銅綠假單胞菌血流感染56例臨床分析

陳愉生， 吳春蘭，李鴻茹，王大璇，林曉紅，林 明，許能鑾，胡辛蘭

·論著·

銅綠假單胞菌血流感染56例臨床分析

陳愉生， 吳春蘭，李鴻茹，王大璇，林曉紅，林 明，許能鑾，胡辛蘭*

目的 探討銅綠假單胞菌血流感染的危險因素和預(yù)后影響因素。方法 采用1∶1配對病例對照研究方法，收集福建省立醫(yī)院各科室2006年1月－2015年9月發(fā)生銅綠假單胞菌血流感染的住院患者，按照基礎(chǔ)病、性別、年齡、血流感染前住院時間、住院科室配對選擇大腸埃希菌或肺炎克雷伯菌血流感染的患者作為對照組，共56對，運用單因素和多因素的條件logistics回歸分析危險因素與預(yù)后影響因素。結(jié)果 經(jīng)多因素分析發(fā)現(xiàn)，先前使用超過2類抗銅綠假單胞菌抗菌藥物（OR：4.92，95 % CI：1.31～18.44）、抗MRSA藥物（OR： 9.09，95 % CI：1.05～78.99）是銅綠假單胞菌血流感染的獨立危險因素；而預(yù)后分析提示銅綠假單胞菌組的30 d病死率（30.4 %）顯著高于對照組（14.3 %）（χ2：4.171，P= 0.041），進一步多因素logistics回歸分析發(fā)現(xiàn)高急性生理與慢性健康評分（APACHE Ⅱ評分）（OR：1.23，95 % CI：1.08～1.40）、不恰當?shù)慕?jīng)驗治療（OR： 6.55，95 % CI： 1.44～29.72）是銅綠假單胞菌血流感染死亡的獨立危險因素。結(jié)論 銅綠假單胞菌血流感染病死率高，疾病的嚴重程度是其預(yù)后的關(guān)鍵因素，而合理使用抗菌藥物和恰當?shù)慕?jīng)驗治療將有利于降低銅綠假單胞菌血流感染的發(fā)病率和病死率。

銅綠假單胞菌； 血流感染； 危險因素； 預(yù)后影響因素

銅綠假單胞菌是醫(yī)院獲得血流感染的主要病原菌，我國細菌耐藥性監(jiān)測網(wǎng)2011－2012年度數(shù)據(jù)顯示，在血流感染病原菌中該菌占7.2 %，居革蘭陰性菌第3位，僅次于大腸埃希菌與肺炎克雷伯菌，較2010年度上升了3.1 %［1-2］。銅綠假單胞菌常造成嚴重感染，銅綠假單胞菌血流感染病死率26 %～39 %［3-4］。本研究采用病例對照研究方法探討銅綠假單胞菌血流感染的危險因素和預(yù)后影響因素，為防治該菌血流感染提供科學(xué)依據(jù)以進一步降低該菌所致血流感染的發(fā)病率、病死率?，F(xiàn)報道如下。

1 材料與方法

1.1 病例來源

福建省立醫(yī)院各科室開放病床2 227張，收集2006年1月－2015年9月銅綠假單胞菌血流感染所有住院患者。

納入標準：≥18歲住院患者，≥1次血培養(yǎng)銅綠假單胞菌陽性，且有相應(yīng)感染的臨床證據(jù)［5］，多次感染者取首次感染的資料。

排除標準：銅綠假單胞菌血流感染前有其他病原體血流感染，一過性銅綠假單胞菌培養(yǎng)陽性（僅1次血培養(yǎng)陽性，而無感染的臨床征象，在無針對銅綠假單胞菌感染治療下，再次血培養(yǎng)陰性）。

按1∶1比例選擇同科室、同性別、同年齡（±10歲）、基礎(chǔ)病相同、血流感染前住院時間相同的大腸埃希菌或肺炎克雷伯菌血流感染而無銅綠假單胞菌血流感染患者為對照組。在配對過程中首先考慮基礎(chǔ)疾病和血流感染前住院時間，其次為年齡和科室，最后考慮性別，以達到最優(yōu)配對。

