• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    癌癥患者赴美“當(dāng)小白鼠”的背后

    2016-10-27 18:39:57王思婧
    中國新聞周刊 2016年31期
    關(guān)鍵詞:新藥臨床試驗(yàn)癌癥

    王思婧

    在去美國就醫(yī)后,有67%的中國患者的治療方案被改變。原因之一是,美國的臨床醫(yī)學(xué)正在向“精準(zhǔn)醫(yī)療”的方向發(fā)展。一旦患者對抗腫瘤藥物產(chǎn)生抗藥性,美國的新藥臨床試驗(yàn)很可能成為中國癌癥患者的最后一搏。

    三年前,骨科醫(yī)生李明磊感到左胸疼痛越來越重,他決定去做一次CT檢查。在發(fā)現(xiàn)肺部有一個4公分左右的結(jié)節(jié)以后,他給自己確診了——癌。

    就在上周末,李明磊在美國波士頓的查爾斯河邊跑完了5公里,而兩年前,他是被妻子用輪椅推下飛機(jī)的。在被診斷為肺癌IV期以后,北京的醫(yī)生告訴他,他的生命也許只剩下半年時間了。

    如今,李明磊定期來哈佛大學(xué)附屬的麻省總醫(yī)院治療癌癥。他病情的好轉(zhuǎn)也許并不能被稱為醫(yī)學(xué)奇跡,而只是赴美國治療癌癥的眾多患者中普通的一個案例。當(dāng)然,他也是足夠幸運(yùn)的——EGFR19基因突變,讓他進(jìn)入了第三代靶向藥的臨床試驗(yàn),在試驗(yàn)開始的兩周以后,轉(zhuǎn)機(jī)就出現(xiàn)了。

    位于北京的出國看病服務(wù)機(jī)構(gòu)盛諾一家的市場調(diào)查結(jié)果顯示,中國每年赴美就醫(yī)的患者約有3000人,其中70%為腫瘤患者。在現(xiàn)有藥物有效的情況下,參加臨床試驗(yàn)并非病人的首選。然而,一旦患者對抗腫瘤藥物產(chǎn)生抗藥性,美國的新藥臨床試驗(yàn)很可能成為他們的最后一搏。

    在美國著名的MD安德森癌癥中心,每天有數(shù)百項(xiàng)臨床試驗(yàn)在同時進(jìn)行,超過90%的腫瘤患者會主動向醫(yī)生詢問:“我是否可以參加新藥的臨床試驗(yàn)?”如今,這里也不乏從中國轉(zhuǎn)診來求治的晚期腫瘤患者。

    67%的治療方案被改變

    38歲的李明磊在北京一家知名三甲醫(yī)院就診時,這里的醫(yī)生告訴他,他屬于“肺癌IV期,只能保守治療,沒有機(jī)會手術(shù)”。他知道,醫(yī)生給出的分期,意味著他患的是有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的晚期肺癌。這讓他陷入了絕望。在接下來兩個療程的化療中,李明磊的身體被化療藥物攻擊得虛弱不堪,最終他已經(jīng)無法自行翻身。

    世界衛(wèi)生組織(WHO)的報(bào)告指出,肺癌是世界最常見的惡性腫瘤,占癌癥死亡人數(shù)的19.4%。由于控?zé)煵涣Φ仍?,肺癌也是中國惡性腫瘤死亡的首要原因。預(yù)計(jì)到2025年,中國的肺癌患者數(shù)量將達(dá)到100萬,成為世界上肺癌人數(shù)最多的國家。

    雖然肺癌在中國的5年存活率為16.1%,與美國的17%十分接近,但就癌癥治療的總體水平而言,中國癌癥發(fā)病率接近世界水平,而死亡率卻高于世界水平。數(shù)據(jù)顯示,美國癌癥患者5年存活率在60%至70%,而中國癌癥患者的5年存活率僅在30%左右。

    活檢和基因檢測為李明磊找到了患癌的精確病因——EGFR19基因突變。他說:“在國內(nèi),這種情況幾乎沒治。但在美國,當(dāng)時已經(jīng)有了針對EGFR19基因突變的第二代特效藥阿法替尼,第三代藥物AZD9291的臨床試驗(yàn)也已經(jīng)進(jìn)行到了第Ⅲ期?!庇谑?,他決定去美國去“碰碰運(yùn)氣”。

    在經(jīng)過一系列非常專業(yè)的病歷資料準(zhǔn)備以后,李明磊選定在全美綜合醫(yī)院名列前茅的麻省總醫(yī)院就診。按照預(yù)約時間赴美以后,到達(dá)波士頓的第二天他就前往醫(yī)院去見醫(yī)生。美國醫(yī)生一邊叫他“李醫(yī)生”,一邊起身與他握手。腫瘤科專家還為他約了一位胸外科醫(yī)生,共同討論治療方案。

