8株、鏈球菌5株和葡萄球菌7株，給藥后第10天采集的奶樣中大腸桿菌、鏈球菌和葡萄球菌各分離到1株，明顯減少，且沒有增加新的病原菌?！窘Y(jié)論】硫酸頭孢喹肟乳房注入劑（干乳期）對奶牛正常體溫、產(chǎn)奶量和奶中體細(xì)胞數(shù)等沒有不良影響，該制劑用于奶牛是安全的。

硫酸頭孢喹肟乳房注入劑；干乳期；安全性；體細(xì)胞數(shù)

0 引言

【研究意義】乳房炎又稱乳腺炎，是由各種原因引起的乳房炎癥，其主要特點是乳汁發(fā)生理化性質(zhì)及細(xì)菌學(xué)變化，乳腺組織發(fā)生病理學(xué)變化［1-2］。乳房炎是奶牛最常見的疾病之一，由于乳房炎造成奶牛產(chǎn)奶量下降、治療費(fèi)用增加、治療期間牛奶廢棄以及奶牛過早淘汰等問題給奶牛養(yǎng)殖業(yè)帶來巨大經(jīng)濟(jì)損失［3-4］，嚴(yán)重困擾著奶牛養(yǎng)殖業(yè)的健康發(fā)展，同時也給乳制品的質(zhì)量造成一定影響。盡管各國學(xué)者專家從未停止過對奶牛乳房炎的研究，但是目前該病還無法根治。據(jù)報道，全球奶牛30%患有乳房炎，隱性乳房炎的患病率達(dá)50%以上［5］。引起奶牛乳房炎的原因多種多樣，其中，病原菌感染是一個非常重要的因素，常見病原菌有大腸桿菌、金黃色葡萄球菌和鏈球菌等［6-7］。奶牛干乳期由于乳腺生理機(jī)能的調(diào)整和變化，干乳初期和干乳后期乳管開放，乳腺的抵抗力明顯下降，病原菌容易乘虛而入。因此干乳期是奶牛乳房炎新增感染的高發(fā)期［8］，尤其是隱性乳房炎，通常難以發(fā)現(xiàn)，等到泌乳開始后才表現(xiàn)出臨床癥狀，此時發(fā)現(xiàn)為時已晚。因此在泌乳結(jié)束即將進(jìn)入干乳期時給奶牛用藥能有效的預(yù)防和治療干乳期乳房炎［9-10］。目前國內(nèi)用于干乳期治療乳房炎的藥物相對較少，為提高干乳期奶牛乳房炎的防治效果，降低養(yǎng)殖成本，提高養(yǎng)殖效益，國家飼料藥物基準(zhǔn)實驗室成功研制了硫酸頭孢喹肟乳房注入劑（干乳期），為將該制劑應(yīng)用于奶牛乳房炎的臨床治療，本文對硫酸頭孢喹肟乳房注入劑（干乳期）用于奶牛的安全性進(jìn)行了試驗研究。【前人研究進(jìn)展】頭孢喹肟由德國赫斯特公司于20世紀(jì)80年代開發(fā)，1993年首次批準(zhǔn)上市，英國英特威公司于1994年研制成功頭孢喹肟混懸劑和軟膏［11-12］。頭孢喹肟是第一個也是目前唯一一個動物專用的第四代頭孢類抗生素［13］。頭孢喹肟抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)，對β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定［14-15］，藥代動力學(xué)特性優(yōu)良［16-17］，毒副作用?。?8-19］，在國內(nèi)外已廣泛用于奶牛乳腺炎、子宮內(nèi)膜炎和豬、牛、馬呼吸道感染等疾病的臨床治療［20-23］。GUERIN-FAUDEE等［24］研究了頭孢喹肟對引起奶牛乳房炎的495株G+菌、G-菌的抗菌活性，發(fā)現(xiàn)頭孢喹肟不僅對臨床分離的各種G+菌、G-菌有較強(qiáng)的抗菌活性，而且對綠膿桿菌有強(qiáng)大的抗菌活性。PENGOV等［25］等發(fā)現(xiàn)，頭孢喹肟按75 mg/次劑量連續(xù)灌注3次（間隔12 h），對金黃色葡萄球菌單獨(dú)感染、金黃色葡萄球菌和鏈球菌混合感染引起的奶牛乳房炎都有很好的療效。國外關(guān)于頭孢喹肟用于泌乳期奶牛乳房炎治療的注入劑已取得了良好的臨床效果?！颈狙芯壳腥朦c】奶牛即將進(jìn)入干乳期時，乳房內(nèi)用藥能有效預(yù)防和治療干乳期乳房炎，為下一個泌乳期提供保障。目前國內(nèi)市場上還沒有專門用來預(yù)防和治療奶牛乳房炎的干乳期用硫酸頭孢喹肟乳房注入劑?！緮M解決的關(guān)鍵問題】按推薦劑量給健康奶牛注入硫酸頭孢喹肟乳房注入劑（干乳期），通過對比用藥前后奶牛的直腸溫度、產(chǎn)奶量、奶中體細(xì)胞數(shù)及奶中病原菌數(shù)量來驗證該制劑對奶牛的安全性。