1.2 方法

1.2.1 病例資料調(diào)查 采用回顧性調(diào)查方法，按以上納入標準與排除標準選擇研究對象，查閱并收集病案資料，內(nèi)容主要包括一般項目［如年齡、性別、病區(qū)、基礎(chǔ)疾病、住院時間、是否存在合并癥、入院意識狀態(tài)、入住ICU、急性生理與慢性健康評分（APACHEⅡ評分）等］，耐藥情況，原發(fā)感染部位和合并其他感染部位，使用侵襲性操作（包括深靜脈置管、氣管導(dǎo)管、引流管、導(dǎo)尿管、胃管、血管內(nèi)導(dǎo)管等），先前藥物治療情況，治療及轉(zhuǎn)歸情況等。每個因素均予以明確的定義，并進行準確的測量和調(diào)查。先前抗菌藥物治療為確診血流感染前30 d內(nèi)使用抗菌藥物超過48 h；具有抗銅綠假單胞菌活性抗菌藥物包括哌拉西林-他唑巴坦、氨曲南、頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢吡肟、頭孢哌酮-舒巴坦、美羅培南、亞胺培南、帕尼培南、比阿培南、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星，阿米卡星、異帕米星、慶大霉素、妥布霉素和多黏菌素；抗MRSA抗菌藥物包括萬古霉素、利奈唑胺、替考拉寧［6］；不恰當?shù)慕?jīng)驗性治療為從留取陽性血標本24 h內(nèi)至收到細菌藥敏結(jié)果期間使用的抗菌藥物， 根據(jù)體外藥敏結(jié)果對銅綠假單胞菌均不敏感［7］；多重耐藥銅綠假單胞菌為耐三類及其以上抗銅綠假單胞菌抗菌藥物（包括環(huán)丙沙星、頭孢他啶、哌拉西林-他唑巴坦、美羅培南、阿米卡星）［8-9］。

1.2.2 細菌鑒定與藥敏試驗 細菌培養(yǎng)按《全國臨床檢驗操作規(guī)程》進行，血培養(yǎng)使用Bact/Alert 3D全自動血培養(yǎng)儀及配套血液增菌培養(yǎng)瓶進行細菌培養(yǎng)，陽性標本按操作規(guī)程進行轉(zhuǎn)種，采用法國生物梅里埃公司VITEK 2全自動微生物分析儀對細菌進行鑒定和藥敏分析。藥敏試驗方法和結(jié)果判定嚴格遵照美國臨床實驗室標準化協(xié)會（CLSI）2012年標準，以敏感（S）、中介（I）、耐藥（R）報告結(jié)果。質(zhì)控菌株為銅綠假單胞菌ATCC 27853、大腸埃希菌ATCC 25922、金黃色葡萄球菌（金葡菌）ATCC 29213。

1.2.3 數(shù)據(jù)整理和統(tǒng)計分析 采用SPSS 17.0軟件先進行描述性分析，采用t檢驗或χ2檢驗對患者臨床特點進行分析，然后對危險因素和預(yù)后相關(guān)因素分別進行單因素分析，在單因素分析的基礎(chǔ)上再應(yīng)用向前逐步篩選變量法（相似比）行條件logistics回歸分析，以α= 0.05為檢驗標準，以P ＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本情況

共查出83例銅綠假單胞菌血流感染患者，其中排除6例兒童、2例門診患者、5例資料不全、8例感染銅綠假單胞菌前存在其他病原體血流感染、6例無合適配對，實際配對56例。其中有3對配對組科室無配對，10對性別無配對。銅綠假單胞菌組與對照組在年齡、性別、入住病區(qū)、血流感染前住院天數(shù)、基礎(chǔ)疾病方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，對照組和銅綠假單胞菌組具有可比性。銅綠假單胞菌組和對照組的原發(fā)感染源無顯著性差異，30 d病死率銅綠假單胞菌組為30.4 %，對照組為14.3 %，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2：4.171，P= 0.041），歸因病死率為16.1 %。見表1。

