前列地爾注射液包材相容性研究

齊巖

哈藥集團(tuán)技術(shù)中心

前列地爾注射液包材相容性研究

齊巖

哈藥集團(tuán)技術(shù)中心

目的對(duì)前列地爾注射液與所使用玻璃包材進(jìn)行研究，評(píng)價(jià)包材是否適用于本品包裝。方法通過(guò)電鏡檢查所用包材在穩(wěn)定性考察過(guò)程中是否有脫片現(xiàn)象，通過(guò)電感耦合及原子吸收方法檢測(cè)穩(wěn)定性樣品溶液中離子變化情況，評(píng)價(jià)是否有離子遷移。結(jié)果6個(gè)月的穩(wěn)定性考察（加速及長(zhǎng)期）結(jié)果表明玻璃包材沒(méi)有脫片現(xiàn)象、玻璃中的離子沒(méi)有向藥液中遷移。結(jié)論本品包材相容性良好，可用于本品包裝。

包材相容性；離子遷移；脫片

包材相容性是考察樣品與所用包材是否發(fā)生包材中成分是否向樣品遷移，以及包材是否被樣品腐蝕以及樣品是否侵入包材中。FDA從20世紀(jì)90年代開(kāi)始考察藥品與包材相容性，相關(guān)研究進(jìn)行比較深入，我國(guó)從2014年開(kāi)始出臺(tái)包材相容性的相關(guān)指導(dǎo)原則，旨在指導(dǎo)相關(guān)企業(yè)進(jìn)行包材相容性相關(guān)研究，藥品與包材相容性如不好，用藥時(shí)可能存在嚴(yán)重安全隱患，因?yàn)楝F(xiàn)有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)無(wú)法判斷包材相容性是否良好，為保證藥品質(zhì)量，保證用藥安全，參照相關(guān)文獻(xiàn)［1-3］，我們對(duì)我公司的前列地爾注射液進(jìn)行包材相容性研究，詳細(xì)研究結(jié)果如下。

1.儀器與材料

儀器：電感耦合等離子體質(zhì)譜儀、電感耦合等離子體-原子發(fā)射光譜儀、電子顯微鏡。

對(duì)照品：各種金屬離子對(duì)照品，來(lái)源為中檢院包材所。

前列地爾注射液樣品：我公司自制。

2.實(shí)驗(yàn)方法

2.1遷移性研究

2.1.1研究用樣品

對(duì)使用中硼硅玻璃安瓿包裝的前列地爾注射液三批樣品于40℃±2℃條件下放置6個(gè)月，分別于0月、3月及6月取樣測(cè)定。

2.1.2儀器參數(shù)

輔助氣流量0.5 L/min；泵速50 rpm；功率1150W；垂直觀測(cè)高度12.0 mm。

2.1.3元素波長(zhǎng)

Ca 317.9nm K766.4nmMg 279.5nm Na 818.3。

2.1.4儀器參數(shù)輔助氣流量

0.7L/min；泵速：30 rpm；霧化氣流量：0.96 L/min；RF功率：1300 Watt。

2.1.5分析元素質(zhì)量數(shù)：9Be、11B、24Mg、27Al、29Si、52Cr、55Mn、56Fe、59Co、60Ni、65Cu、66Zn、75As、95Mo、107Ag、121Sb、137Ba、140Ce、202Hg、208P、40Ca、24Na。

2.1.6樣品處理方法及結(jié)果

精密量取樣品1ml，加入5ml硝酸和0.5ml30%過(guò)氧化氫溶液，進(jìn)行1h的消解，再進(jìn)行微波消解，再1h趕酸，以二次去離子水轉(zhuǎn)移試液并定容至25ml，搖勻，即得供試液。

調(diào)整儀器參數(shù)，使電感耦合等離子體-原子發(fā)射光譜儀和電感耦合等離子體質(zhì)譜儀符合測(cè)定要求，按照設(shè)定的儀器參數(shù)進(jìn)行對(duì)照溶液及供試液的測(cè)定。

結(jié)果加速及長(zhǎng)期6月樣品測(cè)定常規(guī)離子無(wú)明顯遷移，及每日離子的最大攝入量，計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別較高的有害元素砷、銻、鉛、鎘、鋇的最大攝入量，按PDE值評(píng)價(jià)其安全性，結(jié)果表明，砷、銻、鉛、鎘、鋇每天攝入量均遠(yuǎn)低于PDE值，其遷移量不會(huì)給藥品帶來(lái)安全風(fēng)險(xiǎn)。

