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    補(bǔ)虛祛濁通絡(luò)法對老年2型糖尿病輕度認(rèn)知功能損害患者的ISI、瘦素、脂聯(lián)素的影響※

    2016-10-26 08:27:05趙麗華劉艷秋
    關(guān)鍵詞:抵抗通絡(luò)胰島素

    趙麗華 趙 振 劉艷秋 孫 莉

    (吉林省中醫(yī)藥科學(xué)院第一臨床醫(yī)院老年病科,長春130021)

    補(bǔ)虛祛濁通絡(luò)法對老年2型糖尿病輕度認(rèn)知功能損害患者的ISI、瘦素、脂聯(lián)素的影響※

    趙麗華趙振劉艷秋孫莉*

    (吉林省中醫(yī)藥科學(xué)院第一臨床醫(yī)院老年病科,長春130021)

    目的應(yīng)用“補(bǔ)虛祛濁通絡(luò)法”,對老年2型糖尿病輕度認(rèn)知損害患者進(jìn)行干預(yù),驗(yàn)證其有效性及安全性,同時觀察其對胰島素抵抗相關(guān)指標(biāo)的影響。方法選擇60例老年2型糖尿病輕度認(rèn)知功能損害患者,隨機(jī)分為治療組和對照組各30例。2組均給予既往存在疾病藥物治療,治療組給予口服補(bǔ)虛祛濁通絡(luò)方,觀察2組患者治療前后中醫(yī)證候療效、簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)、ADAS-Cog量表延遲詞語回憶(ADAS-COG-DVR)、胰島素敏感指數(shù)(ISI)=-In[空腹血糖(FPG)×空腹胰島素(FINS)]、脂聯(lián)素(APN)、瘦素(LPN)的變化。結(jié)果治療組總有效率63.3%,優(yōu)于對照組的16.7%,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。中醫(yī)證候療效比較及2組認(rèn)知量表(MMSE、ADAS-COG-DVR)積分治療后比較,治療組明顯優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療組治療后血清APN水平升高,血清LPN水平降低,ISI水平提高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論通過本研究證實(shí),補(bǔ)虛祛濁通絡(luò)法治療老年2型糖尿病輕度認(rèn)知損害方面療效確切,安全性高,該方可能通過調(diào)節(jié)人體內(nèi)分泌代謝,改善胰島素抵抗,達(dá)到改善認(rèn)知功能的作用。

    輕度認(rèn)知損害;2型糖尿??;胰島素抵抗;老年科;消渴;健忘

    大量流行病學(xué)資料顯示,2型糖尿病患者群體是非糖尿病患者并發(fā)輕度認(rèn)知損害風(fēng)險的1.2~1.5倍,日后進(jìn)展為癡呆的風(fēng)險為1.3~1.4倍。2型糖尿病最終發(fā)生AD的危險性明顯增加1.8~2.0倍,引起血管性癡呆(VDI)的相對危險性更可以高達(dá)2.0~3.4倍[1]。有研究發(fā)現(xiàn),2型糖尿病患者存在不同程度的額、顳、頂葉血流灌注降低,且額、顳葉血流灌注與記憶力、判斷力、概括力、思維靈活性有相關(guān)關(guān)系[2]。2型糖尿病的患者群體認(rèn)知功能會隨著此病病程的進(jìn)展逐漸嚴(yán)重。主要表現(xiàn)在學(xué)習(xí)記憶功能和認(rèn)知行為等方面,嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量,也給家庭和社會帶來沉重負(fù)擔(dān)。我們選擇2型糖尿病老年患者這一群體作為研究對象,是基于年齡是認(rèn)知功能損害的最主要原因。隨著年齡的增高,認(rèn)知功能損害的發(fā)病率迅速上升。老年2型糖尿病患者存在的認(rèn)知功能損害與同年齡健康人相比,出現(xiàn)早且具有自身特點(diǎn)[3]。若臨床能將2型糖尿病輕度認(rèn)知損害患者作為老年癡呆早期的高危人群進(jìn)行監(jiān)測,也會在一定程度上預(yù)防和干預(yù)老年癡呆的發(fā)病。