2.2 常用抗菌藥物藥敏試驗

銅綠假單胞菌組56株銅綠假單胞菌中，18株全敏，占銅綠假單胞菌組總菌株數(shù)32.1 %，36株至少對1種抗銅綠假單胞菌抗菌藥物耐藥，耐藥率達64.3 %，15株多重耐藥，多重耐藥率達26.8 %。對阿米卡星、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、頭孢吡肟、頭孢他啶、哌拉西林-他唑巴坦、亞胺培南和美羅培南的敏感率分別為94.6 %、80.4 %、73.2 %、73.2 %、66.1 %、80.4 %、69.6 %和76.8 %。

表1 銅綠假單胞菌組和對照組的臨床特征Table1 Clinical characteristics of patients with P. aeruginosa bloodstream infections or non-P. aeruginosa bloodstream infection

2.3 感染危險因素單因素分析

單因素分析結(jié)果表明血流感染前入住ICU，1個月內(nèi)住院史，先前使用超過1類抗銅綠假單胞菌抗菌藥物，超過2類抗銅綠假單胞菌抗菌藥物，碳青霉烯類，第三、四代頭孢菌素，抗MRSA藥物，APACHEⅡ評分≥10分這8項因素是銅綠假單胞菌血流感染的關(guān)聯(lián)因素，見表2。

2.4 感染危險因素多因素條件logistics回歸分析

將單因素分析中具有P＜0.1的因素及有專業(yè)意義的因素予共線性診斷以排除共線性問題，進一步進行多因素（逐步回歸法Forward LR）分析，變量的入選和剔除水準分別為0.05和0.1。結(jié)果顯示先前使用超過2類抗銅綠假單胞菌抗菌藥物、使用抗MRSA藥物，2項因素在兩組中差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05），說明這2個因素是銅綠假單胞菌血流感染的獨立危險因素，見表3。

2.5 預(yù)后影響因子的單因素與多因素logistics回歸分析

單因素分析結(jié)果表明合并肺部感染、呼吸衰竭、使用氣管鏡檢查、機械通氣、感染性休克、低白蛋白血癥、血肌酐升高、高APACHE Ⅱ評分、不恰當?shù)慕?jīng)驗性治療9項與銅綠假單胞菌血流感染預(yù)后不良相關(guān)，見表4。進一步多因素分析（行共線性診斷排除共線性問題），結(jié)果顯示高APACHE Ⅱ評分、不恰當?shù)慕?jīng)驗性治療是其死亡的獨立預(yù)后因素。見表5。

表2 銅綠假單胞菌血流感染條件logistics單因素分析結(jié)果Table2 Univariate conditional logistic regression analysis of risk factors for P. aeruginosa bloodstream infection

表3 銅綠假單胞菌血流感染多因素條件logistics回歸分析結(jié)果Table3 Multivariate conditional logistic regression analysis of risk factors for P. aeruginosa bloodstream infection

3 討論

銅綠假單胞菌血流感染具有高發(fā)病率、高病死率的特點，相較于其他非條件致病革蘭陰性菌，銅綠假單胞菌血流感染患者給予不恰當?shù)闹委煼桨覆粌H可導(dǎo)致不良預(yù)后，而且可引起獲得性耐藥而限制后續(xù)用藥。因此探討銅綠假單胞菌相比于其他非條件致病革蘭陰性菌血流感染的危險因素具有重要意義。本研究將銅綠假單胞菌血流感染與大腸埃希菌或肺炎克雷伯菌進行配對以探討銅綠假單胞菌血流感染的危險因素。銅綠假單胞菌血流感染往往醫(yī)療情況復(fù)雜，高達90 %的患者存在嚴重的基礎(chǔ)疾病，常見基礎(chǔ)病包括惡性腫瘤、糖尿病、慢性心功能不全、慢性腎衰竭、腦血管意外；常見的原發(fā)感染灶包括肺部感染、尿路感染和原發(fā)灶不明［10-11］。本研究結(jié)果與之一致。另外，本研究顯示常見的基礎(chǔ)病還包括膽道疾病，考慮這與醫(yī)院的病種相關(guān)，本研究83.3 %膽道系統(tǒng)疾病留置膽管導(dǎo)管，銅綠假單胞菌可在導(dǎo)管表面形成生物膜，增加血流感染的風(fēng)險［12-13］。

