特發(fā)性炎癥性肌病患者血清鐵蛋白的檢測(cè)及臨床意義

刁立誠(chéng) 陳夢(mèng)雅 陸怡德 李衛(wèi)平 許人杰 丁曉毅 曹華 鄭捷

200025上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院皮膚科（刁立誠(chéng)、陳夢(mèng)雅、李衛(wèi)平、許人杰、曹華、鄭捷），檢驗(yàn)科（陸怡德），放射科（丁曉毅）

·論著·

特發(fā)性炎癥性肌病患者血清鐵蛋白的檢測(cè)及臨床意義

刁立誠(chéng) 陳夢(mèng)雅 陸怡德 李衛(wèi)平 許人杰 丁曉毅 曹華 鄭捷

200025上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院皮膚科（刁立誠(chéng)、陳夢(mèng)雅、李衛(wèi)平、許人杰、曹華、鄭捷），檢驗(yàn)科（陸怡德），放射科（丁曉毅）

目的 探討皮肌炎、臨床無肌病性皮肌炎和多發(fā)性肌炎等特發(fā)性炎癥性肌病患者的血清鐵蛋白水平與疾病活動(dòng)性特別是肺間質(zhì)病變之間的關(guān)系。方法 分析120例特發(fā)性炎癥性肌病患者鐵蛋白與炎癥指標(biāo)、自身抗體、血清肌酶以及肺間質(zhì)病變嚴(yán)重程度的相關(guān)性。結(jié)果 ①36例患者鐵蛋白升高，84例鐵蛋白正常。鐵蛋白升高組的C反應(yīng)蛋白（14.1±6.5）mg/L、血細(xì)胞沉降率（34.8±8.2）mm/1 h、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（111.8±44.6）U/L和乳酸脫氫酶（388.6±81.5）U/L分別高于鐵蛋白正常組的C反應(yīng)蛋白（3.6±1.7）mg/L、血細(xì)胞沉降率（15.4±2.7）mm/1 h、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（46.0±9.0）U/L、乳酸脫氫酶（260.7±29.1）U/L；均 P<0.01。但兩組之間肌酸激酶水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；②合并急進(jìn)性/亞急性肺間質(zhì)病變和慢性肺間質(zhì)病變患者的鐵蛋白水平分別為（650.5±268.5）和（489.9±157.3）ng/ml，兩者均顯著高于不伴有肺間質(zhì)病變（155.7±90.8）ng/ml以及僅有影像學(xué)改變而無臨床癥狀的肺間質(zhì)病變患者（193.3±62.1）ng/ml，均P<0.01；③鐵蛋白升高組慢性肺間質(zhì)病變（52.8%）和急進(jìn)性/亞急性肺間質(zhì)病變（22.2%）的發(fā)生率高于正常組（慢性肺間質(zhì)病變?yōu)?5.9%，急進(jìn)性/亞急性肺間質(zhì)病變?yōu)?.5%），均P<0.01；④鐵蛋白升高組肺高分辨率CT的磨玻璃樣影（67.6%）和蜂窩狀改變（14.7%）的發(fā)生率分別高于正常組（磨玻璃樣影43.4%，蜂窩狀2.6%,均P<0.05）。結(jié)論 在特發(fā)性炎癥性肌病中，鐵蛋白與血細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶、肺間質(zhì)病變的發(fā)生以及肺高分辨率CT的影像學(xué)之間高度相關(guān)，提示其在判斷疾病活動(dòng)性特別是肺間質(zhì)病變病情嚴(yán)重程度中有重要的臨床意義。

