在1型糖尿病患者中使用胰島素泵大劑量計(jì)算器與標(biāo)準(zhǔn)胰島素劑量計(jì)算的效果比較

朱懷清

（甘肅省酒泉市金塔縣人民醫(yī)院，甘肅　酒泉　735300）

在1型糖尿病患者中使用胰島素泵大劑量計(jì)算器與標(biāo)準(zhǔn)胰島素劑量計(jì)算的效果比較

朱懷清

（甘肅省酒泉市金塔縣人民醫(yī)院，甘肅酒泉735300）

現(xiàn)代胰島素泵使用大劑量計(jì)算器（BC）來(lái)決定合適的胰島素劑量以促進(jìn)達(dá)到目標(biāo)血糖值。本研究旨在比較胰島素泵BC和標(biāo)準(zhǔn)胰島素劑量計(jì)算對(duì)血糖控制的影響。通過(guò)系統(tǒng)檢索英文數(shù)據(jù)庫(kù)PubMed、EMBASE和Cochrane圖書館，中文數(shù)據(jù)庫(kù)萬(wàn)方、CNKI、CBM，查找有關(guān)1型糖尿病使用胰島素泵BC的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和觀察性研究，檢索時(shí)間為2015年5月1日。篩選出符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)的研究，并進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，合理地進(jìn)行meta分析。最終納入了6個(gè)試驗(yàn)，354名受試者。2篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的meta分析表明在實(shí)驗(yàn)組矯正胰島素量明顯小于對(duì)照組（MD-2.31；95 %CI：3.59～1.03；p=0.0004），每周低血糖發(fā)生數(shù)也少與對(duì)照組（MD-0.47；95%CI：-0.95～0.02；p=0.06）。其他作者報(bào)告試驗(yàn)組餐后血糖比對(duì)照組顯著減少。3個(gè)試驗(yàn)中報(bào)道了BC組血糖自我監(jiān)測(cè)更頻繁。兩組的糖化血糖蛋白（HbA1c）沒有差異。根據(jù)治療滿意度量表得出患者很滿意BC的治療。胰島素泵BC對(duì)餐前胰島素計(jì)算有效且安全性好，對(duì)患者血糖有控制有好的效果。

1型糖尿??；大劑量計(jì)算器（BC）；胰島素計(jì)算；胰島素泵

1　背景

在1型糖尿病患者保持良好個(gè)人生活方式的情況下，持續(xù)皮下注射胰島素的功能性胰島素分析是一種有效控制血糖的方法［1］。最佳血糖控制需要有高精確的血糖劑量，以便更好地預(yù)測(cè)血糖值［2］。而且，為了維持飲食的靈活性還需要精確的餐前胰島素劑量［3］。有研究者表明錯(cuò)過(guò)餐時(shí)大劑量注射，糖化血紅蛋白（HbA1c）水平會(huì)明顯升高［4］。計(jì)算餐前胰島素劑量應(yīng)考慮碳水化合物攝入量和當(dāng)前血糖水平、碳水化合物與胰島素比率指數(shù)、胰島素敏感性和活性胰島素量等其他因素［5］。但現(xiàn)實(shí)情況并不樂觀，糖尿病患者通常會(huì)忽視這些因素而根據(jù)經(jīng)驗(yàn)計(jì)算餐前胰島素劑量。有研究已經(jīng)指出經(jīng)驗(yàn)性方法不夠精確，長(zhǎng)此以往會(huì)造成固定的飲食安排，導(dǎo)致餐后血糖大幅波動(dòng)［6］。

胰島素注射泵使用大劑量計(jì)算器（BC），可促進(jìn)胰島素單次快速推注來(lái)達(dá)到目標(biāo)血糖值，BC還可提高患者依從性。其功能是以餐前血糖水平和碳水化合物攝入量為基礎(chǔ)，自動(dòng)建議需補(bǔ)充的恰當(dāng)?shù)囊葝u素劑量［7］。該研究的目的是比較在持續(xù)皮下注射胰島素治療1型糖尿病患者中，胰島素泵BC和標(biāo)準(zhǔn)胰島素劑量計(jì)算的效果。

