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    氮雜環(huán)丁烷衍生物的合成及其抗腫瘤活性

    2016-10-25 03:00:33趙淑艷左愛學(xué)毛澤偉
    合成化學(xué) 2016年9期
    關(guān)鍵詞:細(xì)胞毒苯乙酮丁烷

    趙淑艷, 左愛學(xué), 毛澤偉

    (1. 承德護(hù)理職業(yè)學(xué)院,河北 承德 067000; 2. 云南中醫(yī)學(xué)院 中藥學(xué)院,云南 昆明 650500)

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    氮雜環(huán)丁烷衍生物的合成及其抗腫瘤活性

    趙淑艷1, 左愛學(xué)2, 毛澤偉2

    (1. 承德護(hù)理職業(yè)學(xué)院,河北 承德067000; 2. 云南中醫(yī)學(xué)院 中藥學(xué)院,云南 昆明650500)

    以3-羥基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽為原料,經(jīng)取代、官能團(tuán)轉(zhuǎn)化制得3-氨基氮雜環(huán)丁烷化合物(3); 3經(jīng)衍生化合成了10個3-氨基氮雜環(huán)丁烷衍生物(4a~4j),其中4f~4j為新化合物,其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征。采用MTT法初步測試了化合物的體外抗腫瘤活性。結(jié)果表明:4h 對A549表現(xiàn)出較強(qiáng)的細(xì)胞毒活性(IC50=8.06 μmol·L-1)。

    3-羥基氮雜環(huán)丁烷; 氮雜環(huán)丁烷; 衍生物; 合成; 抗腫瘤活性

    3-氨基氮雜環(huán)丁烷類化合物具有良好的抗菌、消炎和細(xì)胞毒等活性,廣泛用于藥物研發(fā)及藥物合成,如1-二苯甲基-3-氨基氮雜環(huán)丁烷和1-二苯甲基-3-羥基-3-氨甲基氮雜環(huán)丁烷用于合成抗菌、抗抑郁類藥物[1-3]。鑒于3-氨基氮雜環(huán)丁烷良好的生理活性,近年來對該類化合物進(jìn)行了大量的構(gòu)效關(guān)系研究[4-8]。苯乙酮類化合物具有廣泛的生物活性,是非常重要的醫(yī)藥中間體和原料。在前期研究中,我們將苯乙酮和氮雜環(huán)丁烷片段連接起來,通過官能團(tuán)轉(zhuǎn)化對氮雜環(huán)丁烷衍生物的合成方法進(jìn)行了研究[9],在此基礎(chǔ)上,本文希望制得具有更優(yōu)藥理活性的3-氨基氮雜環(huán)丁烷類酰胺及磺酰胺衍生物。

    以4-氟苯乙酮與3-羥基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽為原料,經(jīng)取代、官能團(tuán)轉(zhuǎn)化反應(yīng)制得3-氨基氮雜環(huán)丁烷化合物(3);再對氨基進(jìn)行衍生化,合成了10個氮雜環(huán)丁烷衍生物 (4a~4j)(Scheme 1),其中4f~4j為新化合物,其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征。初步測試了4 的體外細(xì)胞毒活性。結(jié)果表明:4h 對腫瘤細(xì)胞株A549表現(xiàn)出較強(qiáng)的細(xì)胞毒活性(IC50=8.06 μmol·L-1),可做進(jìn)一步研究。

    Scheme 1

    1 實(shí)驗(yàn)部分

    1.1儀器與試劑

    Bruker AM 300型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo));AutoSpec Premier P776型雙聚焦三扇型磁質(zhì)譜儀;二氧化碳培養(yǎng)箱;Biotek型Epoch連續(xù)波長酶標(biāo)儀;RPMI-1640培養(yǎng)基。

    所用試劑均為分析純。

    1.2合成

    (1) 4-(3-羥基氮雜環(huán)丁基)苯乙酮(1)的合成

    將4-氟苯乙酮1.38 g(10 mmol), 3-羥基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽1.64 g(15 mmol)和無水DMF 30 mL加入50 mL圓底燒瓶中,攪拌下加入K2CO34.14 g(30 mmol),加畢,于110 ℃反應(yīng)12 h(TLC檢測)。倒入冷水中(100 mL),攪拌10 min。抽濾,濾餅用20%乙醇水溶液洗滌,干燥得淡灰色固體 1,收率82%, m.p.140~142 ℃;1H NMRδ: 7.83(d,J=7.2 Hz, 2H), 6.37(d,J=6.0 Hz, 2H), 4.80(s, 1H), 4.27~4.22(m, 2H), 3.84~3.79(dd,J=4.2 Hz, 4.5 Hz, 2H), 2.80(s, 1H), 2.49(s, 3H);13C NMRδ:196.72, 154.03, 130.43, 126.48, 110.15, 62.43, 61.08, 26.00。

