白介素—17在慢性阻塞性肺疾病中的表達(dá)變化研究概況

周鵬+梁愛武+張惠敏+韋筱園+駱盅霖

【摘 要】 目的：探討慢性阻塞性肺疾病的發(fā)病機(jī)制和白介素-17在該病中的作用機(jī)理和表達(dá)情況。方法：檢索近15年來有關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行整理和分析。結(jié)果：該病是一種慢性炎癥疾病，且白介素-17在該病炎癥中發(fā)揮了重要的介導(dǎo)炎癥作用；目前研究認(rèn)為該病患者的痰液、血液中均存在白介素-17水平異常升高，且與該病的嚴(yán)重程度相關(guān)。結(jié)論：目前關(guān)于白介素-17與慢阻肺的防治仍有諸多方面可發(fā)掘、探討和研究，且臨床意義重大。

【關(guān)鍵詞】 慢性阻塞性肺疾病；白介素-17；綜述

【中圖分類號(hào)】R563 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A 【文章編號(hào)】1007-8517（2016）12-0055-03

Abstract：Objective To understand the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease（COPD） and the mechanism and the expression of interleukin-17 in COPD.Methods To retrieve literatures in the recent 15 years and make the collation and analysis.Results COPD is a chronic inflammatory disease，and interleukin-17 plays an important role in inducing inflammatory reaction in COPD inflammatory response.The present studieshave confirmed that interleukin-17 had a abnormal rise in patients with COPD sputum and blood，and associated with the severity of the disease.ConclusionAt present，interleukin-17 and the prevention and therapy of COPD still have many fields to discover，explore， research，and have also a great clinical significance.

Keywords：Chronic obstructive pulmonary disease；Interleukin-17；overview

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary diseases，COPD）是一種以肺組織、氣道、肺血管炎癥為主的慢性疾病，主要以呼吸氣流持續(xù)受限為特征，呈進(jìn)行性發(fā)展。據(jù)估計(jì)，至2020年慢性阻塞性肺疾?。璺危⒎謩e位列全球的致死原因第3位和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)第5位[1]。其發(fā)展進(jìn)程比較慢，但嚴(yán)重影響了患者的身心健康和生活能力，發(fā)病率及致死病例日益增多而備受關(guān)注[2]。慢阻肺臨床分為急性加重期（AECOPD）和穩(wěn)定期（SCOPD），癥狀主要有：咳嗽，咳痰，呼吸困難，胸悶喘息等為主。白介素-17（interleukin17，IL-17）是淋巴細(xì)胞亞群Th17細(xì)胞產(chǎn)生，具有誘導(dǎo)生長因子和粒細(xì)胞趨化因子產(chǎn)生的作用，能招募和激活氣道內(nèi)大量中性粒細(xì)胞，促進(jìn)氣道黏液腺分泌大量黏液，導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性增加，可能與COPD的發(fā)生發(fā)展有密切相關(guān)[3-5]。本文對(duì)近15年來研究IL-17在慢阻肺疾病中的表達(dá)情況的文獻(xiàn)進(jìn)行綜述。

1 慢阻肺的病因和發(fā)病機(jī)制

慢阻肺患者自身防御和免疫功能下降并且加上環(huán)境各種有害因素，很有可能導(dǎo)致該疾病的反復(fù)發(fā)作，若慢阻肺患者急性發(fā)作，就會(huì)使其肺功能受到嚴(yán)重的損害[6]。目前該病發(fā)病機(jī)制還尚未完全明確，根據(jù)近年最新研究表明，其最主要發(fā)病機(jī)制與炎癥反應(yīng)、蛋白酶-抗蛋白酶失衡、氧化應(yīng)激等密切相關(guān)且相互作用。

1.1 炎癥反應(yīng)機(jī)制 慢阻肺患者肺內(nèi)炎癥反應(yīng)的不同部位主要集中有較多的肺泡巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，且慢阻肺炎癥過程中粒細(xì)胞作用較為突出，其激活與活化過程中有大量炎癥因子參與如白介素-17（IL-17）、白介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）等，然而IL-17能進(jìn)一步誘導(dǎo)和激活多種炎癥因子，并使中性粒細(xì)胞進(jìn)一步在呼吸道內(nèi)聚集，故白介素-17在COPD患者肺組織炎癥中發(fā)揮了積極和重要的介導(dǎo)炎癥作用[7-8]。