    與國內(nèi)醫(yī)生的意見不同,美國醫(yī)生告訴李明磊,在靶向藥物治療見效后,剩下的原發(fā)病灶可以再行手術(shù)治療。

    盛諾一家創(chuàng)始人兼董事長蔡強(qiáng)告訴《中國新聞周刊》,在去美國就醫(yī)后,有67%的中國患者的治療方案被改變。原因之一是,美國的臨床醫(yī)學(xué)正在向“精準(zhǔn)醫(yī)療”的方向發(fā)展,一個患者往往由多個學(xué)科的醫(yī)生共同診治,在這種理念下他們相信,“沒有任何兩個肺癌病人的治療方案是相同的”。

    治療方案被改變的另一個原因則在于藥品的差異?!按罅康陌┌Y患者到美國選擇了新的治療方案,因?yàn)槲覀冏钚碌乃幤肥敲绹?011年上市的,美國2012年、2013年…… 一直到2016年的藥,我們都沒有。”

    蔡強(qiáng)舉例說,他們介紹過一個皮膚癌患者去美國看病,結(jié)果,美國的醫(yī)生發(fā)現(xiàn),中國用的藥是美國30年前的。

    實(shí)際上,中國醫(yī)生基于國內(nèi)上市的藥品而給患者制定的治療方案并沒有錯誤,只是藥物不夠先進(jìn)。在新藥研發(fā)落后的情況下,中國醫(yī)生難為無米之炊。一位患者在美國取得了滿意的治療效果后這樣說:“這就好像美國都在用iPhone6了,我們還在用iPhone3。當(dāng)然,這只是一個不夠恰當(dāng)?shù)谋扔?,在手機(jī)方面,中國人是完全不甘落伍的。”

    皮膚黑色素瘤患者張?zhí)煦y在北京一家三甲醫(yī)院治療,他的主治醫(yī)生李陶建議,可以考慮去美國參加臨床試驗(yàn)。剛剛參加完全美腫瘤學(xué)年會的李陶告訴《中國新聞周刊》:“當(dāng)時我們知道,美國已經(jīng)有了專門針對黑色素瘤的新藥,正在做Ⅲ期臨床試驗(yàn),而且Ⅰ期、Ⅱ期試驗(yàn)的結(jié)果顯示,療效非常好。但是,中國還沒有這方面的藥物和臨床試驗(yàn),對于有條件出國就醫(yī)的患者,我會建議他們?nèi)膺x擇最新的藥物治療。”

    幸運(yùn)的是,張?zhí)煦y符合臨床試驗(yàn)的入組條件,進(jìn)入試驗(yàn)組后,他一直接受治療,如今已有六七年,他對效果很滿意?,F(xiàn)在,他不覺得自己是在接受試驗(yàn),而把這個過程當(dāng)成一個完整的治療方案。

    在美國加利福尼亞州圣迭戈的一所醫(yī)院里,醫(yī)護(hù)人員正在分析癌癥患者的病灶掃描影像。

    審批積壓1.7萬件

    中國新藥研發(fā)的落后已是不爭的事實(shí)。根據(jù)美國臨床試驗(yàn)注冊中心的數(shù)據(jù),截至2015年10月,全球共有201149項(xiàng)臨床試驗(yàn)登記注冊,其中有48.53%在美國進(jìn)行,在中國開展的藥物臨床試驗(yàn)僅占 9.75%。

    以抗肺癌藥為例,美國已經(jīng)開始了第IV代靶向藥物的臨床試驗(yàn),而中國還停留在第I代靶向藥上。這意味著,一旦患者產(chǎn)生抗藥性,在中國治療的患者將沒有其他藥品可供選擇。

    中國新藥審批的第一步是批準(zhǔn)開展臨床試驗(yàn)。2007年發(fā)布的《藥品注冊管理辦法》對每個審批環(huán)節(jié)都做了時間限定,其中,新藥臨床試驗(yàn)審批的時間不得超過90天,但實(shí)際上,來自國家食品藥品監(jiān)督管理總局(以下簡稱食藥監(jiān)局)的數(shù)據(jù)顯示,2014年,中國1.1類新藥、3.1類新藥及6類新藥申報(bào)臨床試驗(yàn)的平均審評時間為14個月、28個月和28個月。

    而在美國,申報(bào)者向美國食品藥品監(jiān)督管理局(以下簡稱FDA)提出新藥臨床試驗(yàn)申請后,如果30天內(nèi)沒有收到FDA作出暫停臨床研究的決定,便意味著通過審批。

    相對于美國“寬進(jìn)嚴(yán)出”的審批制度,中國剛好相反。申報(bào)者必須經(jīng)過國家和省級藥監(jiān)管理部門的兩級審批,獲得批件后,才可以進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

    中國臨床試驗(yàn)對申請者的藥學(xué)研究資料要求更為詳細(xì),所有材料要在Ⅰ期臨床試驗(yàn)前提交,且在4個月內(nèi)一次性補(bǔ)齊所有材料。但事實(shí)上,對于新藥的臨床試驗(yàn)而言,許多研究數(shù)據(jù)難以在Ⅰ期臨床前提交。在美國,這些資料都可以隨著研究計(jì)劃的開展而逐步提交。

