癌癥治療與循證醫(yī)學(xué)

白楊

醫(yī)生治病需要醫(yī)術(shù)，而醫(yī)術(shù)則是在治病救人的過程中總結(jié)出來的。世界上有無數(shù)疾病，而且很多疾病千奇百怪，對每種疾病的治療都需要一個漫長的認(rèn)知過程，才會找到合理、成熟和科學(xué)的治療方式。以腫瘤治療而言，醫(yī)生的認(rèn)知就是在不斷發(fā)生變化，現(xiàn)在對癌癥，如胃癌的治療方式就有了轉(zhuǎn)變。

胃癌治療的轉(zhuǎn)變

根據(jù)過去臨床和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的研究，醫(yī)學(xué)界總結(jié)出了對癌癥治療的一種模式或做法，先手術(shù)，后放療、化療以及現(xiàn)在采用的新方法——免疫療法。而且，醫(yī)學(xué)界認(rèn)為，腫瘤能開刀的，首選開刀。這就如同先把大山（腫瘤主體）搬掉，再用化療、放療等把周圍的小土塊清理掉一樣，是卓有成效的治療模式，學(xué)術(shù)上稱為“去腫瘤負(fù)荷手術(shù)”。

但是，在國內(nèi)外一些專家看來，這種治療模式已經(jīng)落伍，至少是對晚期癌癥病人不能按這套模式來治療。上海瑞金醫(yī)院胃腸外科的胃癌診治與研究專家朱正綱提出，不能對晚期胃癌病人開刀，因為晚期病人開刀后沒多久就會復(fù)發(fā)，生存期很短。相反，要采取另一種方法，先化療，后手術(shù)。

這種新的治療觀念和做法是國外近幾年提出來的，稱為“轉(zhuǎn)化治療”，是在一些臨床研究的基礎(chǔ)上得出的。新的癌癥治療方法顛覆了傳統(tǒng)的腫瘤治療觀念，即先“轉(zhuǎn)化”腫瘤，把大腫瘤轉(zhuǎn)成小腫瘤，把晚期腫瘤轉(zhuǎn)化到中期、甚至早期，然后再手術(shù)切除，甚至達到根治的結(jié)果。

手術(shù)前的腫瘤轉(zhuǎn)化方式是化療，即“術(shù)前新輔助腹腔與全身聯(lián)合化療”（NIPS），瑞金醫(yī)院試用這種新的治療方法有一年多，結(jié)果令人吃驚：原本大面積擴散的腫瘤細(xì)胞不見了，腹水不見了，拳頭大小的腫瘤縮小到豆粒大小……一批晚期患者在幾個療程的術(shù)前新輔助腹腔與全身聯(lián)合化療治療后，再接受腫瘤切除手術(shù)，存活至今。此前，醫(yī)生對他們的生存期預(yù)判僅為3～6個月。

基于這樣的結(jié)果，朱正綱認(rèn)為開刀沒用，還會起反作用。而且北京協(xié)和醫(yī)院、上海中山醫(yī)院、上海腫瘤醫(yī)院、北京腫瘤醫(yī)院等大醫(yī)院的一些醫(yī)生也在轉(zhuǎn)變觀念，不輕易給晚期胃癌患者開刀。

但是，有些醫(yī)生并不認(rèn)同這種觀點，朱正綱則認(rèn)為，明明有更好的治療方法但太多醫(yī)生不了解或不敢嘗試，讓一些患者犧牲在“未進步”的醫(yī)生手里。

為什么朱正綱等醫(yī)生深信對晚期癌癥先化療再手術(shù)的治療方式才能更好地救治患者，因為這是近年來國外醫(yī)生在臨床上進行循證醫(yī)療所得出的結(jié)果，是有科學(xué)依據(jù)的。

循證醫(yī)學(xué)與治病救人

很多疾病是在試錯的過程中找到最好的治療方法，即花錢少，療效顯著，康復(fù)時間縮短和病人的預(yù)后較好（能獲得較長的生存時間和較有質(zhì)量的生活），顯然，上述晚期胃癌的新療法就是獲得了證據(jù)才提出的，這就要引入一個現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的觀念——循證醫(yī)學(xué)（醫(yī)療）。

循證醫(yī)學(xué)（EBM）意為“遵循證據(jù)的醫(yī)學(xué)”，又稱實證醫(yī)學(xué)，港臺地區(qū)也稱證據(jù)醫(yī)學(xué)，指的是醫(yī)療決策（即對病人的診斷和治療指南及醫(yī)療政策的制定等）應(yīng)在現(xiàn)有的最好的臨床研究依據(jù)基礎(chǔ)上做出，同時也重視結(jié)合醫(yī)生個人的臨床經(jīng)驗。