2　方法

2.1納入排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①關(guān)注胰島素泵來(lái)控制血糖水平的1型糖尿病患者，研究人群包括成年和兒童糖尿病患者，②比較BC和標(biāo)準(zhǔn)胰島素劑量方法的效果，③關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)：低血糖事件、餐后高血糖、矯正胰島素補(bǔ)充量以及糖化血紅蛋白水平、日胰島素劑量、體重指數(shù)和自我血糖監(jiān)測(cè)頻率。④隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）或觀察性研究。此外，所有試驗(yàn)分析中納入的患者必須是用持續(xù)皮下注射胰島素。納入的研究都是通過(guò)軟件自動(dòng)計(jì)算得到餐前胰島素的劑量，運(yùn)用了市售胰島素泵或在個(gè)人數(shù)字助理平臺(tái)上處理。所有系統(tǒng)都基于下列內(nèi)容自動(dòng)計(jì)算餐前胰島素：（a）實(shí)際血糖水平；（b）胰島素/碳水化合物比值；（c）胰島素敏感因子；（d）碳水化合物的量；（e）活性胰島素水平。排除未發(fā)表的研究、信件、摘要。排除使用連續(xù)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的研究，因?yàn)閷?shí)時(shí)動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)對(duì)血糖個(gè)人資料有很大的影響。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)的研究，②會(huì)議摘要，③非中英文研究。

2.2文獻(xiàn)檢索與篩選

系統(tǒng)檢索英文數(shù)據(jù)庫(kù)PubMed、EMBASE和Cochrane圖書館，中文數(shù)據(jù)庫(kù)萬(wàn)方、CNKI、CBM，檢索時(shí)間為2015年5月1日。檢索詞有：bolus wizard、insulin advisor、bolus calculator、calculating bolus、prandial、meal insulin、diabetes type 1、type 1 diabetes mellitus、T1DM、糖尿病、胰島素、計(jì)算器、BC。且沒有語(yǔ)言的限制。兩名評(píng)價(jià)員對(duì)檢索得到的文獻(xiàn)進(jìn)行題目和摘要以及全文篩選，兩輪篩選均獨(dú)立進(jìn)行然后討論核對(duì)。若有分歧則通過(guò)討論或咨詢第三名研究員解決。根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析［8］。

2.3研究質(zhì)量評(píng)價(jià)

從以下幾個(gè)方面對(duì)RCT進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)：隨機(jī)序列的產(chǎn)生，分配隱藏，盲法（對(duì)研究人員、結(jié)果評(píng)估人員以及數(shù)據(jù)分析人員），意向性分析和全面隨訪（超過(guò)80%的參與者）。若能確定結(jié)果序列無(wú)法預(yù)測(cè)，如采用計(jì)算機(jī)產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字、隨機(jī)數(shù)字表等方式，那么分組序列的產(chǎn)生即可視為合理。

2.4資料提取和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2名評(píng)價(jià)員根據(jù)預(yù)先設(shè)計(jì)好的數(shù)據(jù)提取表，獨(dú)立完成資料提取，討論統(tǒng)一結(jié)果，如遇分歧，則咨詢第三名研究人員。對(duì)隨訪率超過(guò)80%的RCT進(jìn)行Meta分析。對(duì)交叉設(shè)計(jì)的RCT。根據(jù)Cochrane工作組標(biāo)準(zhǔn)選擇最恰當(dāng)?shù)摹芭鋵?duì)”分析方法。在該分析中，每個(gè)患者都是自己的對(duì)照。使用Review Manager5.0.25進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。用I2來(lái)檢驗(yàn)研究的異質(zhì)性，它反映由異質(zhì)性因素引起的無(wú)法解釋的研究間差異所占的比例。用均值來(lái)表示試驗(yàn)組和對(duì)照組連續(xù)性結(jié)局之間的差異。當(dāng)P＜0.05時(shí)可以認(rèn)為組間的差異顯著。采用固定效應(yīng)模型合并結(jié)果。

3　結(jié)果

初步檢索到783條記錄，經(jīng)過(guò)篩選，最后納入6個(gè)研究［9-14］，共354名受試者（流程如圖1所示，基本信息如表1所示）。4個(gè)試驗(yàn)為RCT（交叉和平行設(shè)計(jì)）［9-11，14］，2個(gè)是觀察性研究［12，13］。其中2個(gè)試驗(yàn)的研究對(duì)象是兒童［10，14］，其他4個(gè)研究是成年人［9，11-13］，2篇被納入Meta分析［9，10］。2個(gè)RCT分別因?yàn)樽罱K分析的患者比例不足（＜80%）［11］和非匹配終點(diǎn)［14］而未進(jìn)行meta分析。Gary［11］和Enander［14］等人的研究分配序列的產(chǎn)生方法合理，而在其它試驗(yàn)中，因?yàn)樗玫降男蛄惺强深A(yù)測(cè)或無(wú)相關(guān)信息描述，則考慮為不充分［9，10］。除了Enander［14］等人的研究，其他研究的分配隱藏質(zhì)量尚不清楚，因?yàn)榧词惯M(jìn)行了隨機(jī)分組，但卻沒有描述分配隱藏方法的信息或信息不足。沒有一個(gè)研究報(bào)告了任何應(yīng)用ITT分析的信息，因此我們無(wú)法判斷并對(duì)其進(jìn)行評(píng)價(jià)。納入研究的基本特征見表1；納入研究的結(jié)果信息見表2，在所評(píng)估結(jié)局方面存在異質(zhì)性。