    為了提高FDA的工作效率和藥品審評審批質(zhì)量,美國早在1992年頒布的《處方藥申報(bào)者付費(fèi)法案》中便要求:新藥申報(bào)者可以向FDA交納一定的申請費(fèi)、處方藥生產(chǎn)場地年費(fèi)等,并要求FDA必須在限定的時間內(nèi),完成審評、審批工作。這項(xiàng)收入可以讓FDA聘請更多不同領(lǐng)域的專家和審評人員、更新信息技術(shù)設(shè)施,極大地縮短審批時間。

    擁有9300多名雇員的FDA,是美國聯(lián)邦政府雇員最多的政府部門之一。但區(qū)別于美國的半商業(yè)化模式。公開數(shù)據(jù)顯示,2014年,中國食藥監(jiān)局機(jī)關(guān)行政編制為345人,其中稽查專員僅有10人。雖然食藥監(jiān)局在受理藥品注冊申請時收取一定的費(fèi)用,但這些費(fèi)用全部上繳國庫,并不能用于優(yōu)化審評資源。

    食藥監(jiān)局發(fā)布的《2015年度藥品審評報(bào)告》顯示,雖然約120名藥審中心工作人員,完成了2015年9601件審評任務(wù),但仍然有1.7萬件積壓。

    在人力不足的情況下,中國市場上的新藥、疫苗、醫(yī)療器械等都落后于歐美。譬如,第一支預(yù)防宮頸癌的HPV疫苗早在2006年就被FDA批準(zhǔn)上市并進(jìn)入很多國家的市場,但由于該疫苗遲遲不能在中國獲批,有不少中國女性選擇出境在私立診所接種。直至今年7月18日,首支HPV疫苗才獲批在中國上市,而這一審批過程經(jīng)歷了近10年時間。

    為了加速一些用于治療危重疾病的藥品審評,F(xiàn)DA設(shè)立了快速通道、優(yōu)先審評、加速審批、突破性療法等4條特別審批通道。蔡強(qiáng)介紹說,這些特殊渠道“審批的速度要比常規(guī)快很多,有時候只需要三個月”。

    2012年,美國第5次修訂《處方藥申報(bào)者付費(fèi)法案》,強(qiáng)調(diào)改進(jìn)FDA的快速審批通道,包括培訓(xùn)此類藥物的審查人員,并且提出要優(yōu)先審查孤兒藥。第三代靶向藥AZD9291得以在2015年11月上市,便是有賴于快速審批通道。

    中美臨床試驗(yàn)差別大

    2014年11月6日,李明磊服用了第一片二代靶向藥阿法替尼,這種藥當(dāng)時已經(jīng)在美國上市一年,而國內(nèi)還沒有引進(jìn)。李明磊清楚地記得,在服藥5周后,PET-CT顯示,脊柱和肋骨上的轉(zhuǎn)移病灶就消失了,肺部原發(fā)病灶也縮小了60%。

    但不到一年,醫(yī)生就發(fā)現(xiàn)李明磊對阿法替尼產(chǎn)生了抗藥性,穿刺檢查顯示,他出現(xiàn)了耐藥基因突變。但這剛好符合了AZD9291臨床試驗(yàn)的入組標(biāo)準(zhǔn),當(dāng)時試驗(yàn)已經(jīng)進(jìn)行到第Ⅲ期。

    李明磊從申請參加試驗(yàn)到正式入組,僅用了一個月時間。申請前,醫(yī)生向他充分告知了藥物的風(fēng)險(xiǎn)及可能產(chǎn)生的副作用,他毫不猶豫地簽署了授權(quán)同意書。

    這份授權(quán)同意書,還需要經(jīng)過第三方倫理委員會審查通過。

    在中國,倫理委員會依附于醫(yī)院,審查也流于形式。北京經(jīng)緯傳奇醫(yī)藥科技有限公司總經(jīng)理蔡緒柳告訴《中國新聞周刊》:“有時,醫(yī)生會特別強(qiáng)調(diào)免費(fèi)用藥,卻不充分告知用藥風(fēng)險(xiǎn)?!?/p>

    作為這間第三方稽查公司的總監(jiān),蔡緒柳發(fā)現(xiàn),有的醫(yī)院會將患者集中在一起,由一個醫(yī)生給幾十個患者講述試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)與利益,再讓患者決定是否在授權(quán)同意書上簽字?!斑@樣做可能會讓患者之間互相影響。”

    在美國,臨床試驗(yàn)用藥雖然是免費(fèi)的,但患者的檢查費(fèi)用會高于平常。因而,參與臨床試驗(yàn)的患者往往會得到醫(yī)生更加細(xì)致的問診,醫(yī)護(hù)人員愿意花更多的時間充分了解患者的依從性、配合度。醫(yī)生也會給患者留下緊急情況下的聯(lián)系方式,護(hù)士會時常給患者打電話,確保及時跟蹤患者的服藥情況、不良反應(yīng)并協(xié)助患者填寫試驗(yàn)表格等。

    但是,在中國,主導(dǎo)臨床試驗(yàn)的大多是有資質(zhì)的三甲醫(yī)院的醫(yī)生,他們通常是主任醫(yī)師,是整個醫(yī)院里最忙的一群人?!捌鋵?shí),只要是研究者能夠充分參與進(jìn)來的臨床試驗(yàn),都會做得很不錯。但基本上,他們很少有時間參與?!辈叹w柳說。

