口服抗凝藥在心房顫動(dòng)患者預(yù)防腦卒中的效益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估*

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口服抗凝藥在心房顫動(dòng)患者預(yù)防腦卒中的效益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估*

張嘉成1黃麗紅1蔣志偉2郭翔2王武保2陳峰1于浩1△

【提要】目的評(píng)價(jià)口服抗凝藥的效益風(fēng)險(xiǎn)情況，為房顫患者抗凝治療的選擇提供依據(jù)。方法根據(jù)三項(xiàng)大型Ⅲ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，構(gòu)建口服抗凝藥的效益風(fēng)險(xiǎn)樹狀圖，在精確權(quán)重信息未知與已知兩種情況下，分別構(gòu)建SMAA模型，觀察新型口服抗凝藥效益風(fēng)險(xiǎn)情況。結(jié)果相比華法林治療，新型口服抗凝藥治療降低了多數(shù)臨床事件的發(fā)生；效益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果顯示，在兩種不同權(quán)重信息的情況下，達(dá)比加群酯150mg BID均顯示成為最佳藥物的概率最大，可接受度分別為0.43與0.48，置信度分別為0.44與0.49；其次為阿哌沙班與利伐沙班。結(jié)論在兩種不同權(quán)重信息情況下，達(dá)比加群酯150mg BID的效益風(fēng)險(xiǎn)最好，其次為阿哌沙班、利伐沙班，華法林效益風(fēng)險(xiǎn)最低。

心房顫動(dòng)腦卒中預(yù)防口服抗凝藥效益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

心房顫動(dòng)(房顫)是臨床上最常見的心律失常。中國13省對(duì)房顫的流行病學(xué)調(diào)查表明，一般人群房顫的總患病率約為0.77%，年齡≥60歲人群患病率約為2%，且發(fā)病率與患病率有逐年上升的趨勢(shì)[1]。房顫是腦卒中的主要危險(xiǎn)因素之一，房顫患者腦卒中的患病率達(dá)12～20%[2]。華法林(Warfarin)是維生素K拮抗劑，最早用于房顫患者腦卒中的預(yù)防，效果良好。在中國，房顫患者接受抗凝治療的比率僅為2.7%左右[3]。鑒于此，近年來多種新型口服抗凝藥物已經(jīng)上市來預(yù)防房顫患者腦卒中的發(fā)生，如阿哌沙班(Apixaban)、利伐沙班(Rivaroxaban)、達(dá)比加群酯(Dabigatran)等。

國際上一些大型臨床試驗(yàn)已證實(shí)新型口服抗凝藥的有效性與安全性，如RE-LY試驗(yàn)[4]、ROKET-AF[5]試驗(yàn)、AVERROES試驗(yàn)[6]以及ARISTOTLE試驗(yàn)[7]等，亦有多篇meta分析比較新型抗凝藥的有效性與安全性，但未發(fā)現(xiàn)顯著差別。比如，療效方面，阿哌沙班(5mg BID)與達(dá)比加群酯預(yù)防缺血性腦卒中的效果優(yōu)于利伐沙班(20mg QD)[8]；安全性方面，新型口服抗凝藥顱內(nèi)出血發(fā)生率均低于華法林[9]；達(dá)比加群酯150(150mg BID，以下稱達(dá)比加群酯150)大出血發(fā)生率較達(dá)比加群酯110(110mg BID，以下稱達(dá)比加群酯110)與阿哌沙班略低[10]。

雖然很多研究都證實(shí)了抗凝藥物的有效性與安全性，但目前尚缺少綜合評(píng)估抗凝藥物效益風(fēng)險(xiǎn)狀況的研究，何種抗凝藥效益風(fēng)險(xiǎn)最佳也未知。因此，本研究采用SMAA模型評(píng)估華法林、阿哌沙班、利伐沙班及達(dá)比加群酯預(yù)防房顫患者腦卒中發(fā)生的效益風(fēng)險(xiǎn)情況，為房顫患者抗凝治療的選擇提供依據(jù)。

