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    關(guān)于建立疫苗臨床試驗(yàn)嚴(yán)重不良事件倫理審查機(jī)制的探討

    2016-03-24 09:19:56蔡慧媛江蘇省疾病預(yù)防控制中心江蘇南京210009huiyuancai126com

    蔡慧媛,龐 玲(江蘇省疾病預(yù)防控制中心,江蘇 南京 210009,huiyuancai@126.com)

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    關(guān)于建立疫苗臨床試驗(yàn)嚴(yán)重不良事件倫理審查機(jī)制的探討

    蔡慧媛,龐玲*
    (江蘇省疾病預(yù)防控制中心,江蘇南京210009,huiyuancai@126.com)

    〔摘要〕疫苗因其產(chǎn)品特性和受試人群的特殊性,對其臨床試驗(yàn)的安全性要求較高,嚴(yán)重不良事件的發(fā)生與受試者權(quán)益緊密相關(guān)。通過對疫苗臨床試驗(yàn)SAE報(bào)告現(xiàn)狀進(jìn)行分析與討論,試圖探索適合疫苗臨床試驗(yàn)SAE倫理審查的機(jī)制。

    〔關(guān)鍵詞〕疫苗臨床試驗(yàn);嚴(yán)重不良事件;審查機(jī)制

    疫苗作為預(yù)防用生物制品,因其產(chǎn)品特性和受試人群的特殊性,通常以健康人群作為受試對象,尤其是健康兒童和嬰幼兒[1]。根據(jù)《疫苗臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求,考慮到疫苗的類型、疾病指征和目標(biāo)人群的不同,為提供可靠的安全性數(shù)據(jù),注冊前的隨機(jī)對照試驗(yàn)較合適的樣本量是5000人以上[2]。因此,相對于藥物臨床試驗(yàn),疫苗臨床試驗(yàn)的倫理挑戰(zhàn)更大,要求更高。尤其是對疫苗臨床試驗(yàn)過程中不可避免發(fā)生的各級(jí)各類不良反應(yīng)與不良事件,如何進(jìn)行有效、及時(shí)的倫理審查,盡量避免因疫苗接種給受試者造成傷害,并盡可能將傷害最小化、受益最大化,是倫理審查委員會(huì)面臨的一項(xiàng)重大挑戰(zhàn)。

    1 某機(jī)構(gòu)SAE報(bào)告情況

    1.1SAE發(fā)生數(shù)統(tǒng)計(jì)

    某疫苗臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)2012-2013兩年間,共進(jìn)行了21個(gè)疫苗臨床試驗(yàn)研究。分別為預(yù)防人乳頭瘤病毒感染、手足口病、乙肝的疫苗項(xiàng)目各3個(gè);預(yù)防甲肝的疫苗項(xiàng)目2個(gè);預(yù)防流感、肺炎、百白破、狂犬病、Hib感染、戊肝、腦膜炎的疫苗項(xiàng)目各1個(gè),主要為疫苗Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

    在發(fā)生的555例SAE中,可能有關(guān)的事件占SAE總數(shù)的0.9%(5/555),可能無關(guān)的事件占SAE總數(shù)的29.4%(163/555),無關(guān)的事件占SAE總數(shù)的69.7% (387/555)。

    表1 以兒童為受試對象的疫苗臨床試驗(yàn)SAE報(bào)告情況

    表2 以成人為受試對象的疫苗臨床試驗(yàn)SAE報(bào)告情況

    1.2報(bào)告事件情況

    根據(jù)表1和表2分析,以兒童為受試對象的疫苗臨床試驗(yàn)報(bào)告的SAE,以呼吸系統(tǒng)疾病、手足口病、泌尿系統(tǒng)疾病和消化系統(tǒng)疾病為主,這與兒童常見病中呼吸系統(tǒng)發(fā)病、腸炎發(fā)病率較高基本一致。其中發(fā)生的55例手足口病,經(jīng)揭盲證實(shí)均發(fā)生在臨床試驗(yàn)對照組。以成人為受試對象的疫苗臨床試驗(yàn)報(bào)告的SAE,以育齡婦女相關(guān)疾病、意外傷害及消化系統(tǒng)疾病為主,均與疫苗接種無關(guān)。

