光動(dòng)力療法與脈沖染料激光治療鮮紅斑痣的臨床比較

吳秋菊 周展超 林彤 戎惠珍 賈高蓉

210042南京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 皮膚病醫(yī)院激光科（第二作者現(xiàn)在展超麗格診所）

·研究報(bào)道·

光動(dòng)力療法與脈沖染料激光治療鮮紅斑痣的臨床比較

吳秋菊 周展超 林彤 戎惠珍 賈高蓉

210042南京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 皮膚病醫(yī)院激光科（第二作者現(xiàn)在展超麗格診所）

目的探討光動(dòng)力療法（PDT）和脈沖染料激光（PDL）治療鮮紅斑痣的療效差異，并比較兩種療法不良反應(yīng)發(fā)生情況。方法將45例鮮紅斑痣患者的自身皮損隨機(jī)分成PDT治療區(qū)和PDL治療區(qū)。PDT區(qū)治療區(qū)在避強(qiáng)光條件下靜脈輸注5 mg/kg血卟啉注射液，10 min后開始532 nm連續(xù)波激光照射，照射20 min后結(jié)束，照射功率密度80～100 mW/cm2，光斑直徑7 cm；PDL治療區(qū)采用595 nm脈沖染料激光照射，光斑7 mm，脈沖寬度10 ms，能量密度10～12 J/cm2。兩種治療之間至少間隔2個(gè)月。單次治療后第4天、8周時(shí)隨訪，記錄不良反應(yīng)，并根據(jù)治療前后臨床照片對皮損消退情況進(jìn)行分析。結(jié)果45例患者PDT治療區(qū)基愈10例（22.22%），顯效22例（48.89%），有效9例（20.00%），無效4例（8.89%）；PDL治療區(qū)基愈6例（13.33%），顯效16例（35.56%），有效18例（40.00%），無效5例（11.11%），PDT單次治療的療效明顯優(yōu)于PDL（Z=2.48，P＜0.05）。PDT和PDL治療組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為24.44%和15.56%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=1.26，P＞0.05），主要為治療后色素沉著，3～6個(gè)月內(nèi)自行消退。結(jié)論P(yáng)DT、PDL療法治療鮮紅斑痣有效、安全，PDT單次治療的療效明顯優(yōu)于PDL單次治療。

葡萄酒色痣；光療法；血卟啉光照療法

鮮紅斑痣是一種常見的先天性真皮淺層毛細(xì)血管網(wǎng)擴(kuò)張畸形，約95%發(fā)生在面頸部，一般不能自行消退，隨年齡增長，皮損會逐漸加重，表面會出現(xiàn)結(jié)節(jié)或自行破潰［1?2］，嚴(yán)重影響患者的心理和生活質(zhì)量。目前脈沖染料激光（pulse dye laser，PDL）是國際公認(rèn)的治療鮮紅斑痣的金標(biāo)準(zhǔn)［3］。顧瑛等［4?5］使用光動(dòng)力療法（photodynamic therapy，PDT）治療鮮紅斑痣，取得了較好的療效。我們采用PDT治療鮮紅斑痣，并與PDL治療鮮紅斑痣進(jìn)行對比分析。

一、對象

1.入選標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)臨床確診的鮮紅斑痣患者；年齡14～65歲；自愿簽署知情同意書，受試者年齡在18周歲以下者須監(jiān)護(hù)人同時(shí)簽署知情同意書。

2.排除標(biāo)準(zhǔn)：患處并發(fā)有其他明顯的皮膚疾病者；治療區(qū)接受過同位素治療、光動(dòng)力治療或可能影響到療效評價(jià)的其他治療；目前患有過敏性疾病者；已知患有皮膚光過敏癥、卟啉癥的患者或已知對試驗(yàn)用藥（卟啉類）及其化學(xué)結(jié)構(gòu)類似藥物有過敏史者；過敏體質(zhì)者、瘢痕體質(zhì)者或有形成瘢痕傾向的患者；4周內(nèi)應(yīng)用過已知的光敏性藥物如灰黃霉素、維A酸類、噻嗪類利尿劑、磺胺藥物和四環(huán)素類等的患者；已知免疫功能嚴(yán)重低下，或需長期使用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑者；心電圖異常、器質(zhì)性心臟病者；肝功能異常或嚴(yán)重腎功能障礙者（腎功能指標(biāo)超過正常值上限1.5倍）；患有遺傳性或獲得性凝血障礙者或正在使用抗凝血藥物者；患有嚴(yán)重的神經(jīng)、精神、內(nèi)分泌疾病者；懷孕、哺乳或使用不適當(dāng)避孕措施的婦女；4周內(nèi)系統(tǒng)應(yīng)用過鮮紅斑痣治療藥物或其他治療措施。

