懲罰logistic 回歸用于高維變量選擇的模擬評(píng)價(jià)*

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懲罰logistic 回歸用于高維變量選擇的模擬評(píng)價(jià)*

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【提要】目的logistic回歸是生物醫(yī)學(xué)研究中常用的方法，可以進(jìn)行影響因素篩選、概率預(yù)測(cè)、分類等。高通量測(cè)序技術(shù)得到的數(shù)據(jù)給高維變量選擇問題帶來挑戰(zhàn)。懲罰logistic回歸可以對(duì)高維數(shù)據(jù)進(jìn)行變量選擇和系數(shù)估計(jì)，且其有效的算法保證了計(jì)算的可行性。方法本文介紹了常用的懲罰logistic算法如LASSO(least absolutes shrinkage and selection operator)、EN(elastic net)、SCAD(smoothly clipped absolute deviation)、MCP(minimax concave penalty)以及SIS(sure independence screening)等，并用模擬數(shù)據(jù)對(duì)各方法進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果(1)各方法的結(jié)果與自變量間的相關(guān)程度有關(guān)，不同懲罰logistic回歸的精確性與自變量間的相關(guān)程度有關(guān)，如果相關(guān)較高，LASSO或EN的結(jié)果較好，而在相關(guān)較低時(shí)，MCP或SCAD結(jié)果較好；(2)結(jié)合SIS的方法傾向于少選變量，誤選率低，但敏感度也低，而LASSO、MCP、SCAD選擇變量較多，誤選率高，但敏感度較高;(3)當(dāng)自變量間低度相關(guān)時(shí)，SIS的三種方法結(jié)果非常接近，但相關(guān)較高時(shí)，SIS+LASSO的結(jié)果表現(xiàn)較好。結(jié)論采用非小細(xì)胞型肺癌的基因數(shù)據(jù)集進(jìn)行實(shí)例分析，并表明如何根據(jù)模擬實(shí)驗(yàn)的結(jié)論，在多種方法的不同結(jié)果間進(jìn)行選擇。

高維變量選擇懲罰logistic回歸LASSOMCPSCADSIS

logistic回歸模型已經(jīng)被廣泛應(yīng)用在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，它適用于響應(yīng)變量為分類資料的情況。它通過對(duì)概率進(jìn)行l(wèi)ogit變換，并對(duì)其與協(xié)變量的線性組合建立模型，用來探索影響因素或者預(yù)測(cè)疾病的發(fā)生概率。

隨著高通量技術(shù)的快速發(fā)展，現(xiàn)在的遺傳學(xué)研究已經(jīng)提供了豐富的數(shù)據(jù)集，用來識(shí)別與疾病(如癌癥、自身免疫性疾病、心臟病和精神疾病等)有關(guān)的遺傳變異[1-3]。這些數(shù)據(jù)共同的特點(diǎn)是變量維數(shù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于樣本量，所以傳統(tǒng)統(tǒng)計(jì)方法難以進(jìn)行模型選擇和參數(shù)估計(jì)；同時(shí)存在著計(jì)算成本大、最優(yōu)化難以實(shí)現(xiàn)等問題[4]。

對(duì)高維數(shù)據(jù)的研究，通常預(yù)計(jì)只有部分基因位點(diǎn)或SNP與疾病有關(guān)，即滿足稀疏性。懲罰回歸方法用來解決高維變量選擇問題，比如LASSO(least absolutes shrinkage and selection operator)[5]，SCAD(smoothly clipped absolute deviation)[6]，MCP(minimax concave penalty)[7]。很多學(xué)者將其擴(kuò)展到logistic模型中。Shevade 和Keerthi[8]為L(zhǎng)1規(guī)則化logistic回歸提出了一種有效的算法，并將其用于基因篩選研究。Jiang 等[9]用Coordinate Descent算法求解了MCP 懲罰的logistic 回歸。Jiang和Zhang[10]給出了GPLUS算法來計(jì)算SCAD懲罰和MCP懲罰的logistic估計(jì)。

本文對(duì)目前的高維懲罰logistic方法進(jìn)行介紹，并用數(shù)值模擬的方法來評(píng)價(jià)各種高維logistic模型的優(yōu)劣。運(yùn)用一個(gè)非小細(xì)胞型肺癌的實(shí)際案例，篩選出可能影響其五年生存率的基因位點(diǎn)，為下一步的研究作參考。

logistic回歸模型的介紹

設(shè)響應(yīng)變量Y為二分類資料，yi～B(1,πi)，i=1,2,…,n，即共有n個(gè)觀測(cè)，影響πi的有p個(gè)自變量x1,x2,…,xP。