    2 分析與討論

    藥物臨床試驗(yàn)的受試者是研究藥物適用的病人,只有找到合適的病人研究方可開展,研究往往在多個(gè)中心進(jìn)行,一個(gè)中心的受試對象數(shù)量一般有限,完全可以采用在臨床中心住院開展的模式,故一旦發(fā)生SAE即刻獲知,一般不存在時(shí)效性問題。倫理審查委員會(huì)的通常做法是:對程度或概率/范圍在預(yù)期范圍內(nèi)且不影響研究風(fēng)險(xiǎn)受益比的預(yù)期嚴(yán)重不良事件由主審委員快審;對程度或概率/范圍發(fā)生改變的預(yù)期嚴(yán)重不良事件、非預(yù)期嚴(yán)重不良事件和影響研究風(fēng)險(xiǎn)受益比的非預(yù)期不良事件采取會(huì)議審查方式;對緊急事件(如果推遲審查,可能給公共利益帶來不良影響等)、非預(yù)期嚴(yán)重不良事件、危及生命問題、終止研究的決定、其他重大事件等采取緊急會(huì)議審查方式[3]。與藥物臨床試驗(yàn)不同,疫苗臨床試驗(yàn)是基于大樣本量的群體試驗(yàn),一項(xiàng)研究往往集中在某個(gè)或某幾個(gè)地區(qū)的若干個(gè)鄉(xiāng)鎮(zhèn)進(jìn)行,受試對象均為健康者,疫苗注射后的隨訪觀察時(shí)間、觀察地點(diǎn)分散,周期較長。因而SAE的發(fā)現(xiàn)、上報(bào)往往是滯后的,大多由不良事件調(diào)查員在隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn),發(fā)現(xiàn)時(shí)大多處于終結(jié)狀態(tài),且結(jié)論往往是研究者結(jié)合其他相關(guān)機(jī)構(gòu)(如醫(yī)院、公安部門)的診斷說明綜合判定得出。所以對疫苗臨床試驗(yàn)中SAE審查的意義更多的是保證該受試者得到合理的醫(yī)療和補(bǔ)償,及時(shí)進(jìn)行跟蹤審查,掌握定期安全性分析報(bào)告情況,以保護(hù)其他受試者避免遭受同樣的傷害。

    目前國際社會(huì)公認(rèn)的藥品不良事件的定義為:指患者或臨床試驗(yàn)受試者接受一種藥品后出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事件,但并不一定與治療有因果關(guān)系。根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理總局《疫苗臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理指導(dǎo)原則(試行)》第十九條的規(guī)定[4],倫理委員會(huì)有責(zé)任掌握整個(gè)臨床試驗(yàn)過程中SAE的發(fā)生與處理情況,并對其進(jìn)行跟蹤審查。結(jié)合《疫苗臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理指導(dǎo)原則(試行)》第二十條的規(guī)定[4],筆者總結(jié)現(xiàn)行制度要求上報(bào)的不良事件包括SAE和非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)。如果對每例SAE(至少報(bào)兩次,首次報(bào)告和總結(jié)報(bào)告)均收到即審,如參考前述數(shù)據(jù),倫理審查委員會(huì)一年要審555次,按照該中心倫理審查委員會(huì)現(xiàn)有人員配置,具有醫(yī)學(xué)專業(yè)背景的委員8人,平均每人需審69.3次,大大增加了委員的工作量。從表1數(shù)據(jù)也可以看出,如前文所報(bào)告的數(shù)據(jù),研究者與申辦者判定為無關(guān)的SAE占SAE總數(shù)的69.7%,對于這部分事件,研究者與申辦者有充分且合理的理由判定其與研究疫苗無關(guān)。根據(jù)表1、表2對不同受試人群SAE的匯總,均為非預(yù)期事件,且兒童組報(bào)告事件中呼吸系統(tǒng)疾病與消化系統(tǒng)疾病在普通兒童中發(fā)病率也較高,為受試兒童非特異性疾病,筆者認(rèn)為此類事件基本可以判定與研究疫苗無關(guān),初步認(rèn)為未給受試者帶來額外的試驗(yàn)傷害。

