神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征1例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

馬玉潔孫永琨* 陳冬娜周愛(ài)萍

（1 北京朝陽(yáng)區(qū)三環(huán)腫瘤醫(yī)院，北京 100122；2 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，北京 100021）

神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征1例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

馬玉潔1孫永琨2* 陳冬娜1周愛(ài)萍2

（1 北京朝陽(yáng)區(qū)三環(huán)腫瘤醫(yī)院，北京 100122；2 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，北京 100021）

副腫瘤綜合征；神經(jīng)元抗體；診斷；治療

副腫瘤綜合征（paraneoplastic syndrome）一般是由全身性或全身系統(tǒng)性的惡性腫瘤在患者的中樞周?chē)窠?jīng)的一種惡性腫瘤，臨床上也稱(chēng)之為神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征（paraneoplastic neurological syndrome，PNS）。在臨床中的調(diào)查發(fā)現(xiàn)PNS的臨床發(fā)病率較低約為1%，較轉(zhuǎn)移或非轉(zhuǎn)移性病變患者數(shù)量少，但該癥狀卻在臨床上占據(jù)著越來(lái)越重要的位置，分析其原因總結(jié)為：PNS通?？梢鸹颊弋a(chǎn)生較為嚴(yán)重的神經(jīng)性的神經(jīng)功能缺失；該癥狀一般較常發(fā)生于原發(fā)性腫瘤癥狀出現(xiàn)之前，在臨床中神經(jīng)系統(tǒng)癥狀一般是潛在腫瘤的僅有的體征。據(jù)臨床數(shù)據(jù)報(bào)告，在70%合并有PNS的腫瘤患者中，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀是其首發(fā)表現(xiàn)［1］，故可因此數(shù)據(jù)來(lái)判斷患者體內(nèi)是否存有隱藏的腫瘤；提早發(fā)現(xiàn)可為患者的臨床后勤治療爭(zhēng)取更多的時(shí)間，更加有助于患者神經(jīng)系統(tǒng)的恢復(fù)，提高治療效果。我院收治了一例以神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)為首發(fā)癥狀的副腫瘤綜合征患者，給予全身化療后癥狀減輕，報(bào)道如下。

1　病例資料

患者女性，52歲?；颊哂?014年3月6日因體質(zhì)虛弱，就診廣安門(mén)醫(yī)院，尿常規(guī)檢查提示：尿蛋白75 mg/dL，隱血10 U/L，給予中藥治療，2個(gè)月后出現(xiàn)周身皮疹，手腳麻木。腦CT檢查未見(jiàn)異常。給予營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)治療，療效欠佳。遂就診307醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，診斷為：周?chē)窠?jīng)病變，2型糖尿病，予對(duì)證治療，癥狀稍好轉(zhuǎn)，2014年7月后逐漸出現(xiàn)周身無(wú)力，走路不穩(wěn)，共濟(jì)失調(diào)，進(jìn)行性加重。2014年9月北京協(xié)和醫(yī)院行血Hu-Ri-Yo檢查示：Yo（+）。2014年10月就診宣武醫(yī)院，腦脊液氯117 mmol/L，腦脊液葡萄糖82 mg/dL，免疫球蛋白8.3 g/L，免疫球蛋白A 0.3 g/L。診斷為：多發(fā)性周?chē)窠?jīng)病變待查，副腫瘤綜合征可能性大。給予對(duì)癥治療，走路稍穩(wěn)，手腳麻木及共濟(jì)失調(diào)無(wú)減輕，2014年10月于北京武警醫(yī)院查PET-CT示：腹膜后及雙側(cè)髂血管旁多枚淋巴結(jié)濃聚，考慮惡性病變。子宮、卵巢未見(jiàn)明顯代謝增高。結(jié)直腸未見(jiàn)異常代謝增高。2015年1月出現(xiàn)腦部顫動(dòng)，口齒不清，氣短，飲水嗆咳，咽物困難，走路不穩(wěn)，無(wú)力，頭痛，頭暈，視物模糊。遂就診我院，2015年3月20日腹盆CT示：腹膜后下腔靜脈前方及左側(cè)髂血管旁各見(jiàn)一腫大淋巴結(jié)。經(jīng)科大查房，結(jié)合患者癥狀、體征、臨床表現(xiàn)及抗體檢查，支持副腫瘤綜合征的診斷，考慮患者病情發(fā)展快，癥狀重，結(jié)合影像檢查，不具備取活檢的條件，如不治療，預(yù)后差，建議給予廣譜抗腫瘤藥物治療，延長(zhǎng)生存期，提高生活質(zhì)量。故制定CE方案化療，于2015年3月20日至2015年6月25日行CE方案化療6周期，具體用藥卡鉑500 mg d1+依托泊苷100 mg d1～5/21 d為1個(gè)周期，期間出現(xiàn)Ⅱ度胃腸反應(yīng)，Ⅱ度白細(xì)胞減少，2周期療效評(píng)價(jià)PR（腹膜后及髂血管旁淋巴結(jié)明顯縮?。?，4周期療效評(píng)價(jià)PR，6周期療效評(píng)價(jià)PR（治療前后影像學(xué)評(píng)價(jià)見(jiàn)圖1）。2015年8月3日協(xié)和醫(yī)院復(fù)查血Hu-Ri-Yo示：Yo弱（+）。目前患者腦部顫動(dòng)較前減輕，口齒尚清，飲水嗆咳較前減輕，咽物困難較前緩解，無(wú)明顯頭痛、頭暈?？诜劳胁窜漳z囊維持治療中。