    1 資料與方法

    1.1一般資料選擇我院門診老年2型糖尿病輕度認(rèn)知功能損害患者60例為研究對象,其中治療組30例,對照組30例,入組前兩組性別、年齡(歲)、病程(年)、受教育程度分布、合并常見疾病分布、中醫(yī)證候癥狀、MMSE平均積分、ADAS-COG-DVR平均積分,脂聯(lián)素、瘦素、胰島素敏感指數(shù)水平比較無統(tǒng)計學(xué)意義。

    1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

    1.2.1西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)2糖尿病診斷采用WHO1999年糖尿病分型標(biāo)準(zhǔn);胰島素抵抗診斷采用李秀鈞等[4]胰島素抵抗綜合征的臨床評分標(biāo)準(zhǔn):①年齡在60~80歲;②空腹血糖≥7.0 mmol/L或餐后2 h血糖11.1 mmol/L。③胰島素抵抗評分≥3+糖耐量低減/糖尿病或胰島素抵抗評分≥3+糖耐量低減+空腹胰島素(FINS)≥15 mIU/L。MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)參照Petersen提出的診斷標(biāo)準(zhǔn):①排除癡呆和其他可引起腦功能障礙的內(nèi)科或精神心理狀態(tài);②有記憶下降主訴;③量表評價,即總體衰退量表(GDS)=2或3;臨床癡呆量表(CDR)≤0.5,記憶測查分值在年齡和教育匹配對照組1.5SD以下,且簡短精神狀態(tài)量表至少24分。

    1.2.2中醫(yī)辨證分型(心腎兩虛、痰濁血瘀)標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》(2002年5月,試行)制定心腎兩虛兼痰濁血瘀證。主癥:遇事善忘;次癥:①心悸,②不寐,③少氣懶言,④腰膝酸軟,⑤夜尿頻多,⑥頭暈耳鳴,⑦頭重如裹,⑧嘔吐涎痰,⑨頭痛如刺,⑩口唇爪甲青紫,11○舌質(zhì)紫黯或瘀點(diǎn)瘀斑,苔白滑或白膩,12○脈沉弱無力或弦細(xì)或澀或滑。辨證條件:(1)主癥:必備;(2)次癥:①、②、③中必備一項(xiàng),④、⑤、⑥中必備一項(xiàng),⑦、⑧中必備一項(xiàng),⑨、⑩中必備一項(xiàng),并參考舌象、脈象,辨證為心腎兩虛、痰濁血瘀型。

    1.3納入標(biāo)準(zhǔn)①年齡在60~80歲且符合2型糖尿病胰島素抵抗診斷的患者;②符合中醫(yī)辨證分型診斷標(biāo)準(zhǔn);③2型糖尿病病程均≥5年以上;④主訴記憶減退,并由他人證實(shí);⑤臨床癡呆評定量表(CDR)評分得分0.5分;⑥工具性日常生活活動(IADL)得分<16分;⑦ADAS-Cog量表延遲詞語回憶評分(ADASCOG-DVR)得分1~7分;⑧簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)評分,參照文化程度評定,文盲評分≥17分,小學(xué)文化程度評分≥20分,中學(xué)文化程度以上評分≥24分。

    1.4排除標(biāo)準(zhǔn)①按DSM—IV和NINCDS—ADRDA診斷標(biāo)準(zhǔn)已診斷為癡呆者;②有精神病史者;③過去6個月內(nèi)確定為酒精或藥物依賴者;④存在可致認(rèn)知功能減退的其他疾?。虎莼加袊?yán)重心肺肝腎功能障礙、重度內(nèi)分泌疾病、重度感染性疾病患者以及中毒性腦病患者。

    1.5治療方法治療組給予治療既往存在疾病的藥物,并口服補(bǔ)虛祛濁通絡(luò)方,選擇中藥配方顆粒每次1袋,溫水沖服200 ml,每日分2次口服。對照組只給予治療既往存在疾病的藥物,連續(xù)用藥12周,療程結(jié)束后隨訪3個月。