1.2 蛋白酶-抗蛋白酶失衡機(jī)制 研究表明，肺內(nèi)蛋白水解酶增多可導(dǎo)致肺組織和氣道不可逆損傷，最終產(chǎn)生肺氣腫，減低慢阻肺患者的肺功能，抗蛋白酶能抑制包括彈性蛋白酶在內(nèi)的多種蛋白酶。其中蛋白酶3（PR3）在慢阻肺加重期的活性比穩(wěn)定期明顯升高[9]。Papakonstantinou等[10]研究發(fā)現(xiàn)，慢阻肺急性發(fā)作期支氣管肺泡灌洗液中基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）的活性水平比穩(wěn)定期明顯升高，并推測(cè)MMP-9抑制劑可能有預(yù)防慢阻肺急性加重的作用。IL-17在中性粒細(xì)胞局部浸潤中起推動(dòng)作用，同時(shí)它還誘導(dǎo)上皮細(xì)胞分泌粘液及產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-9參與氣道炎癥[11]。

1.3 氧化應(yīng)激機(jī)制 氧化應(yīng)激參與了抗蛋白酶和表面活性劑的滅活、黏液的過度分泌、氣管細(xì)胞外基質(zhì)的重塑及細(xì)胞凋亡和細(xì)胞質(zhì)膜的破壞等[12]。氧化物包括H2O2、超氧陰離子（O2-）、羥自由基（OH）及一氧化氮NO等。Murata等[13]的研究表明，慢阻肺患者呼出氣冷凝物（EBC）中過氧化氫水平與慢阻肺評(píng)估測(cè)試（CAT）得分明顯相關(guān)（r=0.52，P<0.01）。提示過氧化氫水平可能反應(yīng)慢阻肺患者的健康狀況。Cristovao等[14]研究發(fā)現(xiàn)慢阻肺患者與健康對(duì)照者相比，氧化應(yīng)激標(biāo)記物水平顯著升高，而抗氧化能力卻明顯下降，慢阻肺急性加重時(shí)氧化應(yīng)激進(jìn)一步增加。

2 白介素-17的結(jié)構(gòu)與作用

目前編碼IL-17及其受體的基因核苷酸序列已被部分測(cè)定，IL-17的cDNA序列的編碼基因在種屬間有較高的同源性。在人類和小鼠中至少存在6個(gè)IL-17家族成員（IL-17A～F），這些成員及其受體的分子結(jié)構(gòu)與已知的細(xì)胞因子家族無明顯相似性[15]。IL-17主要是由CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生，其靶細(xì)胞廣泛，且分泌IL-17的細(xì)胞是一類不同于Th1和Th2的細(xì)胞亞群，可激活轉(zhuǎn)錄因子NF-KB，誘導(dǎo)纖維母細(xì)胞產(chǎn)生IL-6[16]。IL-17能進(jìn)一步刺激各粒細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而募集大量的中性粒細(xì)胞到氣道并增強(qiáng)局部炎癥，導(dǎo)致上皮纖維化。同時(shí)誘導(dǎo)其他致炎細(xì)胞因子進(jìn)入炎性組織，增加CD8+T細(xì)胞在氣道壁的表達(dá)，引起組織損害，造成氣道重塑[17]。