3.一般資料：2007年1月至2009年11月在我院皮膚科門診就診的鮮紅斑痣患者45例，男17例，女28例，年齡15～40歲，病變分布于面部39例，頸部5例。根據(jù)病變顏色和增生情況將病變程度分為粉紅型、紫紅型和增厚型［6］，分別為17、27及1例。

二、方法

1.治療方法：同一患者皮損隨機(jī)分成PDT治療區(qū)和PDL治療區(qū)兩部分，并作好標(biāo)記。兩個(gè)治療區(qū)盡可能在面頸部解剖部位的同一分區(qū)，并且不能重疊，為避免干擾，兩種治療之間至少間隔2個(gè)月。①PDT治療區(qū)：皮損周圍正常皮膚用雙層紅黑布嚴(yán)加遮蓋，在避強(qiáng)光條件下靜脈輸注5 mg/kg血卟啉注射液（上海復(fù)旦張江生物醫(yī)藥股份有限公司，國藥證字H20120076），給藥后10 min開始用波長532 nm的Solid?state LaserIDAS激光器（WaveLightLaserTechnologieAG，德國，連續(xù)波輸出）照射，照射20 min后結(jié)束，功率密度80～100 mW/cm2，光斑直徑7 cm，照光時(shí)保持?jǐn)U束頭與照射平面垂直，治療后1周內(nèi)囑患者治療區(qū)及全身其他部位均需避強(qiáng)光；②PDL治療區(qū)：采用脈沖染料激光治療，輸出波長595 nm，光斑7 mm，脈沖寬度10 ms，能量密度10～12 J/cm2，治療終點(diǎn)以皮損出現(xiàn)灰白變?yōu)橐?。所有患者治療前、治療后?天隨訪時(shí)進(jìn)行血尿常規(guī)（育齡期女性查尿妊娠試驗(yàn)）、肝腎功能及心電圖檢查。治療后第4天、8周時(shí)隨訪，進(jìn)行療效和安全性評價(jià)。

2.療效評價(jià)：治療前、治療后第8周隨訪時(shí)，在固定光源下對患者進(jìn)行攝像，由未參與本研究的3名以上醫(yī)學(xué)專家根據(jù)患者治療前后的照片判斷療效。療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：基愈：治療區(qū)域顏色基本消退，無瘢痕；顯效：治療區(qū)域顏色明顯消退，無瘢痕；好轉(zhuǎn)：治療區(qū)域顏色部分消退；無效：治療區(qū)域顏色基本無消退。

3.安全性評價(jià)：治療時(shí)、治療后第4天及8周隨訪時(shí)記錄治療反應(yīng)和不良反應(yīng)的出現(xiàn)和消退時(shí)間、嚴(yán)重度、轉(zhuǎn)歸情況。嚴(yán)重度分為輕、中、重度三級。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：使用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。不同治療方法的療效和不良反應(yīng)分析采用Wilcoxon符號軼和檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1 光動(dòng)力療法（PDT）和脈沖染料激光（PDL）單次治療前及治療后8周的療效 箭頭所示為皮損區(qū)域治療前后

三、結(jié)果

1.臨床療效：45例患者PDT治療區(qū)基愈10例（22.22%），顯效22例（48.89%），有效9例（20.00%），無效4例（8.89%）；PDL治療組基愈6例（13.33%），顯效16例（35.56%），有效18例（40.00%），無效5例（11.11%）。經(jīng)Wilcoxon符號軼和檢驗(yàn)，Z=2.48，P＜ 0.05（圖1）。

2.治療反應(yīng)：PDT和PDL治療區(qū)治療過程中均出現(xiàn)不同程度的灼熱、疼痛感，均能耐受，停止治療后逐漸減輕，術(shù)后當(dāng)天自行緩解；治療區(qū)及周圍鄰近正常皮膚可出現(xiàn)不同程度腫脹，1～3 d內(nèi)達(dá)高峰，1周左右完全自動(dòng)消退；1～3 d內(nèi)治療區(qū)出現(xiàn)薄痂或中等度厚痂，散在或全部結(jié)痂，一般1～2周自動(dòng)脫落。

