抗菌肽的傷口治療

康瑤

[摘 ?要]組織傷口的修復(fù)是對(duì)組織完整性和常規(guī)功能重建的一個(gè)基本過(guò)程（1）。其重點(diǎn)是感染是阻礙傷口愈合的一個(gè)主要的因素。多細(xì)胞生物機(jī)體已經(jīng)逐步進(jìn)化形成了機(jī)體防御分子庫(kù)，包括抗菌肽，靶向控制微生物增殖和宿主調(diào)節(jié)。免疫反應(yīng)是生物和物理的多樣反應(yīng)，在這個(gè)簡(jiǎn)短的綜述中我們提供了證據(jù)證明抗菌肽作為傷口愈合和具有威脅皮膚和其他上皮細(xì)胞有治療潛能的內(nèi)在因子這角色。

[關(guān)鍵詞]耐藥性;抗菌肽;蛙的皮膚;傷口愈合。

中圖分類號(hào)：TD353.5 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1009-914X（2016）22-0348-01

前言

動(dòng)物中的傷口愈合是在組織受傷后修復(fù)和恢復(fù)機(jī)體功能的基本過(guò)程，設(shè)想我們看到正常皮膚，是外在保護(hù)和接受化學(xué)環(huán)境保護(hù)的上皮和真皮（1）。然而，接下來(lái)的外科手術(shù)，意外手術(shù)，燒傷，細(xì)菌感染，皮膚疾病或者新陳代謝出現(xiàn)的功能紊亂，破壞這個(gè)屏障。

傷口愈合伴隨著炎癥，這是受傷和損傷的自然反應(yīng)，接下來(lái)伴隨著上皮形成的組織再生，血管生成，骨膠原蛋白重新恢復(fù)的過(guò)程。重要的是，修復(fù)受傷組織的機(jī)制存在潛在的失敗會(huì)形成沒有治愈的慢性傷害。在這篇文章中，糖尿病，靜脈或者動(dòng)脈疾病和細(xì)菌感染是有利于建立慢性傷口最常見的因素。有可能的致病菌，例如，革蘭氏陰性菌銅綠假單胞菌和革蘭氏陽(yáng)性菌金黃色葡萄球菌能在皮膚傷口形成生物膜，特點(diǎn)就是細(xì)胞外粘合機(jī)制使細(xì)菌細(xì)胞固定的聚合成一個(gè)聚集體物質(zhì)。為了確保上皮細(xì)胞的完整，多細(xì)胞機(jī)體已經(jīng)形成了一個(gè)主要宿主免疫分子機(jī)制，包括基因編碼抗菌肽，可以靶向控制微生物增殖和通過(guò)改變宿主細(xì)胞信號(hào)來(lái)應(yīng)對(duì)受傷。這里我們?cè)u(píng)估了抗菌肽作為內(nèi)源介質(zhì)對(duì)傷口愈合的作用和治療的潛能。

抗菌肽和先天免疫

抗菌肽是我們已知的作為生物進(jìn)化先天免疫系統(tǒng)保留的存在于所有活的生物界的物質(zhì)（2）。早在1980年的先期工作結(jié)果從天蠶血淋巴中發(fā)現(xiàn)了抗菌肽，接著就是哺乳動(dòng)物粒細(xì)胞。第三個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)是在1987年，邁克爾.扎斯羅夫發(fā)現(xiàn)非洲蟾蜍光滑皮膚包含豐富的腺體抗菌肽，由全質(zhì)分泌機(jī)制來(lái)警報(bào)或皮膚病變。從那時(shí)以來(lái)，接近2000種大量種類的抗菌肽被發(fā)現(xiàn)。盡管他們的氨基酸序列不同，絕大多數(shù)的抗菌肽共有一個(gè)陽(yáng)離子的特點(diǎn)，因?yàn)樵谀M膜環(huán)境中的兩親性和普遍的殘留。他們的抗菌作用機(jī)制大部分是由于細(xì)菌細(xì)胞膜陰離子磷脂靜電相互作用對(duì)后者的分解和擾亂，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。由于這個(gè)原因，相對(duì)于傳統(tǒng)抗生素，他們不太可能在微生物具有代表的單一信號(hào)中感應(yīng)阻力，大部分是以酶催化為目標(biāo)。