    3 審查機(jī)制探索

    通過上述數(shù)據(jù)和分析、討論,筆者認(rèn)為SAE審查的關(guān)鍵可以歸納為審查時(shí)限、審查形式和審查要點(diǎn)。

    3.1審查時(shí)限和審查形式

    對于研究者判定為與疫苗無關(guān)的非致死或致殘SAE,可以每月進(jìn)行一次集中快審,優(yōu)先選擇原方案主審委員進(jìn)行審查。審查結(jié)論在下次審查會(huì)議上報(bào)告。如主審委員認(rèn)為有必要提交會(huì)議審查,則轉(zhuǎn)為會(huì)議審查。這樣既能提高倫理委員會(huì)的工作效率,也達(dá)到了對SAE進(jìn)行跟蹤審查、切實(shí)保護(hù)受試者利益的目的。

    對于研究者判定為與研究疫苗無關(guān)的致死或致殘SAE和發(fā)生率增高的預(yù)期不良反應(yīng),倫理審查委員會(huì)辦公室收到后,立即送原方案主審委員進(jìn)行快審,除主審委員認(rèn)為有必要提交會(huì)議審查的SAE外,其余SAE的審查結(jié)論均在下次審查會(huì)議上報(bào)告。

    對于研究者判定為與研究疫苗有關(guān)或者可能有關(guān)的SAE以及非預(yù)期的嚴(yán)重不良反應(yīng),倫理審查委員會(huì)辦公室收到后,立即送兩位原主審委員進(jìn)行快審,并于當(dāng)月審查會(huì)議進(jìn)行會(huì)審。如主審委員認(rèn)為情況緊急,事件嚴(yán)重危害受試者安全和權(quán)益,可能影響研究的風(fēng)險(xiǎn)受益比,需要采取緊急措施,應(yīng)召開緊急審查會(huì)議進(jìn)行審查。

    3.2審查要點(diǎn)

    3.2.1不良事件的判斷。

    ①根據(jù)《疫苗臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》中關(guān)于SAE的定義可知,疫苗臨床試驗(yàn)中的SAE是指臨床試驗(yàn)過程中發(fā)生需住院治療、延長住院時(shí)間、傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡、導(dǎo)致先天畸形等事件[2]。其程度的判斷可分為輕度、中度、重度、危及生命。短時(shí)間的不適(48小時(shí)以內(nèi)),無需醫(yī)療的可判斷為輕度;輕度到中度限制日?;顒?dòng),不需要或只需要少量的醫(yī)療干預(yù)判斷為中度;顯著地限制日常活動(dòng),需要日常生活照顧,需要醫(yī)療,可能需要住院的判斷為重度;極度限制日常活動(dòng),顯著地需要日常生活照顧,需要醫(yī)療和住院的判斷為危及生命。

    ②疫苗臨床試驗(yàn)是針對健康人群開展的,研究中不良事件的產(chǎn)生可能有兩方面的原因:一是試驗(yàn)疫苗或試驗(yàn)程序;二是與研究本身無關(guān)的其他情況,如基礎(chǔ)疾病的病史、合并治療等替代原因。對因果關(guān)系的評估可結(jié)合以下三點(diǎn)進(jìn)行綜合判斷:一是以往對于注射該類制劑觀察到了性質(zhì)相似的反應(yīng);二是關(guān)于相似類型的制劑,文獻(xiàn)中已報(bào)告了相同事件;三是事件在時(shí)間上伴隨研究疫苗的接種而出現(xiàn),在研究疫苗的再次接種后再次出現(xiàn)。不良事件與研究是否有關(guān)常常是難以下定論的。美國OHRP指南建議將“可能”定為確定不良事件與研究是否有關(guān)的重要界限。據(jù)此,凡判斷為“肯定”“很可能”“可能”的均為“與參加研究有關(guān)或可能有關(guān)”[5]。

    ③SAE是否為非預(yù)期事件,筆者建議可以參考OHRP 2007年發(fā)布的Guidance on Reviewing and RePorting UnanticiPated Problems Involving Risks to Subjects or Others and Adverse Events提出的3條標(biāo)準(zhǔn):性質(zhì)、嚴(yán)重程度或發(fā)生率的非預(yù)期;與參加研究有關(guān)或可能有關(guān);讓受試者或他人面臨更大的風(fēng)險(xiǎn)。臨床試驗(yàn)過程發(fā)生同時(shí)符合以上三條標(biāo)準(zhǔn)的事件即認(rèn)定為非預(yù)期事件[6]。