3.不良反應(yīng)：PDT和PDL治療區(qū)均無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，實(shí)驗(yàn)室檢查未見異常。PDT治療區(qū)最常見的不良反應(yīng)是治療區(qū)出現(xiàn)色素沉著，發(fā)生率為24.44%（11例），無1例光敏性皮炎和光敏性眼炎出現(xiàn)。PDL治療區(qū)色素沉著發(fā)生率為15.56%（7例）。兩組色素沉著發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有患者色素沉著均為輕度，一般在痂脫落后1～2周內(nèi)出現(xiàn)，注意避光，第8周隨訪時(shí)已緩解，3～6個(gè)月內(nèi)自行消退。2組均無膿皰、色素減退、皮膚質(zhì)地改變及瘢痕形成。

四、討論

1980年代，隨著選擇性光熱作用原理的提出，鮮紅斑痣的治療取得了很大的進(jìn)步，尤其是脈沖染料激光的問世，徹底改變了鮮紅斑痣的治療，波長577 nm或585 nm的脈沖染料激光可以被真皮乳頭層擴(kuò)張的毛細(xì)血管中的氧合血紅蛋白選擇性吸收，而被表真皮交界處的黑素吸收較少，0.45 ms的脈沖寬度小于靶血管的熱馳豫時(shí)間，使激光的熱量僅限于靶血管，從而達(dá)到選擇性加熱和破壞靶血管［7］。脈沖染料激光被廣泛用于鮮紅斑痣的治療，但只有不到20%的患者皮損完全消退，70%的患者皮損消退50%或50%以上，20%～30%的患者皮損基本無改善［8］。即便新一代改良的脈沖染料激光（波長595 nm，0.45～40 ms的長脈沖寬度，動(dòng)態(tài)冷卻裝置）治療更有效，但對于血管直徑小于30～50 μm的靶血管仍無能為力［9?10］。

顧瑛等［4?5］從1990年代開始應(yīng)用PDT治療鮮紅斑痣，取得了較好的療效。在一項(xiàng)1382例鮮紅斑痣患者的研究中，共有1942處皮損用光敏劑血卟啉衍生物或血卟啉注射液光動(dòng)力治療，結(jié)果表明有128處（6.6%）皮損全部消退，746處（38.3%）皮損消退75%以上，923處（47.4%）皮損消退50%～75%，145處（7.4%）皮損消退50%以下，7處（0.3%）皮損無改善［5］。后來的研究證實(shí)，PDT治療對一些因?yàn)檠芄軓礁　⑽恢酶疃鴮DL治療療效差的鮮紅斑痣患者同樣有較好的療效［11］。PDT治療鮮紅斑痣具體的細(xì)胞損傷機(jī)制仍不十分清楚，一般認(rèn)為，光敏劑經(jīng)靜脈注射后立即在血液中形成濃度高峰，并被血管內(nèi)皮細(xì)胞迅速吸收，而表皮層細(xì)胞吸收尚少，因此光敏劑的分布在血管內(nèi)皮細(xì)胞和表皮層細(xì)胞間形成明顯的濃度差。此時(shí)給予穿透表淺、可被選擇性吸收的特定波長的激光照射，使光敏劑產(chǎn)生單態(tài)氧等光毒物質(zhì)，使富含光敏劑的患部畸形擴(kuò)張的毛細(xì)血管網(wǎng)被選擇性破壞，而覆蓋于擴(kuò)張畸形毛細(xì)血管網(wǎng)上的正常表皮層因不含光敏劑不受損傷，位于畸形擴(kuò)張毛細(xì)血管網(wǎng)下的正常真皮深層組織則因激光穿透淺、難以達(dá)到有效激發(fā)量而得到保護(hù)，從而達(dá)到選擇性破壞異常毛細(xì)血管網(wǎng)的目的［12］。PDT療效的關(guān)鍵在于所使用的光敏劑，本研究使用的光敏劑為單體卟啉類光動(dòng)力治療藥物，與第一代光敏劑（血卟啉衍生物，HpD）相比，具有不良反應(yīng)少、安全度大、避光期短、護(hù)理容易、重復(fù)治療間隔期短的優(yōu)點(diǎn)［4］。