圖1　文獻(xiàn)篩選流程圖

表1　納入研究的基本信息

表2　納入研究的結(jié)果信息

3.1胰島素矯正劑量

在2個(gè)RCT［9，10］中，實(shí)驗(yàn)組的胰島素矯正劑量明顯少于對(duì)照組（n=85，MD-2.31；95%CI：-3.59～ 1.03；P=0.0004）（如圖2所示）。其他作者沒有評(píng)價(jià)此項(xiàng)內(nèi)容。

圖2　BC與胰島素劑量標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算對(duì)矯正劑量的效果比較

3.2輕度低血糖發(fā)作

4個(gè)研究報(bào)道了輕度低血糖事件的發(fā)生頻率［9-12］。2個(gè)RCT的Meta分析［9，10］顯示實(shí)驗(yàn)組比起對(duì)照組的每周低血糖事件更少，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD-0.47；95%CI：0.95～0.02；P=0.06）（如圖3所示）；實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組低血糖發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，低血糖定義為血漿葡萄糖濃度小于3.5mmol/ L［14］。

3.3嚴(yán)重低血糖發(fā)作

Garg等人［11］觀察到實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組相比，每年嚴(yán)重低血糖事件次數(shù)更多。其他研究者未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重低血糖事件［12］或沒有觀察這項(xiàng)數(shù)據(jù)［13］。

3.4高血糖事件

兩個(gè)試驗(yàn)［10，12］顯示了實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組相比，平均每日餐后血糖值顯著減少（大于250mg/dl或13.9mmol/dl）。在Gross等人［9］的研究中，高血糖發(fā)作（定義為每周的事件發(fā)生數(shù)）并沒有顯示出任何組間差異。

3.5糖化血紅蛋白（HbA1c）

實(shí)驗(yàn)組HbA1c水平小于7.5%（小于56.7mmol/ mol）的患者數(shù)在第六個(gè)月和第九個(gè)月明顯高于對(duì)照組，而在研究末期沒有任何差異。使用了BC的患者在使用了50%的胰島素劑量時(shí)有較低的HbA1c值［14］。而且，HbA1c水平小于7%（＜53mmol/ mol）的受試者使用BC管理胰島素補(bǔ)充量比起HbA1c水平大于7%（＞53mmol/mol）的受試者更頻繁［13］。Enander等人［14］經(jīng)過(guò)12個(gè)月的觀察發(fā)現(xiàn)不同組間HbA1c水平差異不大。

3.6血糖自我監(jiān)測(cè)

Garg等人［11］表明實(shí)驗(yàn)組比對(duì)照組的血糖自我監(jiān)測(cè)更頻繁。

3.7日胰島素總量和體重指數(shù)

在其他研究中，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組日胰島素總量［10-14］和體重指數(shù)［11，13，14］沒有明顯差異。

3.8擴(kuò)展劑量胰島素使用

在Klupa等人［12］的研究中，使用BC的患者治療所用擴(kuò)展劑量胰島素劑量比非計(jì)算器用戶更多。

3.9治療滿意度

Shashaj等人［10］進(jìn)行了一般滿意度問(wèn)卷調(diào)查（GSQ-20.284）。結(jié)果顯示患者很滿意BC的效果和質(zhì)量。此外，患者認(rèn)為BC方便理解和使用，實(shí)用有效，90%的患者還將BC推薦給他人。在Gross等人［9］的試驗(yàn)中，對(duì)治療的滿意程度進(jìn)行評(píng)估的調(diào)查表包括8個(gè)條目，采用7分Likert評(píng)定量表。被調(diào)查者表示，BC很容易使用和學(xué)習(xí)。此外，他們表示對(duì)BC很有信心，并指出它比起目前使用的方法能更好地確定每餐胰島素補(bǔ)充量。其他作者未對(duì)患者的治療滿意度進(jìn)行探討或沒有報(bào)告此項(xiàng)結(jié)果。

4　討論

2個(gè)RCT的Meta分析表明，使用胰島素BC對(duì)胰島素矯正劑量比標(biāo)準(zhǔn)胰島素劑量計(jì)算更具優(yōu)勢(shì)。它減少了輕度低血糖事件發(fā)作次數(shù)。一些研究發(fā)現(xiàn)BC使用者大多采用末梢血糖，這可能與上述提到的效益有關(guān)，但這種關(guān)系尚不明確。