3 臨床研究

3.1 血清中IL-17表達(dá)水平 研究表明，慢阻肺患者血清中IL-17表達(dá)水平明顯高于正常健康者，且急性加重期明顯高于緩解期，表明IL-17參與了慢阻肺的炎癥過程。李蓓等[18]選擇AECOPD患者85例和健康對(duì)照者77例，測(cè)定入選人群的血漿IL-17、IL-8含量，結(jié)果AECOPD組血漿IL-17、IL-8含量明顯高于健康對(duì)照者，提示IL-17、IL-8可能參與慢性阻塞性肺疾病的炎癥過程。吳燈香等[19]選擇AECOPD患者40例，其中吸煙者20例，SCOPD患者和同期健康者各40例，無吸煙史。采用酶聯(lián)免疫法（ELISA）對(duì)各組受試者的血清IL-17和ICAM-1含量進(jìn)行測(cè)定，并同步測(cè)定外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及動(dòng)脈血氧分壓。結(jié)果提示：①IL-17和ICAM-1可能參與了COPD發(fā)病過程且與疾病分期及缺氧嚴(yán)重程度相關(guān)；②IL-17可能促進(jìn)ICAM-1的表達(dá)均與COPD全身炎癥相關(guān)；③吸煙是促進(jìn)COPD患者IL-17和ICAM-1表達(dá)的重要因素。劉仁杰等[20]采用ELISA法測(cè)定AECOPD組、SCOPD組各30人及健康體檢者30人血清IL-17、IL-23濃度；血常規(guī)中性粒細(xì)胞百分比（N%）、FEV1%，結(jié)果提示所有COPD患者血清中IL-23與IL-17，血清中IL-17與N（%）呈直線正相關(guān)，所有研究對(duì)象血清中IL-17與FEV1%呈直線負(fù)相關(guān)。彭清等[21]選取SCOPD患者30例作為SCOPD組，不吸煙的健康者30名為對(duì)照組。檢測(cè)外周血TH17細(xì)胞的表達(dá)，血漿中白介素（IL）-17、IL-4、干擾素（IFN）-γ水平，結(jié)果提示外周血中TH17細(xì)胞比例SCOPD組要高于正常對(duì)照組，SCOPD組血漿中IL-17和IFN-γ水平均明顯高于正常對(duì)照組，兩組血漿中IL-4水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。提示TH17細(xì)胞在COPD中的表達(dá)增加，參與了COPD慢性炎癥過程。

3.2 痰液中IL-17表達(dá)水平 研究表明，慢阻肺患者痰液中IL-17表達(dá)水平明顯高于正常健康者，且AECOPD明顯高于SCOPD患者。耿秀娟等[22]選擇20例老年AECOPD、SCOPD患者及15例健康非吸煙者留取痰液，采用ELISA法測(cè)定痰中IL-17水平，散射比濁法測(cè)定血清CRP，結(jié)果提示AECOPD組中IL-17，CRP水平較穩(wěn)定期明顯增高，均高于正常對(duì)照組，痰IL-17與血清CRP呈明顯正相關(guān)。謝娟等[23]選取AECOPD、SCOPD患者及健康者各30例，收集3組人群的誘導(dǎo)痰，結(jié)果示AECOPD組誘導(dǎo)痰中APN、IL-17水平顯著高于SCOPD組和對(duì)照組，且兩組均顯著高于對(duì)照組。AECOPD組、SCOPD組誘導(dǎo)痰中APN與IL-17均呈正相關(guān)，AECOPD組誘導(dǎo)痰中APN與氣道中性粒細(xì)胞數(shù)呈正相關(guān)。莊志[24]選擇30例AECOPD、SCOPD患者及20例健康非吸煙者留取痰液，采用ELISA法測(cè)定痰中IL-17和TNF-α水平，散射比濁法測(cè)定血清hs-CRP，結(jié)果AECOPD組中IL-17、TNF-α和hs-CRP水平較穩(wěn)定期及對(duì)照組升高，且穩(wěn)定期較對(duì)照組升高，提示IL-17、TNF-α與hs-CRP參與COPD的急性炎性反應(yīng)過程。