材料與方法

1.SMAA模型簡介

SMAA(stochastic multicriteria acceptability analysis)是多屬性決策的一種，可以在不知道精確的屬性信息和權(quán)重信息的情況下幫助決策者找出最好的方案。SMAA模擬隨機(jī)權(quán)重與屬性值，通過逆權(quán)重空間分析，判斷出最優(yōu)的方案。

ν(x,w)=w1×ν1(x1)+…+wn×νn(xn)

(1)

與傳統(tǒng)多屬性決策不同，SMAA將權(quán)重w看作隨機(jī)變量，其聯(lián)合概率密度函數(shù)為fW(w)；屬性值ξ=(x1,…,xm)，其聯(lián)合概率密度函數(shù)為fΞ(ξ)，對(duì)于給定的w與ξ，方案i的排名為(公式(2))：

(2)

(3)

其中，Ω為整體權(quán)重空間(公式(4))：

(4)

(5)

在所有能使方案i成為最優(yōu)方案(r=1)的權(quán)重中，最能代表支持方案i成為最優(yōu)方案的權(quán)重向量叫做中心權(quán)向量(公式(6))：

(6)

當(dāng)選取中心權(quán)向量作為權(quán)重時(shí)，方案i成為最優(yōu)方案的概率稱為置信度(公式7)：

(7)

2.SMAA模型構(gòu)建過程

對(duì)于本研究SMAA模型，構(gòu)建過程如下：

(1)確定評(píng)價(jià)方案：本研究評(píng)估華法林、阿哌沙班、利伐沙班、達(dá)比加群酯110與達(dá)比加群酯150五種方案哪種預(yù)防房顫患者腦卒中發(fā)生效益風(fēng)險(xiǎn)最佳。

(2)確定評(píng)價(jià)準(zhǔn)則：根據(jù)Christine等人[11]與Jason等人[12]提出的口服抗凝藥的效益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)準(zhǔn)則，確定初始效益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)準(zhǔn)則為缺血性腦卒中、全身性栓塞、全因死亡、大出血、微小出血五項(xiàng)指標(biāo)。由于利伐沙班、阿哌沙班臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)中缺乏微小出血數(shù)據(jù)，故該指標(biāo)舍棄。最終納入的效益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)準(zhǔn)則為缺血性腦卒中、全身栓塞、全因死亡與大出血，見圖1。

圖1　口服抗凝藥效益風(fēng)險(xiǎn)樹

(3)確定數(shù)據(jù)來源：各指標(biāo)發(fā)生情況數(shù)據(jù)來源于阿哌沙班、利伐沙班、達(dá)比加群酯上市的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，分別為ARISTOTLE試驗(yàn)[7]、ROKET-AF試驗(yàn)[5]、RE-LY試驗(yàn)[4]，對(duì)照藥物均為華法林。提取這三項(xiàng)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，并將數(shù)據(jù)以華法林的樣本量為權(quán)重進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，標(biāo)化結(jié)果見表1。事件發(fā)生率r/n可認(rèn)為服從二項(xiàng)分布。假設(shè)m*n個(gè)事件概率相互獨(dú)立，則發(fā)生率r/n～Beta(a,b)。采用Bayesian方法，假定先驗(yàn)分布為Beta(1,1)，那么各事件發(fā)生的Beta分布參數(shù)a和b分別為r+1與n-r+1。各指標(biāo)的參數(shù)設(shè)定見表2。

表1　標(biāo)化后各臨床事件年發(fā)病情況

*：各事件年發(fā)生情況以各項(xiàng)研究華法林的樣本量為權(quán)重進(jìn)行標(biāo)化。

表2　口服抗凝藥臨床事件發(fā)生情況總體分布參數(shù)設(shè)定

(4)確定指標(biāo)重要性：在實(shí)際藥物決策中，通常不易獲得指標(biāo)的精確權(quán)重，或者一些權(quán)重信息存在缺失。而指標(biāo)的相對(duì)重要性相對(duì)較易得到。為考慮結(jié)果的穩(wěn)定性，本研究從兩種情形討論抗凝藥的效益風(fēng)險(xiǎn)狀況：