2.2脫片趨勢(shì)及侵蝕性研究

2.2.1脫片趨勢(shì)試驗(yàn)方法

參照美國(guó)藥典玻璃內(nèi)表面耐受性評(píng)估指南及玻璃安瓿相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，將不同濃度侵蝕液灌裝樣品中，在不同溫度條件下考察，觀察結(jié)果。條件見(jiàn)表1。

表1　侵蝕液的種類(lèi)及處理?xiàng)l件

2.2.2脫片趨勢(shì)試驗(yàn)結(jié)果

中硼硅玻璃安瓿經(jīng)上述侵蝕液侵蝕，均未出現(xiàn)肉眼可見(jiàn)的脫片；經(jīng)0.9%氯化鉀溶液、3%枸櫞酸溶液、20mol/L甘氨酸溶液、0.001mol/L氫氧化鈉、0.0075mol/L氫氧化鈉溶液及0.01mol/L氫氧化鈉溶液溶液等7種侵蝕液侵蝕，均未出現(xiàn)脫片。

2.2.3侵蝕液中離子含量變化與脫片關(guān)系的研究

精密量取樣品2ml，加入10ml硝酸和0.5m30%l過(guò)氧化氫溶液，預(yù)消解30min，微波消解，趕酸60min后將試液轉(zhuǎn)入容量瓶中，用注射用水轉(zhuǎn)移試液并定容至25ml，搖勻，即得供試液。

將儀器電感耦合等離子體-原子發(fā)射光譜儀（ICP-AES）調(diào)整到最佳狀態(tài)后，按照設(shè)定的儀器參數(shù)進(jìn)行對(duì)照溶液及供試液的測(cè)定。

2.2.4侵蝕液中離子含量變化與脫片關(guān)系的結(jié)果

試驗(yàn)結(jié)果顯示隨著加熱處理時(shí)間的延長(zhǎng)，玻璃脫片或侵蝕的加劇，侵蝕液中玻璃主成分、鉀、鈣、鎂、鈉等離子的遷移量明顯加大，隨加熱時(shí)間延長(zhǎng)均呈上升趨勢(shì)，特別是玻璃中的主要成分鈉的遷移量明顯加大。提示玻璃中主要成分溶出與玻璃內(nèi)表面發(fā)生脫片或被侵蝕相關(guān)，因此在檢查包裝液體藥物的玻璃容器是否發(fā)生脫片或是否存在脫片趨勢(shì)時(shí)，可通過(guò)檢測(cè)藥物溶液中玻璃主成分的遷移量進(jìn)行判斷。

2.2.5亞甲藍(lán)染色判斷包材腐蝕情況

三批供試品在0天與加速試驗(yàn)6個(gè)月后，經(jīng)亞甲藍(lán)著色試驗(yàn)，三批樣品均未出現(xiàn)明顯的亞甲藍(lán)著色的現(xiàn)像，表明中硼硅玻璃安瓿經(jīng)0天與6個(gè)月的加速試驗(yàn)后，藥品未對(duì)玻璃表面產(chǎn)生明顯的侵蝕。

3.討論

研究結(jié)果玻璃主成分鋁、鉀、鈣、鎂、鋇、硅、硼等離子遷移量無(wú)明顯變化，未發(fā)現(xiàn)玻璃安瓿內(nèi)壁發(fā)生侵蝕現(xiàn)象。說(shuō)明本品所用中硼硅玻璃安瓿與樣品包材相容性良好。當(dāng)前，我國(guó)注射劑用量比較大，使用的低硼硅包材比較多，低硼硅包材與藥液相容性不如中硼硅玻璃耐受性好，這樣可能給用藥帶來(lái)嚴(yán)重安全隱患，建議加大包材相容性研究，對(duì)已上市注射劑樣品進(jìn)行全面的包材相容性考察，評(píng)價(jià)包材是否可行，如不可行應(yīng)立即停止生產(chǎn)，更換包材進(jìn)行詳細(xì)研究后方可生產(chǎn)，同時(shí)建議在藥品研究初期應(yīng)進(jìn)行包材相容性研究，這樣即可提高我國(guó)藥品質(zhì)量又可提高患者用藥安全。

［1］宋巖珺，蒲旭峰，朱鵬，等.仿制藥注射用帕瑞昔布鈉包材相容性研究.藥學(xué)研究，2016，35（4）∶226-229.

［2］姜源，程福軍.維生素C注射液與包材相容性的研究.黑龍江醫(yī)藥，2016，29（2）：242-245.

［3］肖亮亮.終端用戶談化妝品包材相容性測(cè)試.印刷技術(shù)，2015（24）∶53-55.

齊巖（1984-），男，河北省青縣人，碩士研究生，中級(jí)，作者單位：哈藥集團(tuán)技術(shù)中心，研究方向：化學(xué)藥物研究。