3.3 藥物干預(yù)后的IL-17表達(dá)水平 研究表明COPD患者通過藥物治療后，患者血漿中IL-17等炎癥因子的表達(dá)水平有所下降，肺通氣功能得以顯著改善。高云霄等[25]選取氨溴索組和對(duì)照組各60例，比較兩組治療后血清IL-17水平和肺功能的變化，結(jié)果氨溴索組治療前后血清IL-17水平差值顯著大于對(duì)照組，F(xiàn)EV1%、FEV1/FVC差值顯著大于對(duì)照組，提示氨溴索能顯著降低COPD患者血清炎癥細(xì)胞因子IL-17水平，減輕炎癥反應(yīng)，顯著改善通氣功能。彭清等[26]取30例COPD患者為穩(wěn)定期組，將該組患者給予吸入布地奈德治療后，并與不吸煙的健康體檢者30例為正常對(duì)比。通過流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)外周血TH17細(xì)胞的表達(dá)，ELISA檢測(cè)血漿中IL-17、IL-4、IFN-γ水平，結(jié)果穩(wěn)定期組顯著高于治療組，且治療組外周血中TH17細(xì)胞比例顯著高于正常對(duì)照組。ELISA檢測(cè)表明，COPD穩(wěn)定期組要高于治療組和正常對(duì)照組，而治療組也均高于正常對(duì)照組。血漿中IL-4水平在三組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），提示TH17細(xì)胞在COPD中的表達(dá)增加，糖皮質(zhì)激素可能通過對(duì)TH17細(xì)胞的調(diào)節(jié)達(dá)到抑制COPD慢性炎癥過程。吳偉等[27]選擇32例AECOPD患者和經(jīng)治療后轉(zhuǎn)為SCOPD的外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMC）各32例為研究對(duì)象，各分為谷氨酰胺（Gln）組和空白對(duì)照組，并選擇16例健康體檢者的PBMC為健康對(duì)照組。采用實(shí)時(shí)定量熒光PCR（RT-PCR）法檢測(cè)5組PBMC中P38絲裂原活化蛋白激酶（P38MAPK）、IL-17的基因表達(dá)水平，結(jié)果提示Gln可抑制COPD患者炎細(xì)胞中P38MAPK通路的活化并下調(diào)IL-17的表達(dá)水平。

4 結(jié)語與展望

通過以上綜述，慢阻肺患者的痰液、血液中均存在IL-17水平異常升高，且與慢阻肺疾病的發(fā)展有十分密切的關(guān)系。故從目前研究可認(rèn)為IL-17水平明顯增加與慢阻肺疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，表明該疾病患者存在持續(xù)氣道炎癥反應(yīng)。COPD患者肺組織的中性粒細(xì)胞的聚集和活化是最為主要的炎癥過程，中醫(yī)認(rèn)為此病乃機(jī)體久病元?dú)廨^虛，易反復(fù)發(fā)作，故其標(biāo)很難祛除，進(jìn)而引起氣道反復(fù)炎癥，纖維化而重塑，導(dǎo)致患者肺功能不可逆的損害，生活質(zhì)量嚴(yán)重下降，病程遷延難愈。目前慢阻肺無法根治，只能積極防治，常規(guī)治療以“祛痰，氣道擴(kuò)張劑和激素，抗感染，氧療”等措施為主，患者需如此長期反復(fù)，不僅經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)過大，副作用亦大，及加大耐藥性增加可能。根據(jù)目前研究報(bào)道，中醫(yī)藥在防治COPD也有較好的療效，中醫(yī)聯(lián)合西醫(yī)治療能更有效減輕慢阻肺患者氣道炎癥反應(yīng)，降低各種炎癥指標(biāo)，改善該病患者肺通氣功能，且中醫(yī)藥易推廣，副作用相對(duì)較小，適合在各階層患者推廣，今后研究能更多從此角度出發(fā)，發(fā)掘出更多且有效中西醫(yī)結(jié)合的療法。但關(guān)于白介素-17與慢阻肺的研究中，樣本量過少，且研究在分配上也存在一些不嚴(yán)謹(jǐn)之處，導(dǎo)致測(cè)量結(jié)果可靠程度降低，故在今后相關(guān)研究中應(yīng)采用更加合理和科學(xué)的研究方案，如“大樣本，多中心，隱藏分配，雙盲等”。綜上所述，IL-17與慢阻肺的防治仍有諸多方面可發(fā)掘、探討和研究，且臨床意義重大。

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（收稿日期：2016.04.16）