益氣湯輔助乳腺癌化療減毒作用的臨床研究*

肖 奕，王紅磊，張 煒，馬大昌，陳 英，武 力

蘭州大學(xué)第一醫(yī)院乳腺科，甘肅 蘭州 730000

益氣湯輔助乳腺癌化療減毒作用的臨床研究*

肖 奕，王紅磊，張 煒，馬大昌，陳 英，武 力

蘭州大學(xué)第一醫(yī)院乳腺科，甘肅 蘭州 730000

目的：從分子水平探討中藥益氣湯對乳腺癌患者免疫功能損害的修復(fù)作用及機(jī)制。方法：將病理診斷為乳腺癌且白細(xì)胞＜4.0×109/L的患者30例隨機(jī)分為3組，氣虛組：CA T化療方案；氣虛治療組：CA T化療方案+益氣湯（益氣方）治療；陽性對照組：CA T化療方案+重組人粒細(xì)胞刺激因子（瑞白）組。用全自動生化儀及流式細(xì)胞儀檢測3組患者外周血白細(xì)胞水平，CD 3+、CD 4+、CD 8+含量及腫瘤組織CD 83、CD 80、CD 86水平。結(jié)果：化療后氣虛治療組患者白細(xì)胞水平明顯升高，與陽性對照組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），外周血中CD 3+、CD 4+、CD 8+含量明顯下降，腫瘤組織中CD 83、CD 80、CD 86水平明顯升高，與陽性對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：益氣湯可明顯改善化療患者免疫功能，幫助修復(fù)機(jī)體的免疫損傷。

乳腺癌；中藥益氣湯；免疫功能

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢。目前，化療已成為乳腺癌的常規(guī)治療手段之一?；熥鳛闅灾委熓侄?，雖然對惡性腫瘤細(xì)胞有殺傷作用，但對高度敏感的淋巴細(xì)胞也有殺傷作用，對內(nèi)環(huán)境的免疫平衡有致虛作用，一定程度上降低了化療療效，因此通過改善內(nèi)環(huán)境的免疫平衡，從而提高化療療效具有極其重要的意義［1-2］。中醫(yī)理論認(rèn)為，人體的免疫應(yīng)答與氣機(jī)平衡協(xié)調(diào)具有緊密聯(lián)系，而且大量臨床和實(shí)驗(yàn)研究證明，虛證，特別是氣虛患者的免疫功能多明顯低下。其中部分患者出現(xiàn)明顯的單核吞噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞吞噬能力等天然防御功能下降現(xiàn)象。近年來我院采用自擬中藥益氣湯輔助治療乳腺癌化療患者，取得一定的臨床療效。而本研究從細(xì)胞及分子水平方面探討該中藥組方修復(fù)乳腺癌化療患者機(jī)體免疫功能的機(jī)制［3-5］。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇蘭州大學(xué)第一醫(yī)院乳腺科2013年12月至2014年12月住院的女性患者，年齡36～55歲，另選正常人10例作為陰性對照組。受試者或進(jìn)行粗針穿刺活檢或局部腫物切取活檢后，將組織物石蠟包埋后病理檢查，病理結(jié)果證實(shí)為乳腺癌。本研究的所有入選者均簽署書面知情同意書，且將給予新輔助化療，化療次日檢測外周血白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板及CD3+、CD4+、CD8+，將白細(xì)胞＜4.0×109/L，免疫學(xué)指標(biāo)低于正常者30例隨機(jī)分成氣虛組、氣虛治療組、陽性對照組3小組，每組10例。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 納入：1)女性患者；2)病理確診為乳腺癌；3)選擇CAT方案化療；4)KPS評分＞60分；5)符合中醫(yī)診斷及辨證標(biāo)準(zhǔn)；6)符合臨床乳腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)患者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除：1)孕婦、哺乳期婦女；2)有嚴(yán)重全身性疾病或精神疾病患者；3)存在原發(fā)性貧血或其他血液系統(tǒng)疾病病史；4)存在第二惡性腫瘤；5)對中藥、瑞白及化療藥物過敏者；6)研究期間服用除研究所用藥物以外對白細(xì)胞計(jì)數(shù)有影響的藥物或食物。

1.4 治療方法 氣虛組實(shí)施CAT化療方案；氣虛治療組實(shí)施CAT化療方案+益氣湯(益氣方)治療；陽性對照組實(shí)施CAT化療方案+重組人粒細(xì)胞刺激因子(瑞白)。

1.4.1 化療前常規(guī)用藥 所有受試者化療前均常規(guī)給予抗過敏、護(hù)肝、護(hù)胃等對癥治療，于化療當(dāng)日給予化療藥物前靜脈滴注輔助藥物包括：地塞米松、還原性谷胱甘肽、昂丹司瓊，所有藥物均由蘭州大學(xué)第一醫(yī)院中心藥房提供。