懲罰logistic回歸方法

1.橋回歸、嶺回歸、LASSO懲罰模型、EN模型

Frake和Friedman[11](1993)提出了橋回歸?？芍苯訉蚧貧w推廣到logistic回歸模型。橋回歸logistic模型的目標(biāo)函數(shù)：-(g(X,β),Y)+λ‖β‖q。

橋回歸又稱Lq懲罰模型，參數(shù)估計(jì)式中‖β‖q為懲罰項(xiàng)，λ為調(diào)整參數(shù)，常常用AIC、BIC或者交叉驗(yàn)證等準(zhǔn)則確定最合適的λ值。當(dāng)λ=0時(shí)，即不對(duì)原有的模型做懲罰，隨著λ的增大，原模型的懲罰力度會(huì)越來越大，則被選入的變量越來越少。當(dāng)0

其中除嶺回歸在零點(diǎn)不存在奇異性，LASSO、EN和末稀疏模型的懲罰項(xiàng)在零點(diǎn)均存在奇異性，正是由于這三種方法的懲罰項(xiàng)在零點(diǎn)的導(dǎo)數(shù)不存在，所以將接近于零的系數(shù)壓縮為零(壓縮范圍由調(diào)整參數(shù)λ決定)，從而實(shí)現(xiàn)模型的稀疏性假定。

圖1　橋回歸不同懲罰下的估計(jì)系數(shù)

Fan和Li(2001)[6]提出評(píng)判模型選擇優(yōu)劣的標(biāo)準(zhǔn)，即Oracle的三個(gè)性質(zhì):(1)稀疏性：模型選擇中對(duì)參數(shù)的估計(jì)應(yīng)自動(dòng)實(shí)現(xiàn)系數(shù)的稀疏性，將一些不重要的變量的系數(shù)壓縮為零。(2)無偏性：估計(jì)的參數(shù)值應(yīng)該是無偏的或者近似無偏的。(3)連續(xù)性：參數(shù)估計(jì)與對(duì)應(yīng)的數(shù)據(jù)應(yīng)該是連續(xù)的，從而避免模型擬合的偏差與預(yù)測(cè)的不穩(wěn)定性。

從圖1可知，當(dāng)q=0.1時(shí)即末稀疏模型，類似于最優(yōu)子集選擇(q=0)，系數(shù)較小時(shí)壓縮為0，滿足稀疏性，系數(shù)較大時(shí)不進(jìn)行壓縮，滿足無偏性，但不滿足oracle性質(zhì)中的連續(xù)性，即在不連續(xù)點(diǎn)的估計(jì)系數(shù)會(huì)不穩(wěn)定；當(dāng)q=1時(shí)即LASSO模型不滿足Oracle性質(zhì)中的無偏性，但滿足稀疏性和連續(xù)性；當(dāng)q=2即嶺回歸，不滿足Oracle中的無偏性和稀疏性，滿足連續(xù)性；EN模型介于LASSO和嶺回歸之間，滿足稀疏性，但是同樣的λ下壓縮為0的范圍小于LASSO，同樣不滿足Oracle性質(zhì)中的無偏性。

2.SCAD懲罰模型和MCP懲罰模型

Fan 和Li[6](2001)提出了非凹懲罰似然的方法SCAD(smoothly clipped absolute deviation)來選擇變量，Zhang[7](2007)提出了MCP(minimax concave penalty)方法，MCP方法和SCAD方法類似，具備SCAD的優(yōu)點(diǎn)，滿足Oracle的三個(gè)性質(zhì)。

SCAD懲罰函數(shù)：

MCP懲罰函數(shù)：

MCP懲罰用于logistic回歸的目標(biāo)函數(shù)：

如圖2所示，SCAD和MCP這兩種方法，在自變量系數(shù)較小時(shí)，都被壓縮為零；自變量系數(shù)很大時(shí)，不進(jìn)行壓縮，這些自變量系數(shù)是無偏的；介于二者之間時(shí)，都進(jìn)行部分壓縮，以保證連續(xù)性。SCAD和MCP滿足Oracle的三個(gè)性質(zhì)。MCP是在所有滿足無偏性條件的懲罰函數(shù)中，擁有最小最大凸性，有很好的理論性質(zhì)，比如不需要很強(qiáng)的不可代表?xiàng)l件(LASSO所需要的)，就可證明以很高的概率能夠正確選擇變量[7]。

圖2　SCAD 和MCP的估計(jì)系數(shù)