情形1：指標(biāo)的相對(duì)重要性已知，精確權(quán)重未知。指標(biāo)的重要性排序見表3，指標(biāo)越重要，權(quán)重越大，在表格中越靠近上部，即全因死亡權(quán)重最大，全身性栓塞權(quán)重最小。

情形2：指標(biāo)的精確權(quán)重已知。各指標(biāo)權(quán)重通過健康效用值來計(jì)算。效用值來源于美國醫(yī)療費(fèi)用調(diào)查中的歐洲健康質(zhì)量量表(EQ-5D)測(cè)量值。由于不同研究對(duì)指標(biāo)發(fā)生定義的標(biāo)準(zhǔn)不同，人群在評(píng)估指標(biāo)效用值時(shí)存在一定差異[11]?？紤]健康效用值存在較大變異，假設(shè)負(fù)健康效用值在μ±3σ中均勻分布。指標(biāo)權(quán)重分布情況見表3。

表3　指標(biāo)權(quán)重分布參數(shù)設(shè)定

(5)計(jì)算效益風(fēng)險(xiǎn)值：效益風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算方法為：

其中，x0,w0為重要性最強(qiáng)指標(biāo)的效用值與標(biāo)化權(quán)重，xi,wi是其他指標(biāo)的效用值與標(biāo)化權(quán)重。本研究中總效益風(fēng)險(xiǎn)BR值為：

本研究采用JSMAA V1.0.3軟件計(jì)算SMAA模型效益風(fēng)險(xiǎn)值[16]。

結(jié)　　果

三項(xiàng)臨床試驗(yàn)標(biāo)化結(jié)果顯示(表1)，在全因死亡、缺血性腦卒中、大出血、全身栓塞四項(xiàng)指標(biāo)中，效果最好的藥物分別為達(dá)比加群酯150(年發(fā)生率3.13%)、達(dá)比加群酯150(年發(fā)生率1.03%)、阿哌沙班(年發(fā)生率2.29%)、利伐沙班(年發(fā)生率0.03%)，效果最差的藥物分別為華法林(年發(fā)生率3.59%)、達(dá)比加群酯110(年發(fā)生率1.53%)、利伐沙班(年發(fā)生率3.51%)、華法林(年發(fā)生率0.15%)。新型口服抗凝藥治療的臨床事件的發(fā)生率普遍低于華法林，有效性與安全性較華法林好。

在指標(biāo)相對(duì)權(quán)重已知而精確權(quán)重未知的情況下(情形1)，SMAA分析結(jié)果顯示，華法林、阿哌沙班、利伐沙班、達(dá)比加群酯110、達(dá)比加群酯150排名第1的可接受度分別為0.00、0.27、0.28、0.02與0.43，即達(dá)比加群酯150成為最優(yōu)藥物的可能性最大；阿哌沙班與利伐沙班可接受度結(jié)果相近，較達(dá)比加群酯150略低(表4)。而效益風(fēng)險(xiǎn)排名在前2名以內(nèi)的可接受度依次為0.00、0.60、0.60、0.08與0.72，即達(dá)比加群酯150至少成為次優(yōu)方案的概率最大，其次為阿哌沙班與利伐沙班。達(dá)比加群酯150成為最優(yōu)方案時(shí)，其中心權(quán)向量為0.52、0.28、0.06與0.14，置信度為0.44(表5)。情形1可接受度與中心權(quán)向量的圖形表現(xiàn)形式分別見圖2、圖3。

表4　情形1可接受度指數(shù)

表5　情形1置信度與中心權(quán)向量

圖2　情形1可接受指數(shù)