循證醫(yī)學(xué)是1996年由英國牛津大學(xué)約翰·拉德克利夫醫(yī)院國家衛(wèi)生服務(wù)部（NHS）循證醫(yī)學(xué)中心臨床流行病學(xué)教授、流行病學(xué)家薩基特提出的，其代表專著就是《怎樣實踐和教授循證醫(yī)學(xué)》。

薩基特在2000年新版《怎樣實踐和講授循證醫(yī)學(xué)》中，再次把循證醫(yī)學(xué)定義為“慎重、準(zhǔn)確和明智地應(yīng)用當(dāng)前所能獲得的最好的研究依據(jù)，同時結(jié)合醫(yī)生的個人專業(yè)技能和多年臨床經(jīng)驗，考慮病人的價值和愿望，將三者完美地結(jié)合制定出對病人的治療措施”。

循證醫(yī)學(xué)的基本內(nèi)容可以歸納為一個核心概念、兩個金標(biāo)準(zhǔn)證據(jù)、三個基本要素、四個基本步驟和五級證據(jù)梯度。

一個核心概念就是醫(yī)生治病要講證據(jù)和依靠證據(jù)，而證據(jù)來源于高質(zhì)量的臨床研究，是相關(guān)最新而且可靠的文獻信息，這是相對于個人經(jīng)驗的外部證據(jù)。

不過，證據(jù)有真有假，所以需要有可靠的或者是重要的證據(jù)，也就是兩個金標(biāo)準(zhǔn)證據(jù)。一是多個隨機對照試驗（RCT）的系統(tǒng)評價（SR），即系統(tǒng)綜述或薈萃分析，二是單個樣本（病例）量是足夠大的隨機對照試驗，這兩者是證明某種診療方法有效性和安全性的最可靠證據(jù)。

三個基本要素是指，臨床醫(yī)生對待不同的患者要依靠三個基本要素制定最佳診療方案，即收集到的最新最好的臨床研究證據(jù)、醫(yī)生熟練的臨床經(jīng)驗和患者的個體情況及其意愿。

四個基本步驟是指，在臨床實踐中提出問題，在全世界范圍內(nèi)尋找證據(jù)，對收集到的最新、最全面的證據(jù)進行評價，然后應(yīng)用確認(rèn)為最好的證據(jù)并進行再評價。

五級證據(jù)梯度是指，將研究證據(jù)按質(zhì)量、可靠度分為五級，證據(jù)程度依次降低。一級為所有多個隨機對照試驗的系統(tǒng)評價，二級為單個樣本量足夠大的多個隨機對照試驗，三級為非隨機的對照研究，四級為無對照的系列病例觀察，五級為專家意見。

薩基特認(rèn)為，在臨床治療中應(yīng)首先考慮使用一、二兩級金標(biāo)準(zhǔn)證據(jù)，在沒有金標(biāo)準(zhǔn)證據(jù)的情況下可依次使用其他級別的證據(jù)，專家意見可信度最低。

按照上述循證醫(yī)療的理念，晚期胃癌或其他晚期癌癥的治療從先手術(shù)再化療到先化療再手術(shù)的治療方式的轉(zhuǎn)變應(yīng)當(dāng)有證據(jù)，按瑞金醫(yī)院的證據(jù)來看，現(xiàn)在應(yīng)用術(shù)前新輔助腹腔與全身聯(lián)合化療方法已治療30多例晚期胃癌病例，手術(shù)轉(zhuǎn)化成功率達到70%，其中RO切除（相當(dāng)于腫瘤徹底切除）達到77.8%。轉(zhuǎn)化治療后，患者生存期都已達到一年以上，生活質(zhì)量也都不錯。

顯然，按照循證醫(yī)療的兩個金標(biāo)準(zhǔn)，多個隨機對照試驗的系統(tǒng)評價，即系統(tǒng)綜述或薈萃分析和單個樣本（病例）量是足夠大的隨機對照試驗來看，僅僅是第二條金標(biāo)準(zhǔn)——單個病例樣本要足夠大，瑞金醫(yī)院的證據(jù)也顯得分量不足，只有30多例。因此，還需要更多的病例來證明這種治療方式的有效性和對病人更大的益處。

不過，國外對此提供了較多的一、二兩級金標(biāo)準(zhǔn)證據(jù)。

美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)的治療標(biāo)準(zhǔn)