1.4.2 CA T3周化療方案 每21天重復(fù)1次，總化療次數(shù)不超過6次。所有藥物于化療當(dāng)日一次性靜脈滴注。具體用藥原則如下：注射用鹽酸多柔比星ADM(阿霉素)(深圳萬樂藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H 44024359)50 m g/m2；注射用環(huán)磷酰胺CTX(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)H 32020857)0.51 g/m2；多西他賽注射液T(艾素) (江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H 20020543)75m g/m2。

1.4.3 中醫(yī)治療方案 中藥益氣湯為我院自制中藥，藥物組成：生黃芪25 g，太子參30 g，雞血藤20g，生地黃20g，赤芍15g，沙參15g，當(dāng)歸15g，麥冬10 g，炒白術(shù)15 g，陳皮10 g，法半夏12 g，炙甘草9g，按原方組成及比例混合，水煎2次，30min/次，將各組藥物飲片浸泡30分鐘，煎煮2次，30min/次，紗布粗濾去渣，兩煎混勻，藥液濃縮為含生藥0.5 g/m L，置于冰箱保存?zhèn)溆谩Ｍ瑫r(shí)，以上中藥煎服，分2次服用，1劑/d，從化療后24小時(shí)服用至化療第20天(由蘭州大學(xué)第一醫(yī)院中藥房提供)。

1.4.4 重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液（瑞白）應(yīng)用方案 陽性對照組于化療后24小時(shí)開始使用瑞白(山東齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字S20063065)，皮下注射，150 μg/d，1次/d，直到W BC≥4.0×109/L時(shí)停藥。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 化療毒副作用 主要觀察惡心嘔吐癥狀，按W H O化療反應(yīng)分級，每周期評價(jià)1次。

1.5.2 乳腺超聲光散射觀察內(nèi)容 觀察化療前后各組病灶大小變化。

1.5.3 血液學(xué)檢測 外周血白細(xì)胞檢測：在化療后第7天檢測及使用中藥益氣湯后第7天檢測。

1.5.4 白細(xì)胞減少情況 外周血白細(xì)胞總數(shù)持續(xù)低于4.0×109/L，即為白細(xì)胞減少癥。

1.5.5 白細(xì)胞抑制分度 根據(jù) W H O抗腫瘤藥物不良反應(yīng)的分度標(biāo)準(zhǔn)，分為4度。

1.5.6 免疫學(xué)觀察指標(biāo) 流式細(xì)胞術(shù)測定免疫功能評價(jià)指標(biāo)：檢測患者外周血中CD3+、CD4+、CD8+含量。同時(shí)檢測患者腫瘤標(biāo)本CD83、CD80和CD86數(shù)值。將穿刺及手術(shù)獲取標(biāo)本切碎，過濾。取CD83、CD80、CD86單克隆抗體混勻，DNA倍體分析樣本。流式細(xì)胞儀檢測并分析癌組織細(xì)胞中DNA含量倍體，Cell Quest和Modfit軟件分析癌組織及引流淋巴結(jié)細(xì)胞中CD83、CD80和CD86水平，用標(biāo)記有CD83、CD80和CD86抗原細(xì)胞的百分率分別表示CD83、CD80和CD86的含量。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以(±s)表示，采用單因素方差分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 惡心嘔吐情況 各組患者惡心嘔吐情況比較結(jié)果見表1。

表1 化療期間各組患者發(fā)生惡心嘔吐的分度 例

2.2 乳腺超聲檢測結(jié)果 乳腺超聲檢測結(jié)果顯示治療后氣虛治療組、陽性對照組差異顯著，見圖1。

圖1 3組患者乳腺超聲檢測結(jié)果

2.3 各組患者白細(xì)胞檢測結(jié)果 氣虛治療組患者白細(xì)胞明顯升高，與氣虛組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。氣虛治療組與陽性對照組患者白細(xì)胞恢復(fù)程度比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 化療期間各組患者白細(xì)胞檢測結(jié)果（×109）/L

2.4 各組患者血清及組織免疫學(xué)指標(biāo) 氣虛治療組患者CD3+，CD4+明顯升高，CD8+明顯降低，與氣虛組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；氣虛治療組與陽性對照組患者恢復(fù)程度相近，其差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。氣虛治療組患者CD83，CD80，CD86升高明顯，與氣虛組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；氣虛治療組與陽性對照組患者白細(xì)胞恢復(fù)程度近似，其差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表3—4。

表3 化療期間各組患者血清免疫學(xué)指標(biāo)比較 %

表4 化療期間各組患者組織免疫學(xué)指標(biāo)比較

3 討論

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤，在女性腫瘤發(fā)病中居于首位。嚴(yán)重威脅女性健康。目前針對乳腺癌患者的治療方法主要有手術(shù)及化療等。乳腺癌患者術(shù)后經(jīng)過常規(guī)化療后，復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率顯著降低，但少數(shù)患者仍在短期內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，研究表明惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與機(jī)體的免疫功能，尤其是細(xì)胞免疫功能密切相關(guān)。臨床研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者可能伴有不同程度的免疫抑制或是免疫逃避。