1 材料與方法

1.1 受試藥物

硫酸頭孢喹肟乳房（干乳期）注入劑，規(guī)格：150 mg：3 g/支；批號20120601；有效期：2年；由中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院飼料研究所提供，推薦干乳期奶牛每頭每個乳區(qū)給藥1支。

1.2 試驗動物

經(jīng)產(chǎn)和初產(chǎn)健康泌乳期奶牛各6 頭，產(chǎn)奶量在20—35 kg·d-1之間，在試驗前30 日內(nèi)未全身性或乳房內(nèi)給予抗生素。

1.3 給藥

奶牛擠奶后，先用消毒毛巾清潔各乳區(qū)，再用消毒藥液浸泡乳頭約30 s，然后乳頭內(nèi)給藥，每個乳區(qū)各注入硫酸頭孢喹肟乳房注入劑（干乳期）一支，給藥1 次。灌注時將含藥推注管頭插入乳頭，輕輕推壓活塞，將藥物緩緩注入乳池內(nèi)，隨后輕輕按摩相應(yīng)乳區(qū)，使藥物均勻分布。

1.4 直腸溫度檢查

給藥前1 日、給藥當(dāng)日和給藥后第12 h，3、5、7、10天，測量并記錄試驗?zāi)膛５闹蹦c溫度。

1.5 日產(chǎn)奶量測量

給藥前1 日、給藥當(dāng)日和給藥后第1、3、5、7、10天記錄奶牛的日產(chǎn)奶量。每頭奶牛每日早、中、晚各擠奶1次，每頭奶牛每次擠奶匯入專用收集桶中，稱重并記錄。根據(jù)每頭奶牛每日3 次總產(chǎn)奶量（即日產(chǎn)奶量），計算12 頭奶牛的平均日產(chǎn)奶量。

1.6 乳中體細(xì)胞數(shù)檢測

給藥前1天、給藥當(dāng)天和給藥后第12 h，3、5、7、10天，4個乳區(qū)分別采集奶樣，每次擠奶前棄掉前3把奶，將奶樣采集至50 mL滅菌離心管中，進(jìn)行體細(xì)胞計數(shù)。

1.7 病原菌分離和鑒定

分別在給藥前0天和給藥后第10天各采集奶樣1次（20 mL）進(jìn)行細(xì)菌學(xué)檢查。采樣時先用清水沖洗乳房，用0.1%新潔爾滅或者75%乙醇對乳頭及周圍進(jìn)行消毒，待酒精揮發(fā)后，手工擠奶，棄去前3把奶后，采集奶樣于滅菌試管中，4 ℃保存并于6 h內(nèi)送實驗室進(jìn)行細(xì)菌分離、鑒定。

將各奶樣接種至選擇性培養(yǎng)基分離各種病原菌。分離菌株經(jīng)純化培養(yǎng)后，依據(jù)菌落形態(tài)、染色特征、生化特點鑒定其種類。

1.8 臨床癥狀觀察

整個試驗過程中，每日觀察、記錄各試驗?zāi)膛５呐R床癥狀。一旦出現(xiàn)臨床癥狀立即采取相應(yīng)措施。

1.9 統(tǒng)計分析

利用SPSS統(tǒng)計學(xué)軟件對給藥前后直腸溫度、平均日產(chǎn)奶量、乳中體細(xì)胞數(shù)進(jìn)行卡方檢驗。

2 結(jié)果

2.1 直腸溫度

奶牛的直腸溫度見表1。所有奶牛在給藥前和給藥后不同時間點的直腸溫度均在正常范圍內(nèi)，卡方檢驗P＞0.05，說明按推薦劑量單次給藥對奶牛的體溫?zé)o顯著影響。