    (2) 4-(3-疊氮基氮雜環(huán)丁基)苯乙酮(2)的合成

    將1 1.91 g(10 mmol),無水DCM 30 mL和三乙胺2 ml加入圓底燒瓶中,冰水浴冷卻下緩慢滴加MsCl 1 mL,滴畢,升至室溫反應(yīng)12 h;緩慢滴加飽和NaHCO3溶液10 mL,滴畢,用DCM萃取,有機(jī)相用水洗滌后經(jīng)無水硫酸鈉干燥,真空濃縮,殘余物用無水DMF溶解(20 mL),加入疊氮化鈉2.00 g,于90 ℃反應(yīng)24 h。冷卻至室溫,加乙酸乙酯40 mL,用水洗滌,有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥,真空濃縮,殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:DCM)純化得黃褐色黏稠液體,兩步收率70%;1H NMRδ: 7.84(d,J=8.7 Hz, 2H), 6.38(d,J=8.4 Hz, 2H), 4.43~4.40(m, 1H), 4.25(t,J=8.1 Hz, 2H), 3.91~3.86(dd,J=4.8 Hz, 4.8 Hz, 2H), 2.48(s, 3H);13C NMRδ: 196.45, 153.40, 130.50, 130.36, 127.24, 110.31, 57.69, 50.19, 26.08。

    (3) 3的合成

    將2 1.08 g(5 mmol)加入圓底燒瓶中,用THF 20 mL溶解,攪拌下于室溫分三批加入三苯基膦2.62 g(10 mmol),加畢,反應(yīng)5 h(TLC檢測)。真空濃縮反應(yīng)液,殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=DCM/CH3OH=50/1,V/V)純化得淡黃色固體3,收率86%, m.p.142~144 ℃;1H NMRδ: 7.64(d,J=7.2 Hz, 2H), 6.37(d,J=6.9 Hz, 2H), 4.25(t,J=7.5 Hz, 2H), 4.01~3.96(m, 1H), 3.61~3.57(dd,J=5.1 Hz, 5.1 Hz, 2H), 2.64(s, 2H), 2.49(s, 3H);13C NMRδ: 196.43, 154.10, 131.98, 130.37, 128.60, 110.04, 61.50, 43.63, 26.02。

    (4) 4a~4j的合成通法

    將3 100 mg,無水DCM 10 mL和三乙胺0.5 mL加入圓底燒瓶中,冰水浴冷卻下緩慢滴加酰氯或磺酰氯0.2 mL,滴畢,升至室溫反應(yīng)12 h。緩慢滴加飽和NaHCO3溶液至無氣泡產(chǎn)生,用水(30 mL)洗滌,用二氯甲烷萃取,有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥,真空濃縮,殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:DCM)純化得4a~4j。

    4a: 淡褐色黏稠液體,收率78%;1H NMRδ: 8.40(d,J=6.5 Hz, 1H), 7.80(d,J=8.4 Hz, 2H), 6.44(d,J=6.3 Hz, 2H), 5.05~5.01(m, 1H), 4.30(t,J=7.8 Hz, 2H), 3.97 (t,J=6.1 Hz, 2H), 2.43(s, 3H), 1.99(s, 3H);13C NMRδ: 197.02, 163.56, 156.12, 132.42, 130.39, 128.62, 111.87, 59.12, 40.29, 28.54, 26.03。

    4b: 黃色黏稠液體,收率84%;1H NMRδ: 8.42(d,J=6.3 Hz, 1H), 8.09(d,J=5.8 Hz, 2H), 7.79(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.32~7.21(m, 3H), 6.45(d,J=6.4 Hz, 2H), 5.05~5.00(m, 1H), 4.31(t,J=7.4 Hz, 2H), 3.97~3.90(m, 2H), 2.45(s, 3H);13C NMRδ:196.88, 164.37, 156.08, 142.49, 132.26, 131.82, 130.36, 127.33, 126.74, 111.20, 59.46, 40.34, 26.01。

    4c: 淡黃色固體,收率72%; m.p 149~151 ℃;1H NMRδ: 8.42(d,J=6.4 Hz, 1H), 8.28(s, 1H), 8.22(d,J=6.5 Hz, 2H), 7.80(d,J=8.3 Hz, 2H), 7.31~7.23(m, 1H), 6.48(d,J=6.1 Hz, 2H), 5.09~5.03(m, 1H), 4.31(t,J=7.8 Hz, 2H), 4.01(t,J=6.6 Hz, 2H), 2.48(s, 3H);13C NMRδ: 196.46, 166.34, 149.12, 134.95, 133.06, 132.12, 131.96, 130.34, 128.59, 127.81, 109.96, 106.58, 58.21, 40.98, 39.02, 29.67, 26.03。