3.SIS方法

Fan and Lv(2007)[13]提出了SIS(sure independence screening)方法，通常用于超高維的情況下，它可以快速地從超高維降到高維。該方法基本原理如下：

令W={1≤i≤p∶βi≠0}為真實(shí)的稀疏模型，令d=(d1,…,dp)T；通過如下方式得到p維回歸變量：d=XTy。對(duì)任意給定的0<γ<1建立子模型：

Wγ={1≤i≤p∶di為前|γn|相關(guān)性最大的子集}

在子模型中我們選取與響應(yīng)變量有關(guān)聯(lián)的|γn|個(gè)自變量，由此一來就可以將模型從p維降到|γn|維。在將超高維數(shù)據(jù)利用SIS降到高維后，可以利用上述方法如LASSO，MCP，SCAD等方法對(duì)模型進(jìn)行懲罰回歸。

模擬實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

1.模擬設(shè)計(jì)

在利用R軟件實(shí)現(xiàn)各種情況的模擬實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)后，采用glmnet軟件包實(shí)現(xiàn)LASSO，EN，嶺回歸；利用ncvreg軟件包實(shí)現(xiàn)MCP，SCAD。利用SIS軟件包實(shí)現(xiàn)SIS+LASSO，SIS+MCP，SIS+SCAD。懲罰參數(shù)λ的選取采用交叉驗(yàn)證。

2.評(píng)價(jià)指標(biāo)FDR、PSR、RMSPE、RMSE

FDR(false discovery rate)和PSR(positive select rate)自1995年被Benjamini和Hochberg提出以來，被廣泛研究，特別是在高維數(shù)據(jù)回歸建模和復(fù)雜數(shù)據(jù)的多重比較領(lǐng)域有很好的應(yīng)用[14]。

其中FP(falsepositive)表示假陽性的個(gè)數(shù)，即在真實(shí)模型中的系數(shù)是零，但是被估計(jì)成非零。TP(truepositive)表示真陽性的個(gè)數(shù)，即在真實(shí)模型中的系數(shù)是非零，估計(jì)的結(jié)果也是非零的個(gè)數(shù)。m為真實(shí)模型中非零系數(shù)的個(gè)數(shù)。FDR的意義是估計(jì)為非零的系數(shù)中假陽性占的比例。PSR的意義是真實(shí)模型中非零系數(shù)中真陽性占的比例。一般而言，F(xiàn)DR越接近于0，PSR越接近于1，說明該選擇方法越好。

模擬實(shí)驗(yàn)結(jié)果

1.模擬實(shí)驗(yàn)1p=150，n=100，自變量間最大相關(guān)系數(shù)r=0.2，見表1。

表1　p=150且自變量間低度相關(guān)時(shí)五種方法的比較結(jié)果

當(dāng)自變量最大、相關(guān)系數(shù)較小時(shí)，MCP在FDR，PSR，RMPSE和RMSE四個(gè)方面均表現(xiàn)較好，即誤選率最低，預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性最好，估計(jì)系數(shù)準(zhǔn)確性最高，選取了67.41%的真實(shí)變量。嶺回歸由于沒有進(jìn)行變量選擇，所以FDR接近于1。EN和LASSO的表現(xiàn)相似，F(xiàn)DR要大于MCP，而PSR卻低于MCP。SCAD預(yù)測(cè)誤差和參數(shù)估計(jì)誤差都較低，但是FDR較高。

2.模擬實(shí)驗(yàn)2p=150，n=100，自變量間最大相關(guān)系數(shù)r=0.8，見表2。

表2　p=150且自變量間高度相關(guān)時(shí)五種方法的比較結(jié)果

當(dāng)自變量最大相關(guān)系數(shù)較大時(shí)，EN和LASSO在FDR、PSR和RMSE均表現(xiàn)均較好，誤選率較低，且能選出60%以上的真實(shí)變量，估計(jì)系數(shù)的準(zhǔn)確性也較好。MCP和SCAD在RMSPE方面表現(xiàn)優(yōu)于其他三種方法，即預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性方面較好。綜合四個(gè)指標(biāo)來看，EN和LASSO方法表現(xiàn)最好。