要治好病人，還需要遵循醫(yī)學(xué)專業(yè)協(xié)會、權(quán)威的國家醫(yī)學(xué)研究中心或權(quán)威的國家衛(wèi)生行政部門制定的治療指南，這些治療指南也是循證醫(yī)學(xué)研究的結(jié)果。

同樣以胃癌的治療為例，可以通過三個胃癌治療指南來理解醫(yī)生的治療是在遵循什么樣的科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)進行治療，一是《美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）胃癌臨床實踐指南》2015年第3版，二是《美國國家癌癥中心（NCI）胃癌治療指南》（2011最新版）和中國衛(wèi)生部的《胃癌診療規(guī)范（2011年版）》（最新版）。這些指南都是建立在大量的一、二兩級金標(biāo)準(zhǔn)證據(jù)基礎(chǔ)上的。

美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)是由世界上25個著名的癌癥中心（包括美國的國家癌癥中心）組成的一個非營利聯(lián)盟組織，每年發(fā)布各種惡性腫瘤的臨床實踐指南，由于具有廣泛性和權(quán)威性，得到了全球臨床醫(yī)師的廣泛認(rèn)可和遵循。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)發(fā)布的《美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)胃癌臨床實踐指南》（簡稱NCCN指南）更新內(nèi)容主要通過醫(yī)學(xué)生命科學(xué)數(shù)據(jù)庫檢索2013年6月27日至2014年6月27日收錄的關(guān)于人類胃癌的英文文獻，從檢索結(jié)果中選擇Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期臨床試驗和治療指南、隨機對照試驗、薈萃（Meta）分析、系統(tǒng)綜述等文獻，為臨床醫(yī)生診治胃癌提供指南。

“NCCN指南”提出，外科手術(shù)是早期胃癌的主要治療方法，但是手術(shù)前應(yīng)用CT掃描（胸部、腹部和盆腔）對病變范圍進行臨床分期，可聯(lián)合或不聯(lián)合內(nèi)鏡超聲檢查。手術(shù)的首要目的是達到切緣陰性的完全切除（R0切除），腫瘤的完整切除需要有足夠切緣（≥4厘米）。遠(yuǎn)端胃癌首選胃次全切除術(shù)，這種手術(shù)治療的預(yù)后與全胃切除術(shù)相似，但并發(fā)癥顯著減少。

顯然，“NCCN指南”推薦的是對早期胃癌進行手術(shù)治療，同時“NCCN指南”又提出了不可手術(shù)切除的患者包括，進展期胃癌（指癌組織浸潤到黏膜下層以下的胃癌，即中期胃癌和晚期胃癌的總稱，又稱中晚期胃癌）、局部復(fù)發(fā)或存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病人，同時把舊版指南中姑息性治療方案中的化學(xué)治療改為系統(tǒng)治療，系統(tǒng)治療包含了術(shù)前新輔助放化療、手術(shù)治療及術(shù)后放化療等一系列治療。也就是說，中晚期胃癌即便考慮手術(shù)切除，也要進行術(shù)前新輔助放化療，現(xiàn)在上海瑞金醫(yī)院的做法也可能是參考和接受這一指南進行的。

另外，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)的新版指南重點突出了個體化治療和系統(tǒng)化治療的模式，提出應(yīng)尊重病人的選擇，對“身體狀況差，不能耐受手術(shù)的病人”更名為不適合外科手術(shù)的病人，這就包含了“不能耐受手術(shù)病人和能耐受手術(shù)但不愿手術(shù)病人”兩類。這也使胃癌的臨床治療更人性化，也更充分尊重病人個人的意愿，體現(xiàn)了個性化的治療。

美國國家癌癥中心指南

美國國家癌癥中心胃癌治療指南也為醫(yī)生治療胃癌提出了指南或參考意見，并且對于各期胃癌的治療有比較具體的意見。

0期胃癌：該期腫瘤局限于黏膜層，在日本該期腫瘤診斷率較高，而且預(yù)后很好，根治性手術(shù)后超過90%的病人可以生存5年，美國的一個系列研究也證實了這一點。