肌炎；皮肌炎；鐵蛋白質(zhì)類；肺疾病，間質(zhì)性；特發(fā)性間質(zhì)性肺炎

特發(fā)性炎癥性肌病（idiopathic inflammatory myopathies，IIM）是一種以皮膚和肌肉炎癥為特點(diǎn)的自身免疫性疾病。和紅斑狼瘡一樣，IIM也是病譜性疾病。病譜的一端以皮損為主，不伴或伴有輕微肌炎的臨床無肌病性皮肌炎（clinically amyopathic dermatomyositis，CADM），病譜的另一端是以肌炎為主而缺乏典型皮損的多發(fā)性肌炎（polymyositis，PM），病譜中央為兼有典型皮損和肌炎表現(xiàn)的皮肌炎（dermatomyositis，DM）。以上各種類型的IIM均可合并肺間質(zhì)病變（interstitial lung disease，ILD）。ILD臨床上根據(jù)病情輕重緩急分為3類，慢性肺間質(zhì)病變（chronic interstitial pneumonia，CIP）、急性/亞急性肺間質(zhì)病變（acute/subacute interstitial pneumonia,A/SIP）以及僅有影像學(xué)改變而無咳嗽、咳痰等臨床癥狀。特別是合并A/SIP的CADM患者病程進(jìn)展快，短期內(nèi)死于呼吸衰竭，生存率較低［1-2］。血清鐵蛋白是急性期蛋白，在鐵代謝的儲(chǔ)存和循環(huán)以及宿主免疫應(yīng)答中具有重要作用，在炎癥性疾病、自身免疫病、慢性感染以及惡性腫瘤中顯著升高。目前發(fā)現(xiàn)在系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化病以及抗磷脂抗體綜合征等多種自身免疫病中，鐵蛋白水平與疾病活動(dòng)性相關(guān)，但鐵蛋白與IIM活動(dòng)性的研究較少。

對(duì)象與方法

一、對(duì)象

2012年1月至2014年12月，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院皮膚科120例IIM患者中DM 35例，CADM 68例，PM 17例；男 34例，女 86例；91例合并ILD。選取健康對(duì)照63例，其中男22例，女41例，年齡與患者匹配。DM/CADM患者分別符合Bohan和Peter的DM分類標(biāo)準(zhǔn)或Sontheimer的CADM診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］。ILD的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合下列診斷標(biāo)準(zhǔn)中1項(xiàng)及1項(xiàng)以上，且發(fā)病時(shí)病原學(xué)檢查排除肺部感染：①肺功能異常，具體表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙，彌散功能降低，CO彌散率（DLCO）<80%時(shí)具有診斷意義；②不明原因的靜息或活動(dòng)后氣促；③不明原因干咳>3個(gè)月；④肺部聽診聞及Velcro啰音。⑤肺高分辨率CT有ILD的影像學(xué)改變。

二、血清鐵蛋白和抗核抗體檢測(cè)

血清鐵蛋白檢測(cè)采用雙位點(diǎn)酶免法（雙抗體夾心法）；抗核抗體檢測(cè)使用間接免疫熒光的方法。肺高分辨率CT由2位影像學(xué)專家雙盲讀片。ILD肺部影像學(xué)主要表現(xiàn)為纖維條索影、磨玻璃樣影、結(jié)節(jié)、蜂窩狀改變、胸膜增厚和小葉間隔增厚等6類。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

全部數(shù)據(jù)均采用軟件SPSS19.0進(jìn)行處理，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。正態(tài)分布的計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，偏態(tài)分布的計(jì)量資料采用秩和檢驗(yàn)（Mann-WhitneyU）；計(jì)數(shù)資料兩組率的比較采用Pearsonχ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。

結(jié) 果

一、不同臨床類型IIM患者的血清鐵蛋白水平

120例IIM患者中DM 35例，CADM 68例，PM 17例；男34例，女86例；發(fā)病年齡（48.8±2.7）歲。DM、CADM和PM患者血清鐵蛋白水平分別為（313.1±121.6）、（299.9 ± 89.4）和（449.9 ± 261.3）ng/ml，各組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但顯著高于健康對(duì)照組（101 ± 18.17）ng/ml，均 P<0.01。

二、血清鐵蛋白與實(shí)驗(yàn)室主要指標(biāo)的分析

本研究組中，36例患者鐵蛋白升高，84例鐵蛋白正常。鐵蛋白升高組C反應(yīng)蛋白（14.1±6.5）mg/L和血細(xì)胞沉降率（34.8±8.2）mm/1 h分別顯著高于正常組的C反應(yīng)蛋白（3.6±1.7）mg/L和血細(xì)胞沉降率（15.4 ± 2.70）mm/1 h，均 P<0.01（表 1）。鐵蛋白水平與C反應(yīng)蛋白水平（r2=0.24，P<0.001）、血細(xì)胞沉降率（r2=0.33，P<0.001）呈正相關(guān)。