    1.6療效判定方法

    1.6.1觀測指標(biāo)測定

    1.6.1.1神經(jīng)心理學(xué)測評制定完備的調(diào)查表,由老年病科室具備專業(yè)中醫(yī)診斷知識、統(tǒng)一經(jīng)過臨床流調(diào)培訓(xùn)的醫(yī)師對兩組患者進(jìn)行調(diào)查。在神經(jīng)心理測評室進(jìn)行,避免受到外界環(huán)境的干擾。

    1.6.1.2瘦素及脂聯(lián)素測定清晨空腹(禁食10 h后)抽取靜脈血3 ml后分離血清,用酶聯(lián)免疫吸附法測定法(ELISA法)進(jìn)行測定。用日本產(chǎn)Model 680型酶標(biāo)儀在450 mm波長處測定光密度值,繪制標(biāo)準(zhǔn)的曲線,計算樣本濃度。瘦素及脂聯(lián)素檢測試劑盒均來自Uscn Life Scinence Inc公司。

    1.6.1.3胰島素敏感指數(shù)測定清晨(禁食10 h后),測空腹血糖(FPG),采用OLYM-PUSAU2700全自動生化儀測定;空腹胰島素(FINS),方法采用電化學(xué)發(fā)光法測定,HITACHI自動分析儀檢測。胰島素敏感指數(shù)(ISI):ISI=1/FPG(mmol/L)×FIN(mU/L),進(jìn)行自然對數(shù)轉(zhuǎn)換。

    1.6.2療效性評定標(biāo)準(zhǔn)中醫(yī)證候療效評定標(biāo)準(zhǔn):根據(jù)1995年國家衛(wèi)生部門頒發(fā)的《中藥新藥治療癡呆的臨床研究指導(dǎo)原則》。中醫(yī)證候療效的評定標(biāo)準(zhǔn):臨床痊愈:療效指數(shù)≥80%,患者的癥狀、體征消失或基本消失;顯效:50%≤療效指數(shù)<80%,癥狀、體征明顯改善;有效:20%≤療效指數(shù)<50%,癥狀、體征均好轉(zhuǎn);無效:積分下降≤0%,癥狀、體征加重。

    1.7統(tǒng)計學(xué)方法組內(nèi)治療前后的比較采用t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn);組間比較采用Ridit分析。統(tǒng)計軟件采用SPSS12.0軟件包。

    2 結(jié)果

    2.1治療后2組總體療效比較見表1。

    表1 治療前后療效比較[例(%)]

    2.22組患者治療后中醫(yī)證候評分比較見表2:

    表2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候評分比較

    2.3治療前后2組MMSE評分比較見表3。

    表3 治療前后MMSE評分比較(分,x±s)

    2.4治療前后2組ADAS-COG-DVR評分比較見表4。

    表4 治療前后ADAS-COG-DVR評分比較(分,x±s)

    2.5治療前后2組脂聯(lián)素、瘦素、胰島素敏感指數(shù)比較見表5。

    表5 治療前后APN、LPN、ISI水平比較(x±s)

    3 討論

    3.1糖尿病輕度認(rèn)知損害的發(fā)病機(jī)制糖尿病輕度認(rèn)知損害屬中醫(yī)學(xué)“消渴”合并“健忘”范疇,主要病因病機(jī)為臟腑虛衰、心腎虧虛為本,痰濁血瘀為標(biāo),隨著消渴病程進(jìn)展,導(dǎo)致五臟功能虛衰,臟虛則一身之氣皆虛,邪氣入客,痹阻氣絡(luò),久之由氣入血,痹阻血絡(luò)形成瘀血,因“痰瘀同源”,所以,瘀血的變化實(shí)質(zhì)上也可以說是痰濁在血脈內(nèi)發(fā)生、發(fā)展的過程[42]。痰、瘀既為病理產(chǎn)物,也是一種致病因素,其形成與五臟柔弱有密切關(guān)系,日久痰濁、血瘀痹阻腦絡(luò),則神明不彰,導(dǎo)致髓海失充,則腦無營養(yǎng)物質(zhì)所供,神識衰退,發(fā)為健忘。