圖3　情形1中心權(quán)向量

在指標(biāo)的精確權(quán)重情況已知的情況下(情形2)，達(dá)比加群酯150成為最優(yōu)方案與至少次優(yōu)的可接受度最高，分別為0.48與0.77；其次為利伐沙班，可接受度為0.34與0.7，再次為阿哌沙班，為0.17與0.48；華法林最差(表6)。而使各方案成為最優(yōu)方案的中心權(quán)向量較相似，約為0.43、0.35、0.10與0.12(表7)。情形2可接受度、中心權(quán)向量圖形表現(xiàn)形式分別見圖4、圖5。情形2與情形1效益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果相似，均顯示達(dá)比加群酯150成為最優(yōu)方案與次優(yōu)方案的可能性最高，其次為阿哌沙班與利伐沙班，華法林最低。

表6　情形2可接受度指數(shù)

表7　情形2置信度與中心權(quán)向量

圖4　情形2可接受度指數(shù)

圖5　情形2中心權(quán)向量

討　　論

近半個(gè)世紀(jì)以來，華法林一直是心房顫動(dòng)患者抗凝治療的首選藥物。然而，華法林因諸多缺點(diǎn)，在臨床應(yīng)用中受到限制。近年來陸續(xù)上市的新型口服抗凝劑為房顫患者的抗凝治療提供了更多選擇，有效性與安全性相對(duì)于華法林治療較好，具有良好的應(yīng)用前景。但在諸多新型口服抗凝藥中何者效益風(fēng)險(xiǎn)最佳，尚不明確。

關(guān)于藥物的效益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是近年來研究的熱點(diǎn)內(nèi)容，本文是國內(nèi)第一篇報(bào)道對(duì)新型口服抗凝藥在房顫患者中應(yīng)用進(jìn)行的效益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。本研究根據(jù)三個(gè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，采用SMAA方法對(duì)其進(jìn)行效益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)。在兩種不同的指標(biāo)權(quán)重信息下，評(píng)估結(jié)果均顯示，達(dá)比加群酯150mg BID預(yù)防腦卒中的效益風(fēng)險(xiǎn)最優(yōu)的可能性最大，其次為利伐沙班、阿哌沙班，華法林效益風(fēng)險(xiǎn)最優(yōu)的可能性最小，這與Jason等人用MCDA模型分析的結(jié)果基本一致[12]。

與MCDA方法相比，SMAA方法有兩大優(yōu)勢(shì)：一是將指標(biāo)測(cè)量值的抽樣誤差考慮在內(nèi)，MCDA根據(jù)唯一的指標(biāo)測(cè)量值計(jì)算其效益風(fēng)險(xiǎn)，而SMAA方法通過指標(biāo)的分布特征先進(jìn)行隨機(jī)抽樣，繼而計(jì)算其效益風(fēng)險(xiǎn)。本研究假定各指標(biāo)事件發(fā)生情況服從Beta分布，從Beta分布中隨機(jī)抽樣，計(jì)算指標(biāo)事件的發(fā)生率；二是在不知道指標(biāo)的精確權(quán)重情況下，通過逆空間權(quán)重矩陣計(jì)算藥物間的效益風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系。與獲取精準(zhǔn)權(quán)重信息相比，獲得排名型的權(quán)重信息則簡單很多。如果決策者能夠在僅僅知道各個(gè)指標(biāo)的排名權(quán)重信息的情況下做出正確的決策,那么將會(huì)節(jié)約大量的成本。本研究從兩種情形討論新型抗凝藥的效益風(fēng)險(xiǎn)情況，以期獲得較穩(wěn)健結(jié)果：指標(biāo)的相對(duì)權(quán)重大小已知；精確權(quán)重未知指標(biāo)的精確權(quán)重已知。此兩種情形結(jié)論相似，均顯示，達(dá)比加群酯150mg BID成為最佳治療方案的可能性最大，效益風(fēng)險(xiǎn)最佳。