血清肌酶主要包括天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、乳酸脫氫酶（LDH）和肌酸激酶等。鐵蛋白升高組AST（111.8±44.6）U/L和 LDH（388.6±81.5）U/L分別高于鐵蛋白正常組的AST（46.0±9.0）U/L和 LDH（260.7±29.1）U/L，均P＜0.01。鐵蛋白水平與AST水平 （r2=0.26，P ＜ 0.001）、LDH 水 平 （r2=0.24，P ＜0.001）呈正相關(guān)。但鐵蛋白升高組與正常組之間患者的肌酸激酶水平分別為（1132.0±715.8）與（617.5±235.0）U/L，P=0.45，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；且鐵蛋白水平與肌酸激酶水平無顯著相關(guān)性（r2=0.024，P=0.089）。見表 1。

研究對(duì)象中，111例患者檢測(cè)血清抗核抗體。27例陽性，其中均質(zhì)型6例、核仁型1例、顆粒型20例?？购丝贵w抗體陽性組與陰性組患者鐵蛋白水平分別為（345.1±141.1）與（313.2±88.9）ng/ml，P=0.30，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。鐵蛋白升高組與正常組之間抗核抗體的陽性率分別為29.4%與22.1%，P=0.41，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

三、血清鐵蛋白與肺間質(zhì)病變的分析

91例IIM患者合并ILD，其中11例A/SIP，40例CIP，40例僅有ILD影像學(xué)改變而無咳嗽、咳痰等臨床癥狀。26例DM合并ILD（26/35，74.3%），其中5 例為 A/SIP（5/26，19.2%），10 例為 CIP（10/26，38.5%），11例（11/26，42.3%）僅有 ILD 影像學(xué)改變而無臨床癥狀。53例 CADM合并 ILD（53/68，77.9%），其中 6例為 A/SIP（6/53，11.3%），23例為CIP（23/53，43.4%），24 例（24/53，45.3%）僅有 ILD影像學(xué)改變。12例PM合并ILD（12/17，70.6%），其中7例為CIP（7/12，58.3%），5例無臨床癥狀僅有ILD影像學(xué)改變（5/12，41.7%），無 1例 A/SIP。鐵蛋白升高組CIP（52.8%）和A/SIP（22.2%）的發(fā)生率高于正常組（CIP發(fā)生率為25.9%，A/SIP發(fā)生率為3.5%，均P＜0.01）。見表 2。

合并A/SIP和CIP的患者鐵蛋白水平分別為（650.5±268.5）和（489.9±157.3）ng/ml，兩者均顯著高于不伴有 ILD［（155.7 ±90.8）ng/ml］以及僅有影像學(xué)改變而無臨床癥狀的ILD患者（193.3±62.1）ng/ml（均P＜0.01）。但合并A/SIP和CIP的患者之間鐵蛋白水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖1。鐵蛋白水平與ILD發(fā)生率呈正相關(guān)（OR1.002，95%CI1.000 ～ 1.004，P=0.019），是 ILD發(fā)生相關(guān)的預(yù)測(cè)因子。

表1 特發(fā)性炎癥性肌病患者中鐵蛋白升高組與正常組的部分炎癥指標(biāo)和血清肌酶水平的比較

表2 特發(fā)性炎癥性肌病患者鐵蛋白升高組與正常組合并各種類型肺間質(zhì)病變［例（%）］

圖1 伴發(fā)各類型肺間質(zhì)病變的特發(fā)性炎癥性肌病患者血清鐵蛋白水平比較 a：P＜0.01

表3 特發(fā)性炎癥性肌病患者鐵蛋白升高組與正常組肺高分辨率CT影像學(xué)比較［例（%）］

110例患者進(jìn)行肺高分辨率CT檢查。鐵蛋白升高組肺高分辨率CT的磨玻璃樣影（67.6%）和蜂窩狀改變（14.7%）的發(fā)生率分別顯著高于正常組（磨玻璃樣影43.4%，蜂窩狀2.6%，均P<0.05）。而兩組間纖維條索影、結(jié)節(jié)、胸膜增厚和小葉間隔增厚等改變差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