    由于中國只有400多家可以進(jìn)行臨床試驗(yàn)的醫(yī)療機(jī)構(gòu),其中主要是三甲醫(yī)院,而藥物研發(fā)和銷售都需要依靠醫(yī)院,這讓中國的藥企不敢得罪這些醫(yī)院和醫(yī)生。

    與藥企在中國的弱勢地位不同,美國的臨床試驗(yàn)大多由藥企主導(dǎo)。“因?yàn)槊绹魏我粋€醫(yī)生都可以參與到臨床試驗(yàn)?!蓖醭S窀嬖V《中國新聞周刊》,他曾經(jīng)在美國擔(dān)任輝瑞公司腫瘤免疫部的研發(fā)總監(jiān)。

    蔡緒柳說:“中國很多臨床試驗(yàn)的方案,都是依靠醫(yī)藥研發(fā)合同外包服務(wù)機(jī)構(gòu)(簡稱CRO)和醫(yī)院共同設(shè)計(jì),有的藥企還不如CRO專業(yè)?!币恍┧幤笊踔?xí)谂cCRO的合同中注明:必須保證臨床試驗(yàn)通過。

    如今,王常玉在成都創(chuàng)辦了華免生物科技有限公司,他感到,信任是中美臨床試驗(yàn)最大的差距。“美國講究信用,申報(bào)時唯一的審查就是看你申報(bào)的資料中,結(jié)論、推論有沒有錯誤,不會去質(zhì)疑你的試驗(yàn)程序和結(jié)果。”

    因?yàn)樵诿绹?,一旦確定試驗(yàn)方案,十分細(xì)微的程序變動都需要主動向FDA報(bào)備,哪怕一個病人的輸液時間從1小時變?yōu)?小時。但中國醫(yī)生后補(bǔ)簽名、后補(bǔ)檢查記錄、甚至后補(bǔ)化驗(yàn)單的現(xiàn)象并不少見。

    王常玉甚至聽說,“藥企需要什么樣的數(shù)據(jù),醫(yī)院就能給你什么樣的數(shù)據(jù)?!币晃粯I(yè)內(nèi)知情人士透露,一些臨床試驗(yàn)為了確保藥物有效,會直接修改原始數(shù)據(jù)。有的醫(yī)院會將對照組和實(shí)驗(yàn)組“掉個個兒”;還有研究者會直接修改病人病歷;也有的醫(yī)院會在患者參加臨床試驗(yàn)前,將他的腫瘤大小“量大一點(diǎn)”,最終結(jié)果評估的時候再“量小一點(diǎn)”,藥物的療效便因此而“顯現(xiàn)”。

    這些情況在美國是不可想象的。因?yàn)橐坏〧DA發(fā)現(xiàn)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)造假,藥企、研究機(jī)構(gòu)、CRO付出的代價(jià)都會非常巨大。“美國基于信用系統(tǒng),如果臨床結(jié)果造假,這家機(jī)構(gòu)在美國肯定是做不下去了,相當(dāng)于上了一個黑名單?!蓖醭S裾f,由于美國的藥企之間存在激烈的競爭,如果發(fā)現(xiàn)對手?jǐn)?shù)據(jù)造假,藥企常常會主動舉報(bào)?!暗谥袊e報(bào)對誰都沒有好處,不如一起賺錢?!?/p>

    2013年6月,F(xiàn)DA公布,由百時美施貴寶和輝瑞聯(lián)合研發(fā)的新藥阿哌沙班,審查過程將被延時3個月。原因是中國一位臨床研究中心管理人員和另一位監(jiān)察員“更改了原始記錄,掩蓋了違反臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范的證據(jù)”。這最終導(dǎo)致FDA調(diào)查人員對中國36個研究中心的24個數(shù)據(jù)提出質(zhì)疑。

    雖然2015年7月22日,中國食藥監(jiān)局發(fā)布了“史上最嚴(yán)數(shù)據(jù)核查要求”的“722文件”,但相比之下,中國的造假代價(jià)仍然不大。當(dāng)時列出的1622個需要進(jìn)行自查的受理號,如果不能在一個月內(nèi)上交自查報(bào)告,便要選擇撤回申請。最終,超過80%的申請被撤回。

    李明磊在服用AZD9291約兩周后,發(fā)現(xiàn)自己的呼吸重新順暢起來,骨骼也不再疼痛。“不幸”的是,他僅僅享受了3個月免費(fèi)的試驗(yàn)治療,AZD9291就在美國獲批上市了,自此,一個月的藥量大約需花費(fèi)超過1萬美元。對于自費(fèi)病人來說,這是一項(xiàng)巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

    據(jù)透露,一般來說,美國藥企在臨床試驗(yàn)時,對每個病人的投入大約在5萬~10萬美元。而研發(fā)一個抗腫瘤類的新藥時間需要10年,花費(fèi)20億到30億美元。國外藥企的研發(fā)費(fèi)用是每年40億~100億美元,而前十名的國外藥企,平均每年能被批準(zhǔn)的藥物是兩三個。