Ⅰ期胃癌：由于該期胃周圍區(qū)域淋巴結(jié)可能有累及，該期病變需行區(qū)域淋巴結(jié)清掃，至少包括胃大、小彎側(cè)胃周淋巴結(jié)。如果病變未侵犯到賁門或者彌漫地分布于整個胃，推薦進行包括區(qū)域淋巴結(jié)清掃的遠(yuǎn)端胃大部分切除術(shù)（D1），已證明該術(shù)式和全胃切除術(shù)有同樣的根治效果，而且手術(shù)死亡率較低。當(dāng)病變侵及賁門時，推薦進行包括區(qū)域淋巴結(jié)清掃的近端胃大部分切除術(shù)（D1）或全胃切除（包括足夠長度的食管，D1）;如果病變彌漫地侵及整個胃，則必須行全胃切除術(shù)。

對于有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（T1M0）或者病變侵及肌層者（T2N0）推薦術(shù)后行聯(lián)合放化療的輔助治療。一項前瞻性多中心的Ⅲ期臨床試驗證明，術(shù)后進行放化療聯(lián)合的輔助治療可以明顯提高病人的5年生存率，新輔助化療效果尚待明確。

歸納起來，Ⅰ期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇有兩種。一是適當(dāng)?shù)氖中g(shù)方案：包括區(qū)域淋巴結(jié)清掃的遠(yuǎn)端胃大部分切除術(shù)、近端胃大部分切除術(shù)和全胃切除術(shù)，不推薦進行常規(guī)脾切除。二是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或有肌層侵犯的病人進行術(shù)后放化療聯(lián)合的輔助治療。

Ⅱ期胃癌：如果病變未侵犯到賁門或者彌漫地分布于整個胃，推薦進行包括區(qū)域淋巴結(jié)清掃的遠(yuǎn)端胃大部分切除術(shù)（D1），當(dāng)病變侵及賁門時，推薦進行包括區(qū)域淋巴結(jié)清掃的近端胃大部分切除或全胃切除（D1）;如果病變彌漫地侵及整個胃，則必須進行全胃切除術(shù)（D1）。無證據(jù)證明擴大的區(qū)域淋巴結(jié)清掃（D2）能改善患者預(yù)后，相反在某些試驗中該術(shù)式增加了手術(shù)死亡率。

此外，對Ⅱ期胃癌患者都推薦術(shù)后進行放化療聯(lián)合輔助治療，INT-0116試驗已經(jīng)證明Ⅱ 期患者術(shù)后放化療聯(lián)合的輔助治療能夠明顯改善患者的預(yù)后，不但能減少復(fù)發(fā)率，而且能提高生存期。INT-0116試驗是由著名的北美胃癌治療協(xié)作試驗組進行的試驗，針對胃癌根治術(shù)后同期放化療獲益情況進行研究。

此外，歐洲研究人員評價了手術(shù)期間的化學(xué)治療的作用，在多中心隨機對照試驗中，病人被隨機分成兩組，一組為單純手術(shù)組，一組在手術(shù)前后各接受3個療程的化療，與單純手術(shù)組相比，手術(shù)期間化療組具有明顯生存優(yōu)勢，5年生存率由23%提高到36.3%。

顯然，瑞金醫(yī)院的“術(shù)前新輔助腹腔與全身聯(lián)合化療”也符合美國國家癌癥中心胃癌治療指南的標(biāo)準(zhǔn)。

中國的胃癌治療規(guī)范

中國衛(wèi)生部同樣發(fā)布了胃癌診治的指南，即《胃癌診療規(guī)范（2011年版）》（簡稱“中國規(guī)范”）。

“中國規(guī)范”首先提出了胃癌的總體治療原則，即采取多學(xué)科綜合治療（MDT）原則，根據(jù)腫瘤病理學(xué)類型及臨床分期，結(jié)合患者一般狀況和器官功能狀態(tài)，有計劃、合理地應(yīng)用手術(shù)、化療、放療和API特異生物免疫療法（A為主動免疫，P為被動免疫，I即個體化）等治療手段，以求根治或最大幅度地控制腫瘤，延長患者生存期，改善患者生活質(zhì)量。

早期胃癌并且無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移證據(jù)，可根據(jù)腫瘤侵犯深度，考慮內(nèi)鏡下治療或手術(shù)治療，術(shù)后無需輔助放療或化療。局部進展期胃癌或伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的早期胃癌，應(yīng)當(dāng)采取以手術(shù)為主的綜合治療。根據(jù)腫瘤侵犯深度及是否伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，可考慮直接行根治性手術(shù)或術(shù)前先行新輔助化療，再考慮根治性手術(shù)。成功實施根治性手術(shù)的局部進展期胃癌，需根據(jù)術(shù)后病理分期決定輔助治療方案（輔助化療，必要時考慮輔助化放療）。