    4d: 淡黃色固體,收率82%; m.p.148~149 ℃;1H NMRδ: 8.46(d,J=6.3 Hz, 1H), 8.12(d,J=8.3 Hz, 2H), 7.31(d,J=5.8 Hz, 2H), 7.22~7.11(m, 2H), 6.34(d,J=6.8 Hz, 2H), 5.06~5.00(m, 1H), 4.36(t,J=7.8 Hz, 2H), 3.94 (t,J=6.4 Hz, 2H), 2.46(s, 3H);13C NMRδ: 196.47, 166.85, 154.23, 153.75, 135.19, 133.00, 132.04, 131.62, 130.90, 129.61, 126.84, 110.07, 106.56, 58.47, 40.73, 38.97, 26.02。

    4e: 黃褐色黏稠液體,收率80%;1H NMRδ: 8.40(d,J=6.4 Hz, 1H), 8.11(d,J=6.0 Hz, 2H), 7.81(d,J=7.8 Hz, 2H), 7.21(d,J=5.4 Hz, 1H), 7.20~7.11(m, 2H), 6.46(d,J=6.3 Hz, 2H), 5.06~5.00(m, 1H), 4.32(t,J=7.5 Hz, 2H), 3.96~3.88 (m, 2H), 2.91(s, 2H), 2.47(s, 3H);13C NMRδ: 196.59, 164.87, 156.22, 141.61, 132.20, 131.91, 131.44, 130.05, 126.84, 126.72, 110.99, 60.01, 40.56, 39.00, 30.82, 26.04。

    4f: 淡紅色黏稠液體,收率78%;1H NMRδ: 8.71(d,J=6.4 Hz, 1H), 7.78(d,J=8.7 Hz, 2H), 6.42(d,J=6.4 Hz, 2H), 5.06~5.00(m, 1H), 4.30(t,J=7.8 Hz, 2H), 3.96~3.90(m, 2H), 3.01(s, 3H), 2.47(s, 3H);13C NMRδ:197.10, 155.77, 132.39, 131.02, 128.12, 110.75, 58.90, 47.23, 40.37, 26.02; HR-MS (ESI-TOF)m/z: Calcd for C12H16N2O3SNa {[M+Na]+} 291.077 9, found 291.078 1。

    4g: 黃色黏稠狀,收率72%;1H NMRδ: 8.70(d,J=6.4 Hz, 1H), 7.75(d,J=8.3 Hz, 2H), 7.24~7.15(m, 4H), 6.45(d,J=6.4 Hz, 2H), 5.05~4.99(m, 1H), 4.32(t,J=7.4 Hz, 2H), 3.99~3.88 (m, 2H), 2.48(s, 3H), 2.17(s, 3H);13C NMRδ: 196.79, 164.12, 156.00, 142.11, 132.20, 130.98, 130.26, 126.81, 126.02, 110.68, 59.42, 40.52, 26.00, 20.32。

    4h: 黃褐色固體,收率64%, m.p.158~160 ℃;1H NMRδ: 8.72(d,J=6.4 Hz, 1H), 8.01(d,J=5.4 Hz, 2H), 7.72(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.29~7.18(m, 2H), 6.47(d,J=6.5 Hz, 2H), 5.07~5.00(m, 1H), 4.30(t,J=7.4 Hz, 2H), 3.86 (t,J=7.4 Hz, 2H), 2.47(s, 3H);13C NMRδ:196.76, 164.41, 156.38, 142.27, 141.77, 133.42, 131.82, 130.05, 127.71, 124.68, 111.09, 59.37, 40.31, 26.01; HR-MS (ESI-TOF)m/z: Calcd for C17H17N2O3SFNa {[M+Na]+} 371.084 2, found 371.084 1。

    4i: 黃褐色黏稠狀液體,收率81%;1H NMRδ: 8.71(d,J=6.4 Hz, 1H), 7.74(d,J=6.4 Hz, 2H), 7.25~7.14(m, 5H), 6.46(d,J=6.4 Hz, 2H), 5.06~4.99(m, 1H), 4.35~4.30(m, 2H), 3.98~3.89(m, 2H), 2.47(s, 3H);13C NMRδ: 196.42, 164.62, 155.54, 142.130, 132.27, 131.41, 130.07, 130.26, 126.81, 126.72, 124.26, 120.34, 114.21, 110.52, 59.42, 40.54, 26.03。