    心者,君主之官,主血脈,司神明,與人的記憶、思維活動關(guān)系密切。如《素問·靈蘭秘典論》曰:“心者,君主之官,神明出焉”。心主血脈,心氣上入于腦,使其主宰人體生命活動。若心血不足,則心神失養(yǎng),神識減退。心血不足則心氣受損,不能推動血脈,易形成濁邪,濁邪是痰和瘀血的先導(dǎo),由于濁邪的蓄積,痰和瘀血逐漸加重,痰濁瘀血三者融合,阻塞脈絡(luò),影響神志,易發(fā)為健忘。

    腎藏精生髓充腦,腦為元神之府,與精神活動有關(guān)。如《靈樞·本神》曰:“腎藏精,精舍志;志傷則喜忘其前言”。消渴病變的基本過程是津虧血燥,陰精日耗,耗傷腎陰,腎陰虧虛日久,陰損及陽,影響腎的蒸騰氣化作用,津液不能輸布而化為痰濁,停積于臟腑、經(jīng)絡(luò)、器官、組織之中,濕濁蒙竅,腎虛腦髓失養(yǎng),腎氣乃先天之精,年老則腎氣漸衰,神機(jī)失用,發(fā)為健忘。

    中醫(yī)理論中,并沒有關(guān)于胰島素抵抗的相應(yīng)記載,但消渴病與胰島素抵抗關(guān)系最為密切,貫穿于“消渴”病發(fā)展的始終。胰島素抵抗的基本病機(jī)為氣陰虧虛為本,痰濁血瘀之毒為標(biāo),血瘀、痰濁則貫穿整個病理過程的重要環(huán)節(jié)。若體內(nèi)產(chǎn)生的血瘀、痰濁等代謝產(chǎn)物不能及時排除,則蘊(yùn)積體內(nèi)便成濁毒,若濁毒結(jié)滯腦絡(luò),敗壞腦髓形體,致神機(jī)失用,發(fā)為健忘。

    3.2補(bǔ)虛祛濁通絡(luò)方方解補(bǔ)虛祛濁通絡(luò)方由人參、鹿角膠、黃芪、生地黃、三七、丹皮、石菖蒲、白芥子、絞股藍(lán)組成。其中,人參、鹿角膠為君,人參:味甘,氣微溫,性微寒,助中陽,扶正祛邪,安神益智;鹿角膠:味甘、咸歸腎經(jīng),補(bǔ)腎生精,益血助陽。黃芪、生地為臣藥,黃芪:味甘,性溫,補(bǔ)益三焦陽氣不足,使氣走而不守;生地黃:味甘苦,質(zhì)潤降泄,養(yǎng)陰生津,善治消渴病。佐以三七、丹皮、石菖蒲、白芥子、絞股藍(lán),三七、丹皮:活血通絡(luò);石菖蒲、白芥子:行氣化痰通絡(luò);絞股藍(lán):益氣、解毒通絡(luò)。諸藥合用,補(bǔ)虛、祛濁、通絡(luò)兼顧;使氣血和、精氣足、痰瘀祛、腦竅利、神識清。從而改善老年2型糖尿病輕度認(rèn)知損害患者的認(rèn)知功能,對癡呆具有多靶點(diǎn)的防治作用。

    人參[4]是五加科植物人參的根,其主要成分人參皂苷可通過上調(diào)突觸可塑性相關(guān)蛋白(NMDARl、PKA ca、CaMK II、CREB)與腦源性神經(jīng)生長因子(BDNF)表達(dá),以增強(qiáng)突觸的可塑性,繼而發(fā)揮對神經(jīng)記憶損傷的修復(fù)作用。假設(shè)能夠長時間利用人參皂苷Rb1可增加前脂肪細(xì)胞的C/EBPα和PPARγ2的基因表達(dá),將會增加海馬區(qū)內(nèi)膽堿能攝取位點(diǎn),促進(jìn)乙酰膽堿的釋放及最大攝取的速度,促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)至周圍脂肪組織,降低2型糖尿病患者發(fā)生胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)。鹿角膠[45]由鹿科動物馬鹿或梅花鹿的角熬煎而成,可降低與衰老有關(guān)的氧化酶,降低全血比粘度、血漿比粘度及紅細(xì)胞壓積,改善血液流變學(xué)指標(biāo)。臨床觀察,鹿角膠具有提高學(xué)習(xí)記憶能力的作用,可對自然衰老小鼠模型尤其是對D-半乳糖所致衰老大鼠具有抗氧化脂質(zhì)的作用。