表4 銅綠假單胞菌血流感染預(yù)后因素的單因素logistics回歸分析結(jié)果Table4 Univariate logistic regression analysis of risk factors for mortality in patients with P. aeruginosa bloodstream infection

表5 銅綠假單胞菌血流感染預(yù)后因素的多因素logistics回歸分析結(jié)果Table5 Multivariate logistic regression analysis of risk factors for mortality in patients with P. aeruginosa bloodstream infection

本研究發(fā)現(xiàn)抗菌藥物的暴露仍是銅綠假單胞菌血流感染最重要的危險因素，曾暴露于2類以上抗銅綠假單胞菌抗菌藥物是銅綠假單胞菌血流感染的獨立危險因素。EL AMARI等［14］研究發(fā)現(xiàn)單獨使用任何一種抗銅綠假單胞菌抗菌藥物均可增加銅綠假單胞菌對該藥的耐藥性，使用的抗菌藥物越多，耐藥的菌株越多，而同時抗銅綠假單胞菌抗菌藥物抗菌譜廣，可抑制其他競爭性病原菌，從而容易誘發(fā)耐藥銅綠假單胞菌成為優(yōu)勢菌而發(fā)生感染。另外，抗菌藥物都有不良反應(yīng)，多種抗菌藥物的使用可以造成不良反應(yīng)的疊加作用，影響機體各組織器官功能，引起微環(huán)境的改變，而更容易引起條件致病的銅綠假單胞菌發(fā)生感染。但GOMEZ等［11］則認為使用不具抗銅綠假單胞菌活性的抗菌藥物是銅綠假單胞菌感染的風(fēng)險?？紤]本研究銅綠假單胞菌血流感染細菌耐藥率高，對于抗銅綠假單胞菌抗菌藥物的暴露是否是引起銅綠假單胞菌血流感染，抑或是引起耐藥銅綠假單胞菌血流感染，尚需進一步研究。

單因素分析結(jié)果提示碳青霉烯類，第三、四代頭孢菌素更為顯著增加銅綠假單胞菌血流感染風(fēng)險。銅綠假單胞菌對第三代頭孢菌素中常用的頭孢曲松、頭孢噻肟天然耐藥，碳青霉烯類在重癥感染中暴露率高，而其外膜孔蛋白OprD2的表達缺失、外排系統(tǒng)、產(chǎn)生β內(nèi)酰胺酶及碳青霉烯酶多個機制使它更容易形成碳青霉烯類耐藥，且常同時對頭孢菌素類、喹諾酮類多種抗菌藥物耐藥，故這兩類抗菌藥物的使用使該菌被動篩選為優(yōu)勢菌而發(fā)生感染［14］。

本研究還顯示抗MRSA藥物是銅綠假單胞菌血流感染顯著危險因素。一方面，銅綠假單胞菌可能因抗MRSA藥物對競爭性革蘭陽性菌的抑制而被選擇，誘發(fā)銅綠假單胞菌的感染。另一方面，曾暴露于抗MRSA藥物的患者常因病情危重而聯(lián)合使用具有抗銅綠假單胞菌活性的抗菌藥物，可增加銅綠假單胞菌感染的風(fēng)險［15-16］。

深靜脈置管可增加銅綠假單胞菌血流感染的風(fēng)險［17］，此次研究卻未得到一致的結(jié)果，考慮與本研究中對照組包括肺炎克雷伯菌血流感染有關(guān)，肺炎克雷伯菌亦是常見的導(dǎo)管相關(guān)性感染的病原菌［18］。

研究中分別評估了Charlson合并癥指數(shù)和APACHEⅡ評分對銅綠假單胞菌血流感染的發(fā)生和預(yù)后的影響，分析結(jié)果顯示Charlson合并癥指數(shù)與感染和死亡均無顯著性關(guān)系。而APACHEⅡ評分主要反映重癥患者病情的嚴重性及其本身所儲備的抗病能力，評分結(jié)果與醫(yī)院感染的發(fā)生率、病死率呈線性關(guān)系［19-20］，本研究顯示高APACHE Ⅱ評分不僅與銅綠假單胞菌感染相關(guān)，且是銅綠假單胞菌血流感染死亡的獨立危險因素。因此高APACHEⅡ評分的患者是銅綠假單胞菌血流感染重點防控對象。