本研究采用自身對照的方法比較了PDT和PDL單次治療鮮紅斑痣的有效性和安全性，結(jié)果表明，PDT治療組的基愈率、顯效率均明顯高于PDL治療組，表明單次治療時(shí)，光敏劑引起的光化學(xué)反應(yīng)對病變血管網(wǎng)的破壞作用明顯強(qiáng)于激光對病變血管的光凝固作用。在一項(xiàng)PDT（光源為銅蒸汽激光，光敏劑為血卟啉注射液）和PDL（585 nm）多次治療鮮紅斑痣的研究中發(fā)現(xiàn)，兩種療法對粉紅型皮損的療效相當(dāng)，而對成人的紫紅型皮損，PDT和PDL的基愈率分別為37.5%、3.1%，總有效率（基愈率+顯效率+有效率）分別為94.2%、88.4%，前者療效明顯優(yōu)于后者［13］。

本研究表明，PDT和PDL治療組所有患者治療過程中均出現(xiàn)不同程度的灼熱、疼痛、腫脹和結(jié)痂，這些反應(yīng)均能耐受，停止治療后逐漸減輕，無需處理能自行消退，是激光和光動(dòng)力治療后正常的治療反應(yīng)。

PDT和PDL治療組均無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。兩種方法治療后最常見不良反應(yīng)為治療區(qū)出現(xiàn)色素沉著，均為輕度，一般在痂脫落后1～2周內(nèi)出現(xiàn)，注意避光，第8周隨訪時(shí)已緩解，3～6個(gè)月內(nèi)自行消退。

本研究表明，PDT、PDL治療鮮紅斑痣有效、安全，PDT單次治療的療效明顯優(yōu)于PDL。但PDT治療鮮紅斑痣還需要觀察大量的病例，積累治療經(jīng)驗(yàn)，優(yōu)化治療方案，治療的遠(yuǎn)期療效和不良反應(yīng)還需進(jìn)一步觀察。

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Clinical comparison between photodynamic therapy and pulsed dye laser for the treatment of port wine stains

Wu Qiuju,Zhou Zhanchao,Lin Tong,Rong Huizhen,Jia Gaorong
Hospital of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China（the current affiliation of the second author was Zhanchao BeauCare Clinic）

ObjectiveTo compare the clinical efficacy and adverse effects of photodynamic therapy（PDT）versus pulsed dye laser（PDL）for the treatment of port wine stains（PWS）.MethodsForty?five patients with PWS were enrolled in this study.The PWS lesions in each patient were randomly divided into PDT and PDL areas.Hematoporphyrin monomethyl ether of 5 mg/kg was injected intravenously into the PDT area protected from light,followed by 20?minute irradiation with a 532?nm,solid?state,continuous?wave laser（power density:80-100 mw/cm2;spot diameter:7 cm）10 minutes later.The PDL area was treated with a single session of 595?nm pulsed dye laser radiation（spot diameter:7 mm;pulse width:10 ms;energy density:10-12 J/cm2）.The interval between PDT and PDL treatment was no shorter than two months.Follow up visits were scheduled on day 4 and week 8 after each treatment.Adverse reactions were recorded,and photographs were taken before and 8 weeks after the treatment for evaluation of lesion regression.ResultsIn the case of PDT area,10 cases（22.22%）were nearly cured,22（48.89%）achieved marked improvement,9（20.00%）improvement,4（8.89%）no improvement.As far as the PDL area is concerned,6 cases（13.33%）were nearly cured,16（35.56%）achieved marked improvement,18（40.00%）improvement,and 5（11.11%）no improvement.The response rate was significantly higher in the PDT area than in the PDL area（Z=2.48,P＜0.05）.Hyperpigmentation,which spontaneously subsided within 3 to 6 months,was the main adverse reaction.No significant difference was found in the incidence rate of adverse reactions between the PDL and PDT areas（24.44%vs.15.56%,Z=1.26,P＞ 0.05）.ConclusionFor the treatment of PWS,both PDT and PDL are effective and safe,and single?session PDT appears to be superior to single?session PDL.

Port?wine stain;Phototherapy;Hematoporphyrin photoradiation

Wu Qiuju,Email:wqj0528@163.com

吳秋菊，Email：wqj0528@163.com

10.3760/cma.j.issn.0412?4030.2016.08.014

2016?06?02）

（本文編輯：顏艷）