    一份2015年《國內(nèi)藥企研發(fā)投入排行榜》顯示,市值百億以上的醫(yī)藥上市公司中,投入研發(fā)支出最多的也只有13億港元。

    從國家層面上看,美國早在2005 年便投入了791億美元用于醫(yī)藥領(lǐng)域的開發(fā)與研究,其中政府投入278 億美元,企業(yè)投入513 億美元。相比之下,中國政府對臨床研究的資金投入明顯不足,大部分資金來源于藥企、廠商的贊助。2011年,中國政府在生物醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域投入資金10 億美元,而在臨床研究上的投入僅為2.5 億美元。

    如今,李明磊已經(jīng)可以回國工作了,但他需要每隔三個月前往美國復(fù)查、開藥。歷史名城波士頓是美國著名的高等教育和醫(yī)療保健中心,也成了李明磊的希望之地。他的美國醫(yī)生并不擔(dān)心他會再次產(chǎn)生抗藥性。他自己也相信,赴美治療雖然花費(fèi)不菲,但新藥的不斷研發(fā)能夠讓他在和癌癥的賽跑中領(lǐng)先一步。

    臨床試驗(yàn)往往是癌癥患者為生命而做的最后一搏。在李明磊看來,美國規(guī)范、嚴(yán)密、細(xì)致的藥物試驗(yàn)過程,不僅讓他看到精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的光明未來;作為一名中國醫(yī)生,他還在美國的就醫(yī)環(huán)境中找到了“做病人的尊嚴(yán)”。