討 論

本研究初步探討IIM患者的血清鐵蛋白水平與其他炎癥指標(biāo)、自身抗體、肌酶水平以及肺間質(zhì)病變嚴(yán)重程度之間的相關(guān)性。本研究結(jié)果顯示，IIM患者中鐵蛋白升高組的血細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白水平顯著高于正常組，且鐵蛋白水平與血細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白水平呈正相關(guān)。血細(xì)胞沉降率加快常見于各種感染性或非感染性的炎癥，與自身免疫性疾病等多種疾病的活動(dòng)性也相關(guān)。C反應(yīng)蛋白被認(rèn)為是一種有代表性的炎癥標(biāo)志物，在多種疾病的診斷中均有一定的輔助作用。C反應(yīng)蛋白還可以與自身抗體結(jié)合促進(jìn)凋亡細(xì)胞的清除能力而并不單只是作為炎癥標(biāo)志物［4］。此外，研究報(bào)道DM/PM的鐵蛋白水平與白細(xì)胞介素6、8、10密切相關(guān)［5］。IIM患者中，血清鐵蛋白水平與C反應(yīng)蛋白、血細(xì)胞沉降率密切相關(guān)提示對(duì)判斷疾病活動(dòng)性具有臨床意義。

血清肌酶主要包括肌酸激酶、AST和LDH。其中肌酸激酶最常見也最敏感，在發(fā)病初期即可升高，可達(dá)正常水平的數(shù)十倍，在肌肉受損時(shí)會(huì)釋放入血，是反映四肢骨骼肌肉病變的重要指標(biāo)。而AST和LDH除了反映四肢骨骼肌病變外，還與呼吸肌受累、ILD的發(fā)生高度相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，鐵蛋白升高組的AST和LDH均顯著高于正常組，而肌酸激酶水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此IIM患者的鐵蛋白水平升高提示呼吸肌受累、ILD發(fā)生的可能性大，而不能反映四肢骨骼肌的病變程度。

本研究結(jié)果顯示，抗核抗體陽性與陰性患者之間鐵蛋白水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且鐵蛋白升高組與正常組間抗核抗體陽性率差異不明顯。由此可見，鐵蛋白水平與抗核抗體的相關(guān)性不大。但I(xiàn)IM患者血清中還存在一些特異性自身抗體，如抗氨基酰tRNA合成酶（ARS）抗體，抗Mi-2抗體及抗信號(hào)識(shí)別顆粒（SRP）抗體等?？笰RS抗體譜中最具有臨床意義是抗Jo-1抗體，其陽性時(shí)ILD的發(fā)生率較高，且抗體水平與疾病活動(dòng)性相關(guān)［6-7］；抗SRP抗體陽性的患者多以肌纖維壞死及肌內(nèi)膜纖維化的肌肉病變?yōu)樘攸c(diǎn)而少炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)［8］；抗Mi-2抗體的滴度升高可能表達(dá)肌細(xì)胞的不完全分化［9］。在CADM患者中，抗黑素瘤分化相關(guān)基因5抗體特異性較高?？购谒亓龇只嚓P(guān)基因5抗體陽性患者常合并A/SIP，預(yù)后差或短期內(nèi)死于呼吸衰竭［10-11］。鐵蛋白與這些特異性抗體的相關(guān)性有待進(jìn)一步研究。

ILD是以肺泡單位炎癥和間質(zhì)纖維化為基本病變的彌漫性肺疾病，也是IIM最常見的肺部合并癥，主要病理改變?yōu)檠苎?。DM/CADM合并A/SIP有病死率高、治療抵抗及預(yù)后差的特點(diǎn)，尤以CADM合并A/SIP病程進(jìn)展最快、病情最兇險(xiǎn)。Gono等［12］研究發(fā)現(xiàn)，鐵蛋白升高的DM/CADM患者合并A/SIP的發(fā)生率高，且鐵蛋白水平較高（>1 500 ng/ml）的患者生存率顯著低于水平較低的患者。本研究結(jié)果與之一致，鐵蛋白升高組患者的A/SIP及CIP的發(fā)生率均高于正常組。鐵蛋白升高患者的磨玻璃樣影及蜂窩狀改變的發(fā)生率高于正常組，而條索影、胸膜增厚及小葉間隔增厚等改變?cè)趦山M間無顯著差異。臨床上認(rèn)為磨玻璃樣影是炎癥性病變，而蜂窩狀改變傾向于纖維化病變。通過本研究，我們認(rèn)為鐵蛋白水平與ILD的炎癥性和纖維化改變相關(guān)。此外，有文獻(xiàn)報(bào)道鐵蛋白由活化的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，在合并ILD的IIM患者中鐵蛋白升高可能與肺泡巨噬細(xì)胞活化產(chǎn)生有關(guān)［13］。