    3.2.2審查要素。

    ①SAE是否影響研究預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)與受益的判斷。

    ②受傷害的受試者的醫(yī)療保護(hù)措施是否合理;是否立即組織了現(xiàn)場急救,并通過“綠色通道”獲得了及時(shí)合理的后續(xù)治療。

    ③其他受試者的醫(yī)療保護(hù)措施是否合理。是否以均等的機(jī)會(huì)獲得醫(yī)療優(yōu)先權(quán),比如參加了該臨床研究,即享有通過“綠色通道”獲得優(yōu)先治療的權(quán)利。

    ④是否需要修改方案或知情同意書?;谝呙缗R床試驗(yàn)與藥物臨床試驗(yàn)的諸多不同特點(diǎn),把藥物臨床試驗(yàn)中嚴(yán)重不良的倫理審查方式機(jī)械地應(yīng)用于疫苗臨床試驗(yàn)中嚴(yán)重不良事件的倫理審查,不僅不符合實(shí)際操作的需求,還增加了倫理審查委員會(huì)的工作量,易使SAE審查工作流于形式。倫理審查的最終目的還是為了保護(hù)受試者的安全,滯后的SAE審查只能起到警醒作用,更重要的是事前的監(jiān)管和防范。隨著疫苗臨床試驗(yàn)在中國的快速發(fā)展,我國擁有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的疫苗產(chǎn)品也即將進(jìn)入市場,為防止存在重大安全隱患的疫苗產(chǎn)品流向市場[7],倫理審查委員會(huì)必須加強(qiáng)對疫苗臨床試驗(yàn)過程中SAE的跟蹤審查和監(jiān)管,只有保證試驗(yàn)科學(xué)、安全和有效地開展,才能確保受試者的權(quán)益得到保障,確保研究質(zhì)量。

    〔參考文獻(xiàn)〕

    [1]張蓉.疫苗臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)及現(xiàn)場檢查中的關(guān)注點(diǎn)[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)刊,2013,15(10):1739 -1740.

    [2]國家食品藥品監(jiān)督管理總局.疫苗臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則[Z].2004.

    [3]熊寧寧.藥物臨床試驗(yàn)嚴(yán)重不良事件的倫理審查[C]//第五屆全國臨床毒理學(xué)術(shù)會(huì)議2008藥物警戒與臨床用藥安全專題研討會(huì)資料匯編,2008.

    [4]國家食品藥品監(jiān)督管理總局.疫苗臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理指導(dǎo)原則(試行)[Z].2013.

    [5]汪秀琴,熊寧寧.臨床研究不良事件的倫理審查[J].中國新藥雜志,2010(15):1299-1301.

    [6]US OHRP.Guidance on reviewing and rePorting unanticiPated Problems involving risks to subjects or others and adverse events[S].2007.

    [7]高榮.關(guān)于加強(qiáng)我國疫苗臨床試驗(yàn)監(jiān)管的思考(下)[J].中國新藥雜志,2013,22(1):23-29.

    〔修回日期2015-11-03〕

    〔編輯吉鵬程〕

    The ExPloratlon of SAE Ethlcal Revlew M echanlsm ln Vacclne Cllnlcal Trlals

    CAIHuiyuan,PANG Ling
    (Center for Disease Control and Prevention of Jiangsu Province,Nanjing 210009,China,E-mail:huiyuancai@126.com)

    Abstract:The vaccine clinical trials require high security because of the Product features and the sPecial na_ ture of the subjects.The occurrence of SAE(Serious Adverse Event)is closely related to subjects'rights and inter_ ests.The aim of the Presentwas to exPlore the ethical review mechanism through analyzing and discussing the cur_ rent situation of SAE rePorted in vaccine clinical trials.

    Key words:Vaccine Clinical Trials;SAE(Serious Adverse Event);Review Mechanism

    〔收稿日期2015-08-27〕

    〔中圖分類號(hào)〕R-052

    〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A

    〔文章編號(hào)〕1001-8565(2016)01-0014-03

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