    猜你喜歡
    新藥臨床試驗(yàn)癌癥
    抗疫中第一個獲批臨床試驗(yàn)的中藥——說說化濕敗毒方
    留意10種癌癥的蛛絲馬跡
    癌癥“偏愛”那些人?
    海峽姐妹(2018年7期)2018-07-27 02:30:36
    對癌癥要恩威并施
    特別健康(2018年4期)2018-07-03 00:38:08
    不如擁抱癌癥
    特別健康(2018年2期)2018-06-29 06:13:42
    丙型肝炎治療新藥 Simeprevir
    魯先平:一個新藥的14年
    新藥來自何方
    腫瘤治療藥物Tosedostat的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)束
    兩部委擬鼓勵新藥研發(fā)
    国产精品无大码| 精品酒店卫生间| 99国产精品免费福利视频| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 黄色视频在线播放观看不卡| 2018国产大陆天天弄谢| 黑人高潮一二区| 高清av免费在线| 观看美女的网站| 美女内射精品一级片tv| 在现免费观看毛片| 纯流量卡能插随身wifi吗| 日韩电影二区| 大香蕉久久网| 日韩人妻高清精品专区| 亚洲国产av新网站| 国产男女内射视频| 国产免费一区二区三区四区乱码| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 熟妇人妻不卡中文字幕| 国产伦精品一区二区三区四那| 国产精品.久久久| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 国产一区二区在线观看日韩| 日韩中字成人| 日韩伦理黄色片| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 综合色丁香网| 精品久久久精品久久久| 久久久久国产精品人妻一区二区| 国产精品伦人一区二区| av黄色大香蕉| 另类亚洲欧美激情| 不卡视频在线观看欧美| 亚洲欧美精品自产自拍| 亚洲欧美精品专区久久| 天美传媒精品一区二区| 美女视频免费永久观看网站| 精品酒店卫生间| 欧美bdsm另类| av专区在线播放| 人妻夜夜爽99麻豆av| 爱豆传媒免费全集在线观看| 亚洲国产精品成人久久小说| 国产欧美日韩精品一区二区| 男人舔奶头视频| 色哟哟·www| 男人爽女人下面视频在线观看| 亚洲av成人精品一区久久| 在线天堂最新版资源| 一级毛片 在线播放| av国产久精品久网站免费入址| 内地一区二区视频在线| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线| 亚洲精品乱久久久久久| 美女cb高潮喷水在线观看| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃 | 日韩欧美精品免费久久| 乱码一卡2卡4卡精品| 国产熟女欧美一区二区| 亚洲精品乱久久久久久| 久久精品夜色国产| 国产探花极品一区二区| 少妇被粗大猛烈的视频| 久久午夜福利片| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| .国产精品久久| 亚洲综合色惰| 老司机影院成人| 日韩视频在线欧美| 最新的欧美精品一区二区| av一本久久久久| 97精品久久久久久久久久精品| 久久毛片免费看一区二区三区| 天堂中文最新版在线下载| 精品国产露脸久久av麻豆| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 少妇丰满av| 国产精品三级大全| av在线老鸭窝| 亚洲国产精品999| 亚洲精品aⅴ在线观看| 亚洲美女视频黄频| 日韩三级伦理在线观看| 久久午夜综合久久蜜桃| 99久久综合免费| 国产日韩欧美视频二区| 自线自在国产av| 国产伦理片在线播放av一区| 国产熟女欧美一区二区| 日本色播在线视频| 有码 亚洲区| 久久午夜福利片| 欧美3d第一页| 夜夜爽夜夜爽视频| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 男人舔奶头视频| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 日韩一区二区三区影片| 五月开心婷婷网| 精品一区二区免费观看| 少妇 在线观看| 午夜福利,免费看| 少妇人妻一区二区三区视频| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 在线观看人妻少妇| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 日日摸夜夜添夜夜爱| 乱人伦中国视频| 精品熟女少妇av免费看| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图 | 国产一级毛片在线| 免费观看av网站的网址| 国产成人精品婷婷| 亚洲av综合色区一区| 亚洲欧美日韩东京热| 国产一区二区在线观看日韩| 最后的刺客免费高清国语| 黄色欧美视频在线观看| 一区在线观看完整版| 毛片一级片免费看久久久久| 久热这里只有精品99| 男人舔奶头视频| 久久99热这里只频精品6学生| 亚洲精品国产av蜜桃| 久久女婷五月综合色啪小说| 男女边吃奶边做爰视频| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 全区人妻精品视频| 伦理电影免费视频| 内地一区二区视频在线| 久久免费观看电影| 久久97久久精品| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 国产色婷婷99| 久久99精品国语久久久| 一区二区三区乱码不卡18| 男人添女人高潮全过程视频| 一区二区三区精品91| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 高清毛片免费看| 亚洲欧美精品自产自拍| 久久久久人妻精品一区果冻| 老女人水多毛片| 制服丝袜香蕉在线| 久久午夜综合久久蜜桃| 免费黄频网站在线观看国产| 亚洲欧美精品专区久久| 五月天丁香电影| 97超碰精品成人国产| 五月伊人婷婷丁香| 亚洲综合精品二区| 国产成人一区二区在线| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 三级国产精品片| av有码第一页| 大码成人一级视频| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 国产男人的电影天堂91| 亚洲国产成人一精品久久久| 男女边摸边吃奶| 久久精品久久精品一区二区三区| 精品一品国产午夜福利视频| 久久99蜜桃精品久久| 亚洲情色 制服丝袜| 少妇熟女欧美另类| 免费人成在线观看视频色| 久久久欧美国产精品| 国产熟女欧美一区二区| 色婷婷av一区二区三区视频| 一个人免费看片子| .