復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性胃癌應(yīng)當(dāng)采取以藥物治療為主的綜合治療手段，在恰當(dāng)?shù)臅r機給予姑息性手術(shù)、放射治療、介入治療、射頻治療等局部治療，同時也應(yīng)當(dāng)積極給予止痛、支架置入、營養(yǎng)支持等最佳支持治療。

“中國胃癌診療規(guī)范”詳細(xì)規(guī)定了手術(shù)治療的原則和適應(yīng)癥，認(rèn)為手術(shù)切除是胃癌的主要治療手段，也是治愈胃癌的唯一方法。胃癌手術(shù)分為根治性手術(shù)與姑息性手術(shù)，應(yīng)當(dāng)力爭根治性切除。胃癌根治性手術(shù)包括早期胃癌的內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（EMR）、內(nèi)鏡下黏膜下層切除（ESD）、D0切除術(shù)和D1切除術(shù)等，還有部分進展期胃癌手術(shù)（D2）及擴大手術(shù)（D2+）。胃癌姑息性手術(shù)包括胃癌姑息性切除術(shù)、胃空腸吻合術(shù)、空腸營養(yǎng)管置入術(shù)等。

外科手術(shù)應(yīng)當(dāng)完整切除原發(fā)病灶，徹底清掃區(qū)域淋巴結(jié)。對呈局限性生長的胃癌，切緣距病灶應(yīng)當(dāng)至少3厘米;對呈浸潤性生長的胃癌，切緣距病灶應(yīng)當(dāng)超過5厘米。鄰近食道及十二指腸的胃癌，應(yīng)當(dāng)盡量完整切除病灶，必要時行術(shù)中冰凍病理檢查，以保證切緣無癌殘留。

腹腔鏡是發(fā)展較快的微創(chuàng)手術(shù)技術(shù)，在胃癌的應(yīng)用應(yīng)當(dāng)選擇Ⅰ期患者為宜。另外，“中國規(guī)范”提出，D2根治術(shù)是胃癌的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，腫瘤浸潤深度超過黏膜下層（肌層或以上），或伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移但尚未侵犯鄰近臟器的，均應(yīng)當(dāng)行標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)（D2根治術(shù)）。

姑息性手術(shù)僅適用于有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或腫瘤侵犯重要臟器無法切除而同時合并出血、穿孔、梗阻等情況者。姑息性手術(shù)以解除癥狀、提高生活質(zhì)量為目的。

此外，不適合進行胃癌根治術(shù)（根治性手術(shù)禁忌癥）的病人包括，全身狀況無法耐受手術(shù);局部浸潤廣泛無法完整切除;已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的確切證據(jù)，包括遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腹膜廣泛播散、肝臟3個以上轉(zhuǎn)移灶等情況;存在心、肺、肝、腎等重要臟器功能明顯缺陷、嚴(yán)重的低蛋白血癥、貧血、營養(yǎng)不良等情況無法耐受手術(shù)者。

根據(jù)以上美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)、美國國家癌癥中心、中國衛(wèi)生部的胃癌診治指南，胃癌應(yīng)采用綜合治療原則，并且要個體化，手術(shù)治療適用于0期胃癌、Ⅰ期和Ⅱ期胃癌，換句話說，手術(shù)適用于早期、進展期胃癌，并且有選擇性，輔之以化療手段，對于全身轉(zhuǎn)移的晚期胃癌以及身體狀況無法耐受的病人不宜進行手術(shù)。

現(xiàn)在，胃癌的多學(xué)科聯(lián)合治療已得到專業(yè)人員的認(rèn)同，日前，廣東中山醫(yī)科大學(xué)第六醫(yī)院成立了胃腫瘤多學(xué)科聯(lián)合門診，胃腸外科、腫瘤內(nèi)科、放療科、胸外科、介入科、病理科等?？漆t(yī)生聚集在一起，將對每一例胃癌進行討論，就患者的最終診斷達成一致。這將改變胃癌患者到外科只手術(shù)，到腫瘤科只化療的陳舊單一的治療方式，而是根據(jù)患者的個體情況確定治療方案，例如，腫瘤早期做手術(shù)是做小手術(shù)還是大手術(shù)，是通過內(nèi)鏡治療還是微創(chuàng)治療，是否先化療再手術(shù)等。還有部分晚期患者根本不適合手術(shù)，則以化療為主。

這種聯(lián)合門診能為患者提供個性化、最優(yōu)的治療方案，有望改善胃癌的診療、預(yù)后，提高患者生存率。

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