    4j: 紅褐色固體,收率58%, m.p.163~165 ℃;1H NMRδ: 8.70(d,J=6.4 Hz, 1H), 7.96(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.75(d,J=8.7 Hz, 2H), 7.22~7.11(m, 2H), 6.47(d,J=6.4 Hz, 2H), 5.05~4.98(m, 1H), 4.33~4.29(m, 2H), 3.98~3.87(m, 2H), 2.46(s, 3H);13C NMRδ:197.01, 165.53, 162.14, 144.58, 132.46, 130.91, 129.03, 128.59, 126.10, 125.29, 111.18, 59.61, 40.48, 26.02。

    1.3細(xì)胞毒活性測試

    以順鉑(DDP)為對陽性對照,以A549為待測細(xì)胞株,采用MTT法[10]測定4的體外細(xì)胞毒活性。取對數(shù)生長期的腫瘤細(xì)胞(5×104個·mL-1)接種于96孔板中,培養(yǎng)過夜后加入4,設(shè)置6個濃度梯度,每個濃度3個復(fù)孔。作用48 h后,每孔加入 5 mg·mL-1的MTT 20 μL,繼續(xù)培養(yǎng)4 h,于3 000 rpm離心10 min,吸棄培養(yǎng)液,加入 DMSO 150 μL終止反應(yīng),于振蕩器振蕩10 min,用酶標(biāo)儀測定波長570 nm處吸光度,并計(jì)算IC50,結(jié)果見表1。

    表1 4的體外細(xì)胞毒活性

    2 結(jié)果與討論

    2.1合成

    文獻(xiàn)報道含氮雜環(huán)與4-氟苯乙酮的取代反應(yīng)[11-12]大多采用柱層析色譜分離純化得到目標(biāo)產(chǎn)物。在1的合成中,我們對實(shí)驗(yàn)操作進(jìn)行了優(yōu)化。反應(yīng)后直接加水使粗產(chǎn)物從水溶液中析出,且固體經(jīng)20%乙醇水溶液洗滌,可除去粗產(chǎn)物中的雜質(zhì)。通過此方法得到的化合物純度較高,可直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。

    2.2體外細(xì)胞毒性

    4的體外細(xì)胞毒性見表1。由表1可見,4對兩種腫瘤細(xì)胞株的敏感度一般。4c和4d分別對細(xì)胞株A549和Hela表現(xiàn)出一般的抑制活性;磺酰胺衍生物對腫瘤細(xì)胞株的體外細(xì)胞毒活性較優(yōu)于酰胺類化合物,尤其是4h,對A549和Hela的抑制活性與順鉑相當(dāng)(IC50值分別為16.83 μmol·L-1和8.06 μmol·L-1),這為深入開展此類化合物的構(gòu)效關(guān)系研究提供了參考依據(jù)。

    以3-羥基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽為原料,經(jīng)5步反應(yīng)合成制得10個3-氨基氮雜環(huán)丁烷衍生物,部分目標(biāo)化合物對腫瘤細(xì)胞株A549和Hela表現(xiàn)出較好的體外抑制活性。為了研究不同取代基對分子活性的影響,更多衍生物的合成及活性研究正在進(jìn)行中。

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    Synthesis and Cytotoxic Activities of Azetidine Derivatives

    ZHAO Shu-yan1,ZUO Ai-xue2,MAO Ze-wei2*

    (1. Chengde Nursing Vocational College, Chengde 067000, China; 2. School of Traditional Chinese Medicine,Yunnan University of Traditional Chinese Medicine, Kunming 650500, China)

    4-(3-aminoazetidine-1-yl)acetophenone(3)was synthesized by substitution and functional transformation using 3-hydroxyazetidine hydrochloride as starting material. Ten 3-aminoazetidine derivatives(4a~4j) were synthesized by derivatization of 3. Among them, 4f~4j were novel compounds. The structures were characterized by1H NMR,13C NMR and HR-MS(ESI-TOF). The preliminary cytotoxic activities were studiedinvitroagainst a panel of human tumor cell lines (Hela, A549) by the MTT assay. The result indicated that compound 4h was found to be the most potent compound against A549(IC50=8.06 μmol·L-1).

    3-hydroxyazetidine hydrochloride; azetidine; derivative; synthesis; antineoplasmic activity

    2016-07-04

    云南省應(yīng)用基礎(chǔ)研究計(jì)劃資助項(xiàng)目(2015FB155)

    趙淑艷(1965-),女,滿族,河北秦皇島人,副教授,主要從事有機(jī)化學(xué)的研究。 E-mail: 421650043@qq.com

    毛澤偉,博士, E-mail: ydmason@163.com

    O625.42

    ADOI: 10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.09.16168

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