3.模擬實(shí)驗(yàn)3n=200，p=1000，自變量間最大相關(guān)系數(shù)r=0.2，見表3。

表3　p=1000且自變量間低度相關(guān)時(shí)六種方法的比較結(jié)果

當(dāng)自變量間最大相關(guān)系數(shù)較小時(shí)，SIS+MCP、SIS+SCAD和SIS+LASSO 三種方法與LASSO、MCP和SCAD三種方法相比較，其FDR比較小，即誤選率比較低，PSR比較低，即選出的真實(shí)變量比較少。SIS+MCP、SIS+SCAD和SIS+LASSO傾向于少選變量，而LASSO、MCP、SCAD則傾向于多選變量。其中MCP的FDR較低，SCAD其次，LASSO的FDR較高，RMSPE指標(biāo)和RMSE指標(biāo)上,MCP和SCAD的表現(xiàn)好于LASSO。所以在自變量間相關(guān)較小時(shí)，如果傾向于誤選率低，那么采用SIS+MCP和SIS+SCAD，如果傾向于盡可能多地選出真實(shí)變量，且預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性較高，估計(jì)系數(shù)的準(zhǔn)確性較好，則應(yīng)該選擇SCAD和MCP。

4.模擬實(shí)驗(yàn)4n=200，p=1000，自變量間最大相關(guān)系數(shù)r=0.8，見表4。

當(dāng)自變量間最大相關(guān)系數(shù)較大時(shí)，SIS的三個(gè)方法FDR較低，其中SIS+LASSO的FDR最低，且PSR最高，表現(xiàn)較好，LASSO的表現(xiàn)要好于MCP和SCAD。SIS+LASSO與LASSO相比，SIS+LASSO的FDR較低，而LASSO的PSR較高，這是由于SIS的方法傾向于少選變量，而LASSO的方法傾向與多選變量。所以當(dāng)自變量間最大相關(guān)系數(shù)較大時(shí)，如果傾向于少選變量，誤選率低，可以用SIS+LASSO，如果傾向于盡可能多地選出真實(shí)變量則應(yīng)選擇LASSO。

表4　p=1000且自變量間高度相關(guān)時(shí)六種方法的比較結(jié)果

綜上，自變量最大相關(guān)系數(shù)較小時(shí)，可結(jié)合SIS+MCP或者SIS+SCAD與MCP或者SCAD相結(jié)合分析；自變量最大相關(guān)系數(shù)較大時(shí)可結(jié)合LASSO和SIS+LASSO分析。

實(shí)例分析

本文采用Sandy D.Der et al[16]關(guān)于非小細(xì)胞型肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的數(shù)據(jù)，其中包含181例I期和II期病人，共50248個(gè)基因位點(diǎn)的表達(dá)水平數(shù)據(jù)，以病人五年生存率作為響應(yīng)變量。

首先求得該數(shù)據(jù)集前5000個(gè)基因之間的相關(guān)矩陣，并求出每個(gè)變量與其他變量的最大相關(guān)系數(shù)，相關(guān)系數(shù)的描述見表5和圖5。

表5　肺癌數(shù)據(jù)5000個(gè)基因表達(dá)之間最大相關(guān)系數(shù)的統(tǒng)計(jì)描述

圖3　肺癌基因數(shù)據(jù)5000基因表達(dá)之間最大相關(guān)系數(shù)的分布

從最大相關(guān)系數(shù)的分布來看，基因表達(dá)之間的最大相關(guān)系數(shù)較高，以0.57為中心對(duì)稱分布，最大相關(guān)系數(shù)大于0.5的比例達(dá)到68.26%，而最大相關(guān)系數(shù)大于0.6的比例達(dá)到38.26%。由于維數(shù)p=50248，LASSO、MCP和SCAD等無法處理超高維數(shù)據(jù)，而SIS的方法是先降維后，再用LASSO、MCP和SCAD等方法進(jìn)行變量選擇，所以本實(shí)例分析中采用SIS+LASSO、SIS+MCP和SIS+SCAD三種方法分別對(duì)肺癌基因數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)算其RMSPE以及AUC(area under curve)來衡量它們的預(yù)測(cè)結(jié)果。

表6　SIS的三種方法預(yù)測(cè)肺癌基因數(shù)據(jù)的RMSPE和AUC

由表6可以看到，SIS+LASSO的預(yù)測(cè)誤差稍高。SIS的三種方法的預(yù)測(cè)效果很好，AUC均達(dá)到了0.8以上，SIS+MCP和SIS+SCAD達(dá)到了0.83以上。

但由模擬實(shí)驗(yàn)的結(jié)果看出，SIS+LASSO的預(yù)測(cè)誤差通常稍大，但是變量選擇的FDR和PSR卻在自變量相關(guān)較大時(shí)表現(xiàn)較好，所以不能僅通過預(yù)測(cè)性能的高低來判斷變量選擇的準(zhǔn)確性。