国产精品久久| 亚洲av中文av极速乱| 99热网站在线观看| 久久6这里有精品| 另类精品久久| 中文资源天堂在线| 日韩一本色道免费dvd| 欧美国产精品一级二级三级 | 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 日本vs欧美在线观看视频 | 欧美最新免费一区二区三区| 免费播放大片免费观看视频在线观看| 天美传媒精品一区二区| 丰满饥渴人妻一区二区三| 97超碰精品成人国产| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 亚洲精品国产成人久久av| 麻豆成人午夜福利视频| 秋霞伦理黄片| 男女边摸边吃奶| 久久ye,这里只有精品| 久久人人爽人人片av| 91精品一卡2卡3卡4卡| 午夜日本视频在线| 91精品伊人久久大香线蕉| 欧美成人午夜免费资源| 亚洲国产精品国产精品| 久热这里只有精品99| 国产免费一级a男人的天堂| 最近最新中文字幕免费大全7| 亚洲欧美清纯卡通| 国产一级毛片在线| 赤兔流量卡办理| 男女边摸边吃奶| 精品一区在线观看国产| 久久精品夜色国产| 97超碰精品成人国产| 亚洲欧美精品专区久久| 久久久久久久精品精品| 亚洲精品中文字幕在线视频 | 日韩伦理黄色片| 在线观看免费高清a一片| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 亚洲中文av在线| 久久久久久伊人网av| 国内精品宾馆在线| 免费人成在线观看视频色| 日韩一本色道免费dvd| 亚洲国产精品一区三区| 中文字幕免费在线视频6| 黑丝袜美女国产一区| 最新的欧美精品一区二区| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 极品教师在线视频| 亚洲经典国产精华液单| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 成人美女网站在线观看视频| 亚洲怡红院男人天堂| 麻豆成人午夜福利视频| 中文字幕人妻丝袜制服| 精品少妇内射三级| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 日韩av免费高清视频| 极品教师在线视频| 国产精品成人在线| 国产老妇伦熟女老妇高清| 黄色一级大片看看| 天堂8中文在线网| 亚洲第一av免费看| 七月丁香在线播放| 中文字幕制服av| 国产免费一级a男人的天堂| 91精品国产国语对白视频| 两个人免费观看高清视频 | 日韩欧美一区视频在线观看 | 国产av一区二区精品久久| 国产伦精品一区二区三区视频9| a级毛色黄片| 寂寞人妻少妇视频99o| 日日摸夜夜添夜夜爱| 久久久欧美国产精品| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 美女视频免费永久观看网站| 免费人妻精品一区二区三区视频| 国产美女午夜福利| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 少妇高潮的动态图| 日本av手机在线免费观看| 99久久精品一区二区三区| 99热网站在线观看| 久久精品国产亚洲av天美| 亚洲欧美精品专区久久| 麻豆乱淫一区二区| 亚洲精品自拍成人| a 毛片基地| 99精国产麻豆久久婷婷| 99久久综合免费| 国产精品99久久久久久久久| 99九九线精品视频在线观看视频| 国产精品国产av在线观看| 日韩中文字幕视频在线看片| 精品亚洲成a人片在线观看| 国产 一区精品| 欧美日韩av久久| 熟女电影av网| 性色avwww在线观看| 欧美激情极品国产一区二区三区 | xxx大片免费视频| 亚洲美女搞黄在线观看| 最新中文字幕久久久久| 亚洲精品国产av蜜桃| 在线观看免费日韩欧美大片 | av专区在线播放| 成人国产av品久久久| 久久久精品94久久精品| 久久人人爽人人片av| 成人特级av手机在线观看| 韩国高清视频一区二区三区| 亚洲久久久国产精品| 日韩精品有码人妻一区| 能在线免费看毛片的网站| 精品久久久噜噜| 国产精品国产三级专区第一集| 黄色怎么调成土黄色| 高清在线视频一区二区三区| 三级国产精品欧美在线观看| 亚洲国产精品一区三区| 成年av动漫网址| 寂寞人妻少妇视频99o| 9色porny在线观看| 国产深夜福利视频在线观看| 国产免费一级a男人的天堂| 青青草视频在线视频观看| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃 | 极品教师在线视频| 国产深夜福利视频在线观看| 人人妻人人澡人人看| 亚洲国产欧美日韩在线播放 | 极品少妇高潮喷水抽搐| 99久久精品热视频| av线在线观看网站| 日韩制服骚丝袜av| 亚洲国产精品国产精品| 国产成人免费观看mmmm| 国产色爽女视频免费观看| 亚洲美女视频黄频| 国产在线一区二区三区精| 精品国产乱码久久久久久小说| 妹子高潮喷水视频| 国产精品无大码| 国产乱来视频区| 日韩av不卡免费在线播放| 老司机影院成人| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 春色校园在线视频观看| 免费观看av网站的网址| 99久国产av精品国产电影| 大陆偷拍与自拍| 观看美女的网站| 午夜福利,免费看| 国产精品一区二区在线不卡| 亚洲国产精品999| 日韩强制内射视频| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 夫妻午夜视频| a级一级毛片免费在线观看| 97超视频在线观看视频| 国产色婷婷99| √禁漫天堂资源中文www| 青春草视频在线免费观看| 国产一区亚洲一区在线观看| 丁香六月天网| 777米奇影视久久| 亚洲av成人精品一区久久| 99久久中文字幕三级久久日本| 十八禁高潮呻吟视频 | 80岁老熟妇乱子伦牲交| 97在线视频观看| 日韩一区二区视频免费看| 久久久国产一区二区| 国产成人精品一,二区| 色吧在线观看| 免费少妇av软件| 大码成人一级视频| 精品视频人人做人人爽| 有码 亚洲区| 亚洲丝袜综合中文字幕| 国产视频首页在线观看| 欧美+日韩+精品| 观看美女的网站| 一个人看视频在线观看www免费| 18禁在线播放成人免费| 亚洲国产精品999| 偷拍熟女少妇极品色| 国产成人一区二区在线| 久久精品久久精品一区二区三区| 三级经典国产精品| 精品久久久精品久久久| 亚洲av日韩在线播放| 亚洲欧美清纯卡通| 亚洲精品aⅴ在线观看| 简卡轻食公司| 婷婷色麻豆天堂久久| 国产日韩欧美视频二区| 亚洲精品日韩av片在线观看| 欧美成人午夜免费资源| 中国三级夫妇交换| 日韩电影二区| 国产精品一区二区在线不卡| 不卡视频在线观看欧美| 91精品国产国语对白视频| 亚洲成色77777| 国模一区二区三区四区视频| 国产免费福利视频在线观看| 最近2019中文字幕mv第一页| 亚洲真实伦在线观看| 天堂俺去俺来也www色官网| 91aial.com中文字幕在线观看| 亚洲国产欧美日韩在线播放 | 精品一区二区三卡| 精品一区在线观看国产| 一个人看视频在线观看www免费| av国产精品久久久久影院| 女人久久www免费人成看片| av卡一久久| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 