    黃芪[5]具有抗高血糖的作用,現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn),煎服黃芪可使胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下胰島素敏感性增高,改善高胰島素血癥及降低組織糖原含量,顯著降低胰高血糖素及促腎上腺皮質(zhì)激素水平。主要成分黃芪多糖[47]能夠降低T2DM胰島素抵抗大鼠血糖和改善體內(nèi)脂質(zhì)代謝紊亂,且能夠提高糖尿病大鼠模型中體內(nèi)蛋白激酶B的活性,增強(qiáng)肌肉對胰島素利用的敏感性,增強(qiáng)葡萄糖4蛋白的轉(zhuǎn)位變化。生地[6]內(nèi)含多種環(huán)烯醚菇類化合物,其主要活性成分為梓醇及維生素A(VA)等成分,VA是一種氧化劑,可抗衰老。梓醇為降低血糖的主要成分,此外研究發(fā)現(xiàn),梓醇還具有調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)改善記憶的作用,當(dāng)發(fā)生胰島素抵抗時,黃連、生地二者合用能夠改善IR,促進(jìn)脂聯(lián)素的分泌,抑制瘦素分泌減少,這可能此方改善IR作用機(jī)制之一。

    三七[7]可調(diào)節(jié)疲勞、延緩衰老、提高大腦對學(xué)習(xí)和記憶的能力、抗氧化的作用,且具有降低血糖、膽固醇和發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)劑的作用;丹皮及其所含成分丹皮酚,可抑制由腎上腺素所致的脂肪分解,增強(qiáng)細(xì)胞免疫及體液作用,同時降低心肌耗氧量,并且持續(xù)時間較長保護(hù)心肌缺血的作用。石菖蒲可豁痰醒腦開竅又能理氣活血,揮發(fā)油是石菖蒲所含主要成分之一,包括多種萜類,如單萜、倍半萜及苯丙素類,其中以β-細(xì)辛醚、α-細(xì)辛醚為主要代表成分,對促進(jìn)學(xué)習(xí)記憶能力和改善癡呆狀態(tài)作用明顯。白芥子有效成分芥子堿,具有預(yù)防輻射引起致死突變的作用,此外,芥子堿[8]具有抗衰老的作用,因通過試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其對DNA無損害,且能夠有效清除活性氧自由基。絞股藍(lán)[9]的主要有效成分絞股藍(lán)皂甙,它可增加細(xì)胞內(nèi)葡萄糖的攝取,且同時不會引起體內(nèi)脂肪的聚積,絞股藍(lán)本身具有增強(qiáng)免疫力、改善胰島素抵抗、防治衰老的作用,因此不僅適合于治療胰島素抵抗等相關(guān)類代謝性疾病,而且臨床也較多運(yùn)用于改善心肌缺血及改善認(rèn)知領(lǐng)域范疇。

    3.3臨床療效及安全性評價經(jīng)過統(tǒng)計學(xué)分析,兩組對老年2型糖尿病輕度認(rèn)知損害患者的臨床治療均有效,認(rèn)知功能水平比較,治療組治療后MMSE量表評分增高、ADAS-COG-DVR量表評分降低,認(rèn)知功能得到改善;中醫(yī)證候積分比較,治療組在改善遇事善忘、心悸、不寐、少氣懶言、腰膝酸軟、頭暈耳鳴、夜尿頻多、頭重如裹、頭痛如刺九個癥狀方面作用明顯;在改善胰島素抵抗程度分析,治療組可有效提高人體內(nèi)APN水平,降低LPN水平,胰島素敏感性增強(qiáng)。治療過程中兩組未發(fā)現(xiàn)病情明顯惡化者,且無任何不良反應(yīng)事件發(fā)生。