表7　不同方法篩選的基因個(gè)數(shù)和基因列表

從SIS三種方法篩選出的基因列表(表7)可以看到，三種方法都篩選出了8個(gè)基因位點(diǎn)，且其中5個(gè)基因位點(diǎn)都是相同的，分別是探針集205433_at，217045_x_at，226476_s_at，234490_at，240078_at。這些探針集對(duì)應(yīng)的基因很可能與Ⅰ、Ⅱ期非小細(xì)胞型肺癌的五年生存率有關(guān)。有2個(gè)探針集228748_at，236391_at是其中兩種方法共同篩選出的基因。

從對(duì)肺癌數(shù)據(jù)的相關(guān)性分析知，基因之間存在較大的相關(guān)性，所以通過模擬實(shí)驗(yàn)的結(jié)果知，SIS+LASSO的FDR較低，PSR較高，這樣SIS+LASSO篩選出的基因位點(diǎn)很可能與I、II期非小細(xì)胞型肺癌的五年生存率有關(guān)。

這些方法篩選出的基因位點(diǎn)，可以作為候選的基因，但這些結(jié)果僅僅說明這些候選基因與五年生存率存在相關(guān)，不一定存在因果關(guān)系，所以需要進(jìn)一步從專業(yè)意義上進(jìn)行驗(yàn)證。

討　　論

近年來，生物信息數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)被廣泛應(yīng)用，生物醫(yī)學(xué)中常見的響應(yīng)變量是分類資料，比如通過病例對(duì)照研究或隊(duì)列研究，來探索與疾病相關(guān)的基因位點(diǎn)或SNP等。但是，高維變量選擇方法用于logistic回歸方面的研究較少。本文對(duì)用于高維數(shù)據(jù)變量選擇的懲罰logistic方法進(jìn)行了比較，得出了以下結(jié)論：

不同懲罰logistic回歸的表現(xiàn)與自變量間的相關(guān)程度有關(guān)，如果相關(guān)較高，LASSO或EN的結(jié)果較好，而在相關(guān)較低時(shí)，MCP或SCAD結(jié)果較好，MCP的估計(jì)誤差較低，SCAD的預(yù)測(cè)誤差較低。結(jié)合SIS的方法傾向于少選變量，誤選率低，但敏感度也低，而LASSO、MCP、SCAD選擇變量較多，誤選率高，但敏感度較高。當(dāng)自變量間低度相關(guān)時(shí)，SIS的三種方法結(jié)果非常接近，但相關(guān)較高時(shí)，SIS+LASSO的結(jié)果表現(xiàn)較好。

就像文獻(xiàn)[17]所揭示的，LASSO懲罰(q=1)通過對(duì)相關(guān)的變量比較平等對(duì)待，而不像最優(yōu)子集選擇(q=0)，一旦一個(gè)很強(qiáng)的變量進(jìn)入了，它就會(huì)排除其他相關(guān)的變量。MCP和SCAD等懲罰介于LASSO懲罰和最優(yōu)子集選擇之間，所以相對(duì)于LASSO，會(huì)傾向于排除其他相關(guān)的變量。當(dāng)自變量相關(guān)較高的時(shí)候，特別是相關(guān)較高的變量都是重要變量，LASSO會(huì)傾向于全選出來，而MCP等方法，當(dāng)一個(gè)很強(qiáng)的變量被選入后，其他相關(guān)的重要變量就很難進(jìn)入模型。所以當(dāng)自變量相關(guān)較高時(shí)，且相關(guān)的變量都是重要變量時(shí)，LASSO的結(jié)果會(huì)較好。在實(shí)際數(shù)據(jù)分析時(shí)，要根據(jù)自變量間的相關(guān)性，選取性能較好的方法來進(jìn)行變量選擇或概率預(yù)測(cè)。

本文的結(jié)論可以用來對(duì)高維logistic變量選擇方法的選用提供參考，但仍然存在一些不足。例如懲罰參數(shù)的選取只采用交叉驗(yàn)證，沒有考慮采用AIC、BIC、EBIC等方法來調(diào)整參數(shù)，這有待后面的研究進(jìn)一步解決。

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[20]張秀秀,王慧,田雙雙,等.高維數(shù)據(jù)回歸分析中基于LASSO的自變量選擇.中國(guó)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì),2013,30(6):922-926.

(責(zé)任編輯：鄧妍)

國(guó)家自然科學(xué)基金資助(81473073)，國(guó)家自然科學(xué)基金青年基金(81502891)

王彤，E-mail:wtstat@21cn.com

1.山西醫(yī)科大學(xué)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室(030001)

2.濱州醫(yī)學(xué)院衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室