2　討 論

臨床上副腫瘤綜合征其影響部位較為廣泛，范圍可涉及到神經(jīng)系統(tǒng)的任何一個(gè)部位，概括來(lái)說(shuō)從大腦的腦干及小腦、神經(jīng)節(jié)以及周?chē)窠?jīng)均可被累計(jì)，對(duì)患者的血液制片觀(guān)察，在電鏡顯微鏡下多表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞周?chē)心z質(zhì)增生的情況出現(xiàn)以及周?chē)?xì)胞會(huì)出現(xiàn)浸潤(rùn)現(xiàn)象；若觀(guān)察到神經(jīng)細(xì)胞有脫失的現(xiàn)象，但脊髓細(xì)胞無(wú)浸潤(rùn)現(xiàn)象的出現(xiàn)可初步診斷為早期的副腫瘤性腦脊炎。因神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征的病因目前尚不明確，目前多數(shù)學(xué)者比較認(rèn)同的一種觀(guān)點(diǎn)為神經(jīng)系統(tǒng)與該病腫瘤抗原表達(dá)的相似性導(dǎo)致，故以此來(lái)推斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥主要的發(fā)病機(jī)制為腫瘤抗原的抗體細(xì)胞較之神經(jīng)系統(tǒng)的抗原之間的相互作用產(chǎn)生，參與該病致病過(guò)程的免疫主要集中在細(xì)胞免疫與體液免疫這兩大身體免疫。

本例患者首發(fā)表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，逐漸出現(xiàn)腦部顫動(dòng)，口齒不清，氣短，飲水嗆咳，咽物困難，走路不穩(wěn)，無(wú)力，頭痛，頭暈，視物模糊等神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，涉及神經(jīng)系統(tǒng)多個(gè)部位。癥狀出現(xiàn)在腫瘤發(fā)現(xiàn)之前，且影像學(xué)檢查沒(méi)有發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累的表現(xiàn)。符合神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征的典型臨床表現(xiàn)。

腫瘤細(xì)胞表達(dá)神經(jīng)系統(tǒng)抗原時(shí)，能誘導(dǎo)體內(nèi)產(chǎn)生特定的自身抗體，這些抗體的作用局限于神經(jīng)系統(tǒng)，引起副腫瘤綜合征。目前神經(jīng)系統(tǒng)特征性副腫瘤性自身抗體有抗Hu抗體、抗Yo抗體、抗CV2抗體、抗Ri抗體、抗Ma2抗體、抗amphipysin抗體等［2］。