機(jī)體的免疫功能由免疫系統(tǒng)來完成，免疫系統(tǒng)包括免疫器官(包括骨髓、胸腺、脾臟、淋巴結(jié)等)、免疫細(xì)胞(包括淋巴細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞、抗原提呈細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板等)和免疫分子(包括抗體、補(bǔ)體、細(xì)胞因子、膜免疫分子等)組成。本研究結(jié)果表明，益氣湯治療后患者白細(xì)胞有所回升，患者CD3+，CD4+明顯升高，CD8+下降，表明益氣湯可明顯改善患者機(jī)體免疫抑制和免疫調(diào)節(jié)機(jī)能紊亂狀態(tài)，并有利于患者白細(xì)胞水平的上升［6-8］。

益氣湯中的生黃芪、太子參可補(bǔ)氣血，臨床上用于氣虛患者，有研究通過考察多種不同補(bǔ)氣藥物對機(jī)體免疫功能的調(diào)節(jié)作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在12種補(bǔ)氣藥中，黃芪、太子參效果最佳。而其中黃芪多糖及太子參多糖是發(fā)揮調(diào)節(jié)機(jī)體免疫能力的主要活性物質(zhì)。黃芪多糖具有增強(qiáng)單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)、激活補(bǔ)體系統(tǒng)的作用，從而調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能；太子參多糖可有效減輕小鼠疲勞感，增強(qiáng)其抗缺氧及低溫能力，并可提高小鼠網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬功能，兩藥均具有扶正固本、活血化瘀的作用。也有研究表明雞血藤、生地黃可以明顯升高患者白細(xì)胞水平。

本研究結(jié)果表明，化療后應(yīng)用益氣湯治療的患者白細(xì)胞水平明顯升高，患者外周血中CD3+、CD4+、CD8+含量明顯下降，腫瘤組織中CD83、CD80、CD86水平明顯升高。表明益氣湯對改善乳腺癌化療患者機(jī)體免疫抑制和糾正免疫調(diào)節(jié)機(jī)能紊亂狀態(tài)具有明顯作用，同時(shí)具有一定的升白作用，該藥物的使用可以明顯改善患者機(jī)體免疫能力，升高白細(xì)胞水平，對于患者的后續(xù)手術(shù)及抗感染具有一定幫助，且相對于西藥，體現(xiàn)了其多靶點(diǎn)的治療作用。

［1］張艷霞，馬東華，孫冬霞，等.乳腺癌分子分型與新輔助化療前后GST-π和Topo-Ⅱ表達(dá)的相關(guān)性研究［J］.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2015，24（24）：2643-2645.

［2］羅明，石傳科，徐丹，等.自擬中醫(yī)湯劑對乳腺癌化療患者的骨髓抑制及免疫功能指標(biāo)水平的影響分析［J］.中醫(yī)臨床研究，2015，7（15）：119-120.

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Clinical Study on YiQi Tang as Adjunctive Therapy for the Patients with Mammary Cancer Who underwent Chemotherapy

XIAO Yi，WANG Honglei，ZHANG Wei，MA Dachang，CHEN Ying，WU Li
Galactophore Department of The First Hospital of Lanzhou University，Lanzhou 730000，China

Objective:To discuss the repairing effects and the mechanism of YiQi Tang on immunologic function damage of the patients with mammary cancer.Methods:Thirty patients proved with mammary cancer and white blood cells＜4.0×109/L were randomized into three groups:the group of Qi deficiency，CAT chemotherapy regimen；the treatment group of Qi deficiency:CAT chemotherapy regimen and YiQi Tang；positive control group:CAT chemotherapy regimen and recombinant human granulocyte colony-stimulating factor.The levels of CD83，CD80，CD86 in tumor tissue，the contents of CD3+，CD4+and CD8+，the level of white blood cells in peripheral blood in three groups were detected by full automatic biochemical analyzer and flow cytometry.Results:The levels of white blood cells raised in the patients of the treatment group of Qi deficiency after the chemotherapy，the difference showed statistical meaning when it was compared with positive control group（P＜0.05），the contents of CD3+，CD4+and CD8+in peripheral blood decreased obviously and the levels of CD83，CD80，CD86 in tumor tissue raised notably，and the difference had no statistical meaning when it was compared with positive control group （P＞0.05）. Conclusion:YiQi Tang could obviously improve immunologic function of the patients undergoing chemotherapy，and help repair immunologic function damage of the body.

mammary cancer；YiQi Tang；immunologic function

R285.6

B

1004-6852（2016）09-0110-04

2015-11-12

甘肅省中醫(yī)藥管理局科研立項(xiàng)課題（編號G ZK-2013-23）。

肖奕（1983—），女，碩士學(xué)位，主治醫(yī)師。研究方向：乳腺癌化療及中醫(yī)藥診治。