此系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明，BC使用者比非使用者的餐后血糖值更低或明顯更低（在最佳狀況下）。此外，BC使用者比非使用者的擴(kuò)展劑量胰島素［12］用量明顯更多。在日胰島素劑量方面，使用BC沒有導(dǎo)致總胰島素劑量增加。此外，餐前胰島素劑量的自動(dòng)計(jì)算與體重增加無(wú)關(guān)。我們還注意到使用BC可降低HbA1c。

其他作者也研究過(guò)上面提到的因素。在此之前，有研究稱餐后高血糖是影響HbA1c水平的主要成分［15，16］。Monnier等人［17］指出，在控制較好的患者中，餐后血糖波動(dòng)對(duì)HbA1c有重要作用。一些作者證實(shí)了胰島素?cái)U(kuò)展劑量對(duì)血糖和HbA1c水平有好的效果［18，19］。無(wú)論是高血糖還是血糖波動(dòng)都是導(dǎo)致微血管和大血管并發(fā)癥的相關(guān)因素。

可以肯定的是，患者的治療滿意度至關(guān)重要。之前也有研究表明精確計(jì)算餐前胰島素劑量可改善患者的生活質(zhì)量且減少餐后高血糖的發(fā)生［20］。該系統(tǒng)評(píng)價(jià)很好地證明了BC使用與受試者的滿意度有關(guān)。患者對(duì)其安全性、精確性、簡(jiǎn)易性都表示認(rèn)可，且對(duì)此軟件很有信心，有利于在實(shí)踐中大規(guī)模引入BC。

4.1研究的局限性和結(jié)局指標(biāo)水平

但我們的研究也存在一定的局限性。首先，我們只納入了有限的研究，且納入的研究在方法學(xué)上和評(píng)價(jià)終點(diǎn)上不盡相同。有2個(gè)研究是觀察性研究，2個(gè)試驗(yàn)的樣本量有限［12，14］。雖然有4篇RCT，但是可以進(jìn)行Meta分析的只有2個(gè)交叉性研究，他們的同質(zhì)較好，但在患者年齡不一：其中一個(gè)的研究對(duì)象是成人，另一個(gè)的研究對(duì)象是兒童；兩個(gè)研究都為短期觀察。開放標(biāo)簽設(shè)計(jì)導(dǎo)致未施行盲法。其他RCT方法學(xué)設(shè)計(jì)雖然合理，但卻存在最終分析的患者比例不足（＜80%）和非匹配終點(diǎn)。除了2個(gè)研究，剩余所有的研究的干預(yù)時(shí)間都太短而不能評(píng)估HbA1c水平，而HbA1c是晚期糖尿病并發(fā)癥最重要的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

4.2對(duì)未來(lái)研究的意義

雖然只有一個(gè)研究報(bào)告使用BC的患者增加了嚴(yán)重低血糖發(fā)作次數(shù)，我們也應(yīng)該謹(jǐn)慎地解釋結(jié)果。因此，未來(lái)需要更有力的RCT來(lái)評(píng)估重低血糖事件發(fā)生率的組間嚴(yán)差異。目前尚缺乏RCT研究BC治療1型糖尿病幼兒和學(xué)齡前兒童患者的效果。對(duì)于最小的兒童有特殊的營(yíng)養(yǎng)模式：他們進(jìn)食頻繁，其胰島素敏感性很高且胰島素/碳水化合物比例在一天中變化較大。因此，使用BC在該年齡組患者中的血糖模式具有有益的效果。餐后高血糖不僅發(fā)生攝入碳水化合物之后，在蛋白質(zhì)和脂肪豐富的一餐之后也有可能發(fā)生，比如吃比薩。因此，一些研究表明，碳水化合物含量以及脂肪和蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)化率均需計(jì)算。也可關(guān)注在用碳水化合物轉(zhuǎn)化與碳水化合物和脂肪/蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)化這兩種不同的方式計(jì)算胰島素劑量時(shí)，評(píng)估其餐后血糖是否有差異。

5　結(jié)論

胰島素泵BC是一種實(shí)現(xiàn)餐后正常血糖的安全有效的工具。據(jù)此可推測(cè)，使用BC比起胰島素劑量估計(jì)的標(biāo)準(zhǔn)方法對(duì)血糖控制效果更好。但由于納入研究的方法學(xué)存在局限性，應(yīng)該謹(jǐn)慎使用該研究結(jié)果。亟需開展設(shè)計(jì)合理且方法學(xué)質(zhì)量高的研究來(lái)評(píng)價(jià)BC的功能，特別是針對(duì)兒童患者群體而言。

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