2.2 日產(chǎn)奶量

12頭奶牛各時間點的產(chǎn)奶量見表2。硫酸頭孢喹肟乳房注入劑（干乳期）給藥后和給藥前相比，各時間點產(chǎn)奶量無顯著差異（卡方檢驗P＞0.05）。

表1 奶牛用藥前后直腸溫度Table1 Rectal temperature before and after treatment （℃）

表2 奶牛用藥前后的平均日產(chǎn)奶量Table2 Daily milk production before and after treatment（kg·d-1）

表3 12 頭奶牛不同乳區(qū)給藥前后奶樣中的體細(xì)胞數(shù)（萬個/mL）Table3 SCC of different udder region of 12 cows before and after treatment（10thousand/mL）

2.3 體細(xì)胞計數(shù)

體細(xì)胞計數(shù)結(jié)果見表3。12頭奶牛給藥前不同乳區(qū)體細(xì)胞檢測結(jié)果與給藥后各時間點奶樣中體細(xì)胞數(shù)未見明顯變化（卡方檢驗P＞0.05）。

2.4 細(xì)菌分離鑒定

在給藥前0天采集的奶樣中，分離到鏈球菌5株、葡萄球菌8 株和大腸桿菌9 株，給藥后第10日，檢測到大腸桿菌、葡萄球菌和鏈球菌各1 株（表4）。硫酸頭孢喹肟乳房注入劑（干乳期）對健康奶牛的乳房不會造成病原菌感染，而且對原有的病原菌有一定的清除能力，起到防治乳房炎的作用。

表4 用藥前后不同乳區(qū)所采奶樣細(xì)菌分離情況Table4 Pathogens of milk in different udder region before and after treatment

2.5 臨床癥狀觀察

12頭奶牛4個乳區(qū)分別單劑量乳房注入硫酸頭孢喹肟乳房注入劑（干乳期）后，在整個試驗期間給藥乳區(qū)未出現(xiàn)乳房紅、腫、熱、痛等臨床癥狀。

續(xù)表4 Continued table4

3 討論

新獸藥上市之前進(jìn)行安全性評價是藥物非臨床研究的一部分，目的是保障藥物對靶動物、環(huán)境以及獸藥生產(chǎn)者和使用者的安全性。為此，筆者參考VICH GL43《Target Animal Safety for Veterinary Pharmaceutical Products》等國外相關(guān)指導(dǎo)原則對研制的硫酸頭孢喹肟乳房注入劑（干乳期）進(jìn)行了靶動物安全性試驗。通過對給藥前后牛直腸溫度、產(chǎn)奶量、乳中體細(xì)胞數(shù)及乳中病原菌的檢測和奶牛臨床癥狀觀察，證明硫酸頭孢喹肟乳房注入劑對奶牛安全。

奶牛乳房炎是奶牛重要疫病之一，據(jù)不完全調(diào)查統(tǒng)計，約78%的牛場把乳房炎列為最重要的奶牛疫病，而干乳期乳房炎治療是控制奶牛乳房炎的重要策略之一。在奶牛干乳期間用藥，藥物不會因產(chǎn)奶而減少，對慢性乳房炎的治愈率顯著高于泌乳期間的治愈率，不僅減少新的感染機(jī)會，還有利于產(chǎn)奶前乳腺組織損傷的再生修復(fù)，并且還不必?fù)?dān)憂牛奶殘留問題。

筆者曾對1 398 份奶樣進(jìn)行了細(xì)菌分離和鑒定，發(fā)現(xiàn)592 份奶樣中均含有大腸桿菌、526 份奶樣中含有金黃色葡萄球菌、136 份奶樣中含有鏈球菌，說明大腸桿菌、金黃色葡萄球菌和鏈球菌是奶牛乳房炎的主要致病菌，而且流行廣泛。為此，本試驗在干乳期用藥前后還對這3種菌進(jìn)行了分離、鑒定，并發(fā)現(xiàn)硫酸頭孢喹肟乳房注入劑能夠有效清除這3種菌的感染。

頭孢喹肟是動物專用的第四代頭孢菌素，藥物分子在C-3′位置上有一個季銨基團(tuán)，從而產(chǎn)生了兩性離子化合物，與靶標(biāo)青霉素結(jié)合蛋白有高度親合力，能夠快速穿透細(xì)胞外膜（革蘭氏陰性菌），與β內(nèi)酰胺酶親合力低，減少耐藥性的產(chǎn)生，并且增加了藥物分子穿過血膜屏障的能力，使得第四代頭孢菌素的抗菌范圍比第三代頭孢菌素更廣，而且對病原菌的敏感性比第三代有所增強(qiáng)，尤其是和前幾代頭孢菌素相比，它們對革蘭氏陰性菌的抗菌譜更廣。