    4 小結(jié)

    現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于輕度認(rèn)知損害的研究已有了深入認(rèn)識,對其致病因素展開了深入探索,使輕度認(rèn)知損害的防治途徑愈加豐富,臨床上相繼出現(xiàn)了許多針對治療MCI相關(guān)的藥物,而對于糖尿病輕度認(rèn)知損害的具體藥物尚存缺口,且中醫(yī)藥方面治療“消渴”合并“健忘”方面仍然存在很大空白,雖然祖國醫(yī)學(xué)經(jīng)歷了數(shù)千年傳承,對“消渴”合并“健忘”的病因病機(jī)和辨證理論研究很多,但缺少統(tǒng)一的辨證標(biāo)準(zhǔn),限制了中醫(yī)在此病的發(fā)揮。本研究根據(jù)“臟虛絡(luò)痹”理論,從心腎虧虛、痰濁血瘀論治,運(yùn)用補(bǔ)虛祛濁通絡(luò)方干預(yù)治療老年2型糖尿病輕度認(rèn)知損害能更好的發(fā)揮中醫(yī)藥方面的獨(dú)特優(yōu)勢。

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    Influence on the Level of APN,LPN and the ISI of Tonifying Deficiency for Dispelling Turbidity
    and Removing Obstruction in Collaterals Method for Elderly Type 2 Diabetes with Mild Cognitive Impairment

    ZHAO Lihua,ZHAO Zhen,LIU Yanqiu,SUN Li
    Department of Geriatrics,the First Clinical Hospital,Jilin Province Traditional Chinese Medicine Academy of Sciences,Changchun 130021,China

    Objective By applying"tonifying deficiency for dispelling turbidity and removing obstruction in collaterals method" method to interve the treatment of mild cognitive impairment of elderly type 2 diabetes(T2DM),at the same time,to verify the effectiveness and safety,and to observe the influence on insulin resistance(IR).Methods 60 cases of mild cognitive impairment of elderly type 2 diabetes(T2DM)were randomly divided into treatment group 30 cases and control group 30 of cases.Disease drugs were performed in the two groups.The treatment group was given oral tonifying deficiency for dispelling turbidity and removing obstruction in collaterals prescription.Before and after treatment,TCM syndrome integral,Mini-Mental State Examination(MMSE),ADAS-Cog scale delayed recall(ADAS-COG-DVR)and Insulin Sensitive Index(ISI)=-In(FPG×FINS)and the change of adiponectin(APN)and leptin(LPN)were observed.Results The total clinical curative effective rate of the treatment group was 63.3%which was better than 16.7%of the control group,and the difference was statistically significant(P<0.05).TCM syndrome integral of the treatment group obviously improved comparing with before treatment,and the difference was statistically significant(P<0.05).Cognitive scale score(MMSE,ADAS-COG-DVR),integral comparison after treatment of the treatment group was better than that of the control group,and there was statistically significant difference(P<0.05).After treatment,the level of serum APN was increased,the level of serum LPN was decreased,and the level of ISI was increased,and the difference was statistically significant(P<0.05).Conclusion This topic research confirmed that tonifying deficiency for dispelling turbidity and removing obstruction in collaterals method in treatment of mild cognitive impairment in elderly type 2 diabetes has an exact effect and high safety,which can improve insulin resistance through regulating endocrine metabolism,so as to improve cognitive function.

    mild cognitive impairment;type 2 diabetes;insulin resistance;geriatrics;consumptive thirst;forgetfulness

    10.3969/j.issn.1672-2779.2016.19.022

    1672-2779(2016)-19-0052-05

    :李海燕本文校對:馬琳

    2016-05-25)

    吉林省中醫(yī)藥管理局科技資助項(xiàng)目(No:2014-ZC65)

    xiangke1961@163.com

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