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Detection of serum ferritin in patients with idiopathic inflammatory myopathies and its clinical significance

Diao Licheng,Chen Mengya,Lu Yide,Li Weiping,Xu Renjie,Ding Xiaoyi,Cao Hua,Zheng Jie

Department of Dermatology,Ruijin Hospital,Shanghai Jiao Tong University School of Medicine,Shanghai 200025,China（Diao LC,Chen MY,Li WP,Xu RJ,Cao H,Zheng J）;Clinical Laboratory,Ruijin Hospital,Shanghai Jiao Tong University School of Medicine,Shanghai 200025,China（Lu YD）;Department of Radiology,Ruijin Hospital,Shanghai Jiao Tong University School of Medicine,Shanghai 200025,China（Ding XY）

Objective To determine serum ferritin levels in patients with idiopathic inflammatory myopathies（IIM）,including dermatomyositis（DM）,clinical amyopathic dermatomyositis（CADM）and polymyositis（PM）,and to evaluate their association with disease activity,especially with interstitial lung disease （ILD）.Methods Clinical data and laboratory results were collected from 120 patients with IIM.A double-site enzyme immunoassay was conducted to measure serum ferritin levels in 120 patients with IIM and 63 healthy human controls.Statistical analysis was carried out to assess the relationship of serum ferritin levels with inflammatory biomarkers,autoantibodies,serum muscle enzymes,and severity of ILD in patients with IIM.Results Serum ferritin levels were elevated in 36 out of the 120 patients,but normal in the other 84 patients.Compared with patients with normal serum ferritin levels,those with elevated serum ferritin levels showed increased levels of C-reactive protein （14.1±6.5 vs.3.6±1.7 mg/L,P<0.01）,aspartate aminotransferase（111.8±44.6 vs.46.0±9.0 U/L,P<0.01）,lactate dehydrogenase（388.6±81.5 vs.260.7±29.1 U/L,P<0.01）,as well as erythrocyte sedimentation rate （34.8± 8.2 vs.15.4±2.7 mm/h,P<0.01）.However,no significant difference was observed in the level of creatine kinase between patients with elevated and normal serum ferritin levels.Moreover,serum ferritin levels were significantly higher in both IIM patients complicated with acute/subacute interstitial pneumonia（A/SIP,650.5 ± 268.5 ng/ml）and those with chronic interstitial pneumonia（CIP,489.9 ± 157.3 ng/ml）than in those without ILD（155.7± 90.8 ng/ml）and those with imageological changes but no clinical symptoms of ILD（193.3±62.1 ng/ml）（allP<0.01）.Moreover,compared with patients with normal serum ferritin levels,those with elevated serum ferritin levels showed a significant increase in the incidence of CIP（52.8%vs.25.9%,P<0.01）,A/SIP（22.2%vs.3.5%,P<0.01）,as well as appearance of ground-glass opacity （67.6%vs.43.4%,P<0.05）and honeycomb-like changes（14.7%vs.2.6%,P<0.05）on high-resolution CT scans.Conclusion Serum ferritin levels are highly correlated with erythrocyte sedimentation rate,C-reactive protein,aspartate aminotransferase,lactate dehydrogenase,ILD and highresolution CT findings,and may be of great clinical significance for the evaluation of disease activity,especially the severity of ILD.

Myositis;Dermatomyositis;Ferritins;Lung diseases,interstitial;Idiopathic interstitial pneumonias

s:Zheng Jie,Email:jie-zheng2001@126.com;Cao Hua,Email:drcaohua@126.com

鄭捷，Email：jie-zheng2001@126.com；曹華，Email：drcaohua@126.com

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2016.06.006

國(guó)家自然科學(xué)基金（81573037）；國(guó)家臨床重點(diǎn)?？平ㄔO(shè)項(xiàng)目（2012649）；教育部博導(dǎo)類基金（20110073110070）；上海市科委醫(yī)學(xué)引導(dǎo)類項(xiàng)目（134119a6100）

Fund programs:National Natural Science Foundation of China （81573037）;National Clinical Key Subject Construction Project（2012649）;Doctoral Supervisor Foundation of Ministry of Education（20110073110070）;Shanghai Municipal Science and Technology Commission Medical Guide Project（134119a6100）

2015-10-12）

（本文編輯：吳曉初）