青蒿素類化合物抗腫瘤作用機(jī)理的研究進(jìn)展

曹佳麗，林永雙

（華北理工大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，河北 唐山 063000）

青蒿素是一類可從菊科黃花蒿葉中獲得的含有過氧化基的倍半萜內(nèi)酯化合物。青蒿素類化合物作用廣泛，在對(duì)抗瘧疾和抵抗病毒等方面都有著較強(qiáng)的藥理作用。最近幾年，學(xué)者們對(duì)青蒿素類的抗腫瘤作用也逐漸進(jìn)行了深入研究。本文就青蒿素類化合物抗腫瘤作用機(jī)理的研究情況進(jìn)行總結(jié)，予以概述。

1 抑制細(xì)胞增殖

細(xì)胞克隆性異常增殖是腫瘤的主要特征，細(xì)胞增殖受到抑制可在一定程度上阻滯腫瘤的發(fā)生發(fā)展，起到抗腫瘤作用。青蒿素類化合物可使腫瘤細(xì)胞的克隆性增殖過程被抑制。錢斌[1]等人的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在劑量不一的青蒿素組細(xì)胞中，Ki-67、Cyclin D1、CDK4、CDK6的mRNA表達(dá)量都明顯低于對(duì)照，并且隨劑量越大，其表達(dá)的程度越低。鐘軒[2]等人的實(shí)驗(yàn)證明，青蒿素抑制PTEN/ PI3 K/ Akt信號(hào)通路的活化影響cyclin D1和 P27的表達(dá)，細(xì)胞阻滯于G0/G1期，使SGC7901細(xì)胞增殖受到抑制。

2 促進(jìn)細(xì)胞凋亡

腫瘤的產(chǎn)生正是由于凋亡受阻所致。目前青蒿素類化合物的誘導(dǎo)促進(jìn)細(xì)胞凋亡的機(jī)理尚未完全明了，但一般認(rèn)為有下列幾個(gè)方式。

2.1 調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)基因的表達(dá)

李慶春等的研究表明雙氫青蒿素可以誘使前列腺癌PC-3細(xì)胞發(fā)生凋亡。青蒿素類藥物的誘導(dǎo)作用可能與Bcl-2、Bax和p53等基因有關(guān)。p53是抑癌基因，阻止突變的基因通過 G1和 G2期限制點(diǎn)，從而使細(xì)胞生長(zhǎng)停在 G1期。而Bcl-2可以阻止細(xì)胞凋亡，Bax則反之促進(jìn)。P53是Bcl-2/Bax的上游調(diào)控基因，可借助下游蛋白質(zhì)產(chǎn)物P21WAF1/CIPI使Bax水平上移而Bcl-2水平下移，而推進(jìn)細(xì)胞凋亡過程。

2.2 端粒酶活性下降

端粒酶活性下降可以推進(jìn)細(xì)胞凋亡過程，與腫瘤的發(fā)生有著緊密關(guān)系。應(yīng)用端粒酶抑制劑能夠有效地提高細(xì)胞的凋亡水平。吳偉林等研究顯示青蒿素在體外抑制人胰腺癌細(xì)胞 SW-1990的增殖并誘導(dǎo)發(fā)生凋亡，機(jī)制可能是腫瘤細(xì)胞端粒酶的催化亞單位hTERT mRNA的表達(dá)受到抑制，端粒酶的活性受到抑制。

2.3 抑制JAK2-STAT3信號(hào)通路

JAK2-STAT3信號(hào)通路參與細(xì)胞的增殖分化和凋亡，在腫瘤組織中JAK2-STAT3高度表達(dá)。郭佳培的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明經(jīng)青蒿素作用后的荷瘤小鼠腫瘤組織中的Caspase-3蛋白表達(dá)明顯增多。而被p-JAK2多肽預(yù)處理后，青蒿素誘導(dǎo)Caspase-3蛋白表達(dá)的程度明顯減少。青蒿素有效抑制了JAK2-STAT3信號(hào)通路的活性進(jìn)而誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞發(fā)生凋亡，在一定程度上可對(duì)抗腫瘤疾病的發(fā)生發(fā)展。

2.4 激活caspase和線粒體膜電位下降

實(shí)驗(yàn)證明青蒿素類化合物誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡過程與caspase通路的激活有著密切關(guān)系。鹿翠平的研究表明，隨著青蒿素劑量的增加，caspase-3的活性也增加。毛媛的研究表明，青蒿素處理肝癌細(xì)胞HepG2后與對(duì)照組相比，其細(xì)胞凋亡率增高，激活狀態(tài)的Caspase-3表達(dá)增多。線粒體的膜電位降低，可使促凋亡物質(zhì)釋放增多并激活caspase，致使凋亡率增加。

3 抗新生血管形成

腫瘤可通過血道轉(zhuǎn)移繼續(xù)生長(zhǎng)累及其他部位，抑制新生毛細(xì)血管能在一定程度上產(chǎn)生很好的抗腫瘤作用，而新生毛細(xì)血管