研究顯示恰當?shù)慕?jīng)驗治療可以改善銅綠假單胞菌血流感染的預(yù)后，但由于抗銅綠假單胞菌抗菌藥物的缺乏以及銅綠假單胞菌快速獲得性耐藥的特點，使得銅綠假單胞菌經(jīng)驗治療十分困難，并且根據(jù)藥敏結(jié)果改變抗菌藥物治療方案并不改善臨床預(yù)后［21-22］。VAN DELDEN等［23］發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療將有效降低不恰當經(jīng)驗治療的發(fā)生，因樣本量的限制，本次未進行相關(guān)方面研究。因此準確地預(yù)測銅綠假單胞菌血流感染的可能性，給予適當?shù)慕?jīng)驗性治療將有利于控制銅綠假單胞菌血流感染的發(fā)生和改善預(yù)后。

綜上所述，銅綠假單胞菌血流感染仍有高病死率，我們應(yīng)該合理使用抗菌藥物以降低銅綠假單胞菌血流感染發(fā)病率，了解用藥史、住院史并及時評估病情以預(yù)測銅綠假單胞菌血流感染的可能性，及時準確給予經(jīng)驗性治療以改善預(yù)后。

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Clinical analysis of 56 cases of bloodstream infections due to Pseudomonas aeruginosa

CHEN Yusheng， WU Chunlan， LI Hongru， WANG Daxuan， LIN Xiaohong， LIN Ming， XU Nengluan， HU Xinlan.

（Department of Respiratory Medicine， Fujian Provincial Hospital， Fuzhou 350001， China）

Objective To investigate the risk factors and outcomes of bloodstream infections due to Pseudomonas aeruginosa. Methods A 1∶1 matched case-control study was conducted in Fujian Provincial Hospital. A total of 56 patients with bloodstream infection due to P. aeruginosa were compared with 56 control patients with bloodstream infections due to Klebsiella pneumoniae or Escherichia coli between January 2006 and September 2015， according to the matching criteria based on underlying disease， sex，age， hospital stay before the index bloodstream infection， and hospital department. Univariate and multivariate conditional logistic regression analysis were introduced to reveal the risk and prognostic factors. Results Multivariate conditional logistic regression analysis showed that prior use of more than two types of antipseudomonal antibiotics （OR： 4.92， 95 % CI： 1.31-18.44） and anti-MRSA drugs （OR： 9.09， 95 % CI： 1.05-78.99） were the independent predisposing factors for detection of P. aeruginosa bloodstream infection. The 30-day mortality rate of the case patients （30.4 %） was signifcantly higher than that of the control group （14.3 %）（χ2= 4.171， P= 0.041）. The Acute Physiology and Chronic Health Evaluation （APACHE II） score （OR： 1.23， 95 % CI： 1.08-1.40）and inappropriate empiric antimicrobial therapy （OR： 6.55， 95 % CI： 1.44-29.72） were the independent risk factor for mortality inP. aeruginosa bloodstream infections. Conclusions Disease severity is a critical factor for mortality in our patients with P. aeruginosa bloodstream infection. Rational use of antibiotics and more appropriate antimicrobial therapy might improve the outcome of patients with P. aeruginosa bloodstream infections.

Pseudomonas aeruginosa； bloodstream infection； risk factor； prognostic factor

R378.991

A

1009-7708（2016）05-0529-07

10.16718/j.1009-7708.2016.05.001

2015-11-18

2016-01-10

福建省發(fā)展改革委員會項目（2060404）；福建省立醫(yī)院重點項目（2014YNZD02）。

福建醫(yī)科大學(xué)省立臨床醫(yī)學(xué)院，福建省立醫(yī)院呼吸內(nèi)科，福州 350001； *微生物室。

陳愉生（1957—），女，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事呼吸系統(tǒng)感染性疾病、肺部腫瘤的診治。

陳愉生，E-mail： slyyywb@126.com。