在健康和疾病中的人類皮膚抗菌肽

在哺乳動(dòng)物中，包括人類，在皮膚顆粒層合成的角化細(xì)胞和脂質(zhì)顆粒分泌的內(nèi)片狀體儲(chǔ)存抗菌肽（3）。這個(gè)半層小體釋放到上皮表層的細(xì)胞間隙，形成了可以限制微生物生長(zhǎng)的物理屏障?？咕脑谌说慕】灯つw中主要存在于核糖核酸酶5，核糖核酸酶7，活躍于革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽(yáng)性菌，以及鐵/鋅綁定的s100蛋白。然而，在炎癥和感染皮膚疾病中有另一個(gè)抗菌肽家族在角化細(xì)胞表達(dá)有光譜的殺菌活性，例如β-防御和轉(zhuǎn)換為活躍的抗菌肽hCAP18，LL-37。尤其特別的是，優(yōu)先對(duì)大腸桿菌S100A7的活躍水平，在銀屑病患者的批復(fù)中S100A8/S100A9明顯升高。另一方面，在過(guò)敏性皮炎的條件下，導(dǎo)致hCAP18mRNA在傷口的轉(zhuǎn)錄受到抑制，這是假設(shè)細(xì)菌雙重感染率的增加。

人源抗菌肽在傷口愈合中有重要作用

大量的研究表明假設(shè)人源抗菌肽通過(guò)多重方法促進(jìn)了皮膚傷口的愈合，包括細(xì)胞因子生產(chǎn)的調(diào)制，細(xì)胞遷移，增值和在某些情況下的血管生成。例如，人hBD-2的表達(dá)通過(guò)表皮生長(zhǎng)因子受體激活和角化細(xì)胞因子增加和遷移引起人體皮膚傷口。另一個(gè)防御素，hBD-3在角化細(xì)胞傷口高度表達(dá)，促進(jìn)了細(xì)胞因子的分泌，細(xì)胞遷移和增值通過(guò)表皮生長(zhǎng)因子受體和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白，并顯著地加速了傷口的愈合在豬的皮膚傷口感染模型中。重要的是。hBD3已經(jīng)顯示出通過(guò)抑制免疫中的TLR促炎信號(hào)通路的體外和體內(nèi)抗炎活性，這可能有助于解決炎癥。此外，hBD-3已顯示作為巨噬細(xì)胞受體CCR2的配體，將巨噬細(xì)胞吸引到上皮損傷部位。LL-37的幾種作用似乎通過(guò)EGFR的反式激活介導(dǎo)，包括形成膠質(zhì)細(xì)胞遷移。值得注意的是，皮膚LL-37表達(dá)在創(chuàng)傷后也增加并且在立體皮膚傷口愈合模型中，針對(duì)LL-37的抗體抑制上皮形成的再生。

結(jié)論

文獻(xiàn)中的證據(jù)支持在哺乳動(dòng)物和非哺乳動(dòng)物系統(tǒng)中內(nèi)源表達(dá)抗菌肽的傷口修復(fù)的重要調(diào)節(jié)劑抗菌肽衍生物，具有作為新治療劑的潛力?？咕牡挠幸嫘Ч梢园ǎ╥）：直接的抗微生物活性，其防止感染引起的傷口愈合延遲;（ii）：分子例如LPS的結(jié)合和失活，減少有害的促炎反應(yīng);（iii）：一種或多種對(duì)細(xì)胞行為增強(qiáng)遷移和增值作用。這個(gè)多因素作用機(jī)制非常強(qiáng)大，并伴有抗菌肽降低的選擇微生物抗性趨勢(shì)，使抗菌肽成為特別有吸引力的候選者，優(yōu)于常用抗生素，用于局部治療感染的皮膚傷口。重要的是，盡管已經(jīng)發(fā)展了抗菌肽在體外的電阻或交叉抗性的報(bào)道132-134迄今為止尚未發(fā)現(xiàn)在體內(nèi)可比較的結(jié)果，可能因?yàn)樵趯?shí)際中抗菌肽抗性菌株的選擇是在慢得多的過(guò)程并且他們現(xiàn)有的內(nèi)源性抗菌肽協(xié)同作用。但是長(zhǎng)期仔細(xì)評(píng)估抗菌肽的治療途徑，以免危機(jī)我們的先天免疫的防御風(fēng)險(xiǎn)，因此控制共微生物組的能力微生物感染。

參考文獻(xiàn)

[1] Enyedi B， Niethammer P. Trends Cell Biol. 2015： 25： 398-407.

[2]Zasloff M. Nature. 2002： 415： 389-395.

[3]Harder J， Schroder JM. J Biol Chem. 2002： 277： 46779-46784.