4 結(jié)論

硫酸頭孢喹肟乳房注入劑經(jīng)乳房注入后，各時間點奶牛的直腸溫度、日產(chǎn)奶量及奶樣中體細(xì)胞數(shù)與給藥前相比未見明顯變化。在給藥前0 日和給藥后第10日分別采集奶樣并分離細(xì)菌，結(jié)果顯示給藥后細(xì)菌檢出數(shù)與給藥前相比降低。奶牛乳區(qū)未出現(xiàn)紅、腫、熱、痛等乳房炎癥狀和明顯不良反應(yīng)。上述結(jié)果表明，按推薦劑量單次給予硫酸頭孢喹肟乳房注入劑（干乳期），對奶牛無不良反應(yīng)，安全性較高，適合奶牛乳房炎干乳期防治使用。

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（責(zé)任編輯 林鑒非）

The Safety Evaluation of Cefquinome Sulfate Intramammary Infusion (Dry Cow)

WU Tong1， ZHANG Dao-kang2， LIU Mao-lin2， HUANG Hui-li2， ZHANG Ning3， XU Fei2， LIU Yi-ming2
（1College of Life Sciences, Nanjing Agricultural University, Nanjing 210095；2Feed Research Institute, Chinese Academy of Agricultural Sciences，Beijing 100081;3College of Veterinary Medicine, China Agricultural University, Beijing 100094）

【Objective】The objective of this study is to evaluate the effect of cefquinome sulfate intramammary infusion（dry cow） on the body temperature， milk yield per day， somatic cell counts and mammary microbiota of the health dairy cows.【Method】Six primiparous and multiparous healthy dairy cow were selected， which have not been treated with any antibiotics by systemic or intramammary administration 30 days before. They were fed with food and water without any antibiotics and under normal conditions. Rectal temperature， milk yield per day and somatic cell counts per quarter were recorded on 1 and 0 day before administration， and pathogenic bacteria were isolated and identified. After a single intramammary administration of Cefquinome Sulfate Intramammary Infusion （Dry Cow） to each quarter， milk yield was recorded on 1， 3， 5， 7 and 10 day after administration，rectal temperature per cow and somatic cell counts per quarter were recorded on 12 h， 3， 5， 7 and 10 day after administration， and pathogenic bacteria were isolated and identified on 10 day after administration. The data of rectal temperature， milk yield per day，somatic cell counts and pathogenic bacteria before and after administration were analyzed by SPSS software and the clinical symptom and adverse effects， such as red， swelling， heat and pain were observed continuously throughout the trial. 【Result】The average daily milk yield were 28.8， 27.7， 28.1， 28.7， 28.8， 29.2， and 29.6 kg on 1， 0 day before administration and 1， 3， 5， 7， and 10 day after administration， and it had no significant difference （P＞0.05）. The somatic cell counts per quarter at different time-points were all in the range of 300-500 thousand per milliliter. There were also no obvious difference in the average rectal temperature of 38.3， 38.4， 38.3， 38.3， 38.3， 38.2 and 38.3℃ at different time-points. The results for bacteria showed that totally 8 strains of E.coli， 5 strains of Streptococcus and 7 strains of Staphylococcus were isolated from the milk samples before administration， but only 1 strain of Streptococcus， 1 strain of Staphylococcus， and 1 strain of E.coli were isolated on 10 day after administration， and no new species of bacteria were found.【Conclusion】It was concluded that cefquinome sulfate intramammary infusion（Dry Cow） is safe for dairy cow， since it has no adverse effect on rectal temperature， milk yield and somatic cell counts.

cefquinome sulfate intramammary infusion； dry cow； safety； somatic cell counts

2016-03-15；接受日期：2016-06-14

國家重點研發(fā)計劃專項（2016YFD0501304）、農(nóng)業(yè)部公益性行業(yè)科研專項（201303038-3）、北京市農(nóng)業(yè)科技項目（20150146）、中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院創(chuàng)新工程（FRI-06）、奶牛產(chǎn)業(yè)技術(shù)體系北京市創(chuàng)新團(tuán)隊專項

聯(lián)系方式：吳彤，E-mail：2715135608@qq.com。張道康，E-mail：zdkang619@163.com。吳彤和張道康為同等貢獻(xiàn)作者。通信作者劉義明，Tel：010-82106814；E-mail：liuyiming@caas.cn