亚洲欧美清纯卡通| 久久热精品热| 在线观看www视频免费| av免费观看日本| 免费黄网站久久成人精品| 少妇人妻久久综合中文| 日韩视频在线欧美| 国产高清国产精品国产三级| 免费看光身美女| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 久久国产精品大桥未久av | 久久99精品国语久久久| 国产欧美日韩一区二区三区在线 | 精品卡一卡二卡四卡免费| 国产av精品麻豆| 亚洲av免费高清在线观看| 日本黄大片高清| 水蜜桃什么品种好| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 国产色爽女视频免费观看| 亚洲真实伦在线观看| 精品一区二区三区视频在线| 色94色欧美一区二区| 99九九线精品视频在线观看视频| 免费黄频网站在线观看国产| 一区在线观看完整版| 免费在线观看成人毛片| av天堂中文字幕网| 黄色怎么调成土黄色| 国产午夜精品一二区理论片| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看| 国产精品久久久久久久久免| 一级,二级,三级黄色视频| av不卡在线播放| 女性生殖器流出的白浆| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 少妇被粗大的猛进出69影院 | 午夜影院在线不卡| 亚洲国产av新网站| 18禁动态无遮挡网站| 国产黄频视频在线观看| 欧美日韩av久久| 蜜臀久久99精品久久宅男| 丰满饥渴人妻一区二区三| 少妇丰满av| 日本91视频免费播放| xxx大片免费视频| 国产精品人妻久久久久久| av国产精品久久久久影院| 欧美日韩综合久久久久久| 一级毛片我不卡| 亚洲精品aⅴ在线观看| 99热这里只有是精品在线观看| 欧美日韩视频精品一区| av线在线观看网站| 国产男女内射视频| 不卡视频在线观看欧美| 国产在视频线精品| a级毛片在线看网站| 国产精品久久久久久精品古装| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 免费黄频网站在线观看国产| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 男人爽女人下面视频在线观看| a级毛片在线看网站| 丝袜在线中文字幕| 99久久中文字幕三级久久日本| 在线观看免费视频网站a站| 99九九线精品视频在线观看视频| 波野结衣二区三区在线| 人妻少妇偷人精品九色| 久久国产乱子免费精品| 亚洲国产精品国产精品| 色哟哟·www| 国产成人freesex在线| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 91久久精品电影网| 欧美日韩亚洲高清精品| 我的女老师完整版在线观看| 赤兔流量卡办理| 日日摸夜夜添夜夜爱| 亚洲欧美精品自产自拍| 99热这里只有是精品在线观看| 搡女人真爽免费视频火全软件| 国产色婷婷99| 久久99热这里只频精品6学生| 美女脱内裤让男人舔精品视频| a 毛片基地| 国产熟女午夜一区二区三区 | 欧美三级亚洲精品| 国产淫语在线视频| 黄色怎么调成土黄色| 全区人妻精品视频| 麻豆乱淫一区二区| 99热网站在线观看| 日韩在线高清观看一区二区三区| 美女内射精品一级片tv| 男女边摸边吃奶| 成年av动漫网址| 一边亲一边摸免费视频| 成年人免费黄色播放视频 | 亚洲经典国产精华液单| 国产成人aa在线观看| 欧美bdsm另类| 精品视频人人做人人爽| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 日本-黄色视频高清免费观看| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 99久久精品一区二区三区| 免费观看无遮挡的男女| 中文天堂在线官网| 欧美日韩亚洲高清精品| 日韩av免费高清视频| 91精品一卡2卡3卡4卡| videossex国产| 一级,二级,三级黄色视频| 99热这里只有精品一区| 国产男女内射视频| 国产在线视频一区二区| 久久久久网色| 99热国产这里只有精品6| 日韩精品免费视频一区二区三区 | 日韩不卡一区二区三区视频在线| 国产伦精品一区二区三区四那| 91久久精品国产一区二区成人| 日本黄大片高清| 男人狂女人下面高潮的视频| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 熟女av电影| 久久午夜福利片| 久久久午夜欧美精品| 日日啪夜夜爽| 丰满迷人的少妇在线观看| av天堂中文字幕网| 国产精品国产三级国产专区5o| 99热网站在线观看| 色5月婷婷丁香| 国产亚洲精品久久久com| 如日韩欧美国产精品一区二区三区 | 久久人人爽av亚洲精品天堂| 熟女电影av网| 啦啦啦啦在线视频资源| 在线观看三级黄色| 国产在线免费精品| 最近的中文字幕免费完整| 精品国产一区二区久久| 少妇被粗大的猛进出69影院 | 爱豆传媒免费全集在线观看| 99re6热这里在线精品视频| 在现免费观看毛片| 国产亚洲5aaaaa淫片| 亚洲精品中文字幕在线视频 | 亚洲va在线va天堂va国产| 精品国产露脸久久av麻豆| 久久 成人 亚洲| 欧美日韩综合久久久久久| 插阴视频在线观看视频| 亚洲欧美精品自产自拍| a 毛片基地| 国产永久视频网站| 国产美女午夜福利| 日本av免费视频播放| 夜夜爽夜夜爽视频| 黄色毛片三级朝国网站 | 妹子高潮喷水视频| 欧美精品国产亚洲| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 最近的中文字幕免费完整| 精品久久久久久电影网| 中文资源天堂在线| 老司机亚洲免费影院| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 少妇的逼水好多| 婷婷色综合www| 69精品国产乱码久久久| 人妻 亚洲 视频| 美女内射精品一级片tv| 国产精品偷伦视频观看了| 99热这里只有是精品50| 国产av国产精品国产| 久久免费观看电影| 精品亚洲成a人片在线观看| 午夜免费鲁丝| 国产永久视频网站| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 久久久久久久精品精品| 22中文网久久字幕| 涩涩av久久男人的天堂| 久久精品久久精品一区二区三区| 久久免费观看电影| 免费黄频网站在线观看国产| 亚洲,一卡二卡三卡| 日韩av在线免费看完整版不卡| 老女人水多毛片| 久久6这里有精品| 2022亚洲国产成人精品| 黄色欧美视频在线观看| 99久久综合免费| 91aial.com中文字幕在线观看| av专区在线播放| 亚洲综合精品二区| 精品国产乱码久久久久久小说| kizo精华| 国产片特级美女逼逼视频| 精品一区二区免费观看| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 狂野欧美激情性bbbbbb| 各种免费的搞黄视频| 三级经典国产精品|