Hu抗體作用于神經(jīng)元細(xì)胞核，在鞘內(nèi)合成，腦脊液中含量豐富。臨床上約20%的小細(xì)胞肺癌患者血清Hu抗體陽(yáng)性，但只有0.01%的患者出現(xiàn)神經(jīng)癥狀［3］?？筜o抗體檢測(cè)對(duì)于副腫瘤性小腦變性的診斷具有重要意義。在各種特征性的PNS相關(guān)抗體中，抗Yo抗體與副腫瘤性小腦病變相關(guān)性最強(qiáng)。一方面，幾乎所有的抗Yo抗體陽(yáng)性的PNS患者均表現(xiàn)為亞急性小腦變性，說(shuō)明該抗體與副腫瘤性小腦變性高度對(duì)應(yīng)的關(guān)系，這與其他抗體經(jīng)常對(duì)應(yīng)多種PNS的現(xiàn)象不同，如抗Hu抗體對(duì)應(yīng)感覺(jué)神經(jīng)元病、邊緣性腦炎和副腫瘤性小腦變性等［4］。另一方面，在副腫瘤性小腦變性中，抗Yo抗體是陽(yáng)性頻率最高的抗體，根據(jù)Shams'ili等［5］對(duì)50例副腫瘤性小腦變性的報(bào)道，抗Yo、Hu、Tr和Ri的陽(yáng)性頻率分別為38%、32%、14%和12%。有研究報(bào)道在抗Yo抗體陽(yáng)性的副腫瘤性小腦變性中隨診5年以上，無(wú)腫瘤者僅2%～10%［5］。Ri抗體是一般見(jiàn)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，常伴有其他抗體陽(yáng)性。Mal和Ma2二者在腦內(nèi)和睪丸都有表達(dá)，其抗體與邊緣性腦炎、腦干腦炎、過(guò)度睡眠等有關(guān)，常見(jiàn)于睪丸生殖細(xì)胞瘤。

當(dāng)然，抗體的出現(xiàn)并不總是預(yù)測(cè)PNS，一些沒(méi)有PNS表現(xiàn)的腫瘤患者也可出現(xiàn)低滴度的抗體［6］，而抗體檢測(cè)陰性也可出現(xiàn)PNS［2］。因此抗神經(jīng)元抗體有助于診斷副腫瘤綜合征，卻不是唯一條件。本例患者治療前檢查Yo抗體（+），神經(jīng)系統(tǒng)方面也出現(xiàn)震顫、行走不穩(wěn)等小腦變性的表現(xiàn)，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。治療后患者復(fù)查Yo抗體弱（+），震顫、行走不穩(wěn)等臨床癥狀也有所減輕，與Yo抗體的變化平行。由于缺乏病理診斷，Yo抗體的檢測(cè)非常有助于該患者的診斷和治療決策。

圖1　患者腹膜后淋巴結(jié)（左列）和左髂血管淋巴結(jié)（右列）治療前后對(duì)比A.2015-03-20化療前；B.2015-05-05化療兩周期后；C.2015-08-05化療6周期后

大多數(shù)PNS是由腫瘤抗原和神經(jīng)系統(tǒng)表達(dá)的蛋白發(fā)生自身交叉免疫反應(yīng)所致［7］，主要見(jiàn)于小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌等惡性腫瘤，在癌癥患者中的發(fā)病率變化很大。約1/2的患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時(shí)，原發(fā)性癌腫尚處于可根治階段［8］，因而臨床早期診斷對(duì)于及時(shí)發(fā)現(xiàn)和治療原發(fā)性腫瘤至關(guān)重要。然而目前還缺乏統(tǒng)一的、經(jīng)過(guò)科學(xué)論證的診斷標(biāo)準(zhǔn)。本例患者通過(guò)臨床表現(xiàn)及影像檢查，診斷為惡性腫瘤，但遺憾的是檢查卵巢、乳腺、肺等部位后，沒(méi)有找到原發(fā)病灶，也無(wú)法獲得病理證實(shí)。

總之，通過(guò)本例患者，我們充分認(rèn)識(shí)到神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征的特點(diǎn)。目前對(duì)于該病的主要發(fā)病機(jī)制尚不明確因此在神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀與體征方面不能單單靠少數(shù)觀(guān)點(diǎn)進(jìn)行解釋?zhuān)辉谂R床治療如患者出現(xiàn)原因不明的臨床癥狀時(shí)或一些快速癥狀出現(xiàn)及一些對(duì)于患者有多灶性損害，觀(guān)察患者的腦脊液有提示性改變時(shí)應(yīng)提高臨床觀(guān)察，尤其遇到一些有家族腫瘤史及醫(yī)患腫瘤的高危人群是需對(duì)其進(jìn)行全面的檢查。臨床治療要進(jìn)行多學(xué)科會(huì)診討論，制定有針對(duì)性的治療方案，給予抗腫瘤治療聯(lián)合神經(jīng)系統(tǒng)的對(duì)癥支持治療，會(huì)給患者帶來(lái)最大臨床獲益。

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