本研究的局限性在于數(shù)據(jù)僅來自于ARISTOTLE試驗(yàn)、ROKET-AF試驗(yàn)與RE-LY試驗(yàn)，雖然三個(gè)試驗(yàn)樣本量較大，但納入的數(shù)據(jù)比較單一，這對(duì)于效益風(fēng)險(xiǎn)分析而言是不足的。因此，在后續(xù)研究中，可以通過meta分析綜合多個(gè)試驗(yàn)數(shù)據(jù)，進(jìn)行效益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，以期獲得更準(zhǔn)確、穩(wěn)健的結(jié)論。

[1]Zhou ZQ,Hu DY.An epidemicological study on the prevalence of atrial fibrillation in the Chinese population of mainland China.J Epidemiol,2008,18(5):209-216.

[2]Yip PK,JengJs,LeeTK,et al.Subtypes of ischemic stroke.A hospitalbased stroke registry in Taiwan(SCAN-IV).Stroke 1997,28:2507-12.

[3]周自強(qiáng)，胡大一，陳捷，等.中國心房顫動(dòng)現(xiàn)狀的流行病學(xué)研究.中華內(nèi)科雜志，2004,43(7):491-494.

[4]Connolly SJ,Ezekowitz MD,Yusuf S,et al.Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation.N Engl J Med 2009;361:1139-51.

[5]Patel MR,Mahaffey KW,Garg J,et al.Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation.N Engl J Med 2011;365:883-91.

[6]Connolly SJ,Eikelboom J,Joyner C,et al.Apixaban in patients with atrialfibrillation.N Engl J Med 2011;364:806-17.

[7]Granger CB,Alexander JH,McMurray JJ,et al.Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation.N Engl J Med 2011;365:981-92.

[8]Schneeweiss S,Gagne JJ,Patrick AR,et al.Comparative efficacy and safety of neworal anticoagulants in patients with atrial fibrillation.Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2012;5:480-6.

[9]Miller CS,Grandi SM,Shimony A,et al.Meta-analysis of efficacy and safety of neworal anticoagulants(dabigatran,rivaroxaban,apixaban)versus warfarin in patients with atrial fibrillation.Am J Cardiol 2012;110:453-60.

[10]Lip GY,Larsen TB,Skjoth F,et al.Indirect comparisons of new oral anticoagulant drugs forefficacy and safety when used for stroke prevention in atrial fibrillation.J Am Coll Cardiol 2012;60:738-46.

[11]Christine EH,Hendrika A,Shahrul MI,et al.Benefit-risk assessment in a post-market setting:a case study integrating real-life experience into benefit-risk methodology.Pharmacoepidemiology And Drug Safety,2014,23:974-983.

[12]Jason CH,Hsieh CY,YeaHuei KY,et al.Net clinical benefit of oral anticoagulants:a multiple criteria decision analysis.PLOS ONE,2015,DOI:10.1371/journal.pone.0124806.

[13]Gage BF,Cardinalli AB,Owens DK.The effect of stroke and stroke prophy7laxis with aspirin orwarfarin on quality of life.Archives ofinternal medicine,1996,156(1 6):1829.

[14]Pink J,Lane S,Pirmohamed M,et al.Dabigatran etexilate versus warfarin in management of non-valvular atrial fibrillation in UK context:quantitativebenefit-harm and economic analyses.BMJ 2011;343:d6333.

[15]Sullivan PW,Arant TW,Ellis SL,et al.The cost effectiveness of anticoagulation management services for patients with atrial fibrillation and at high risk of stroke in the US.Pharmacoeconomics,2006,24(10):102l-1033.

[16]JSMAA Software.http://www.smaa.fi/.

(責(zé)任編輯：郭海強(qiáng))

默沙東-南京醫(yī)科大學(xué)聯(lián)合科研基金項(xiàng)目

于浩，E-mail：njyuhao@vip.sina.com

1.南京醫(yī)科大學(xué)生物統(tǒng)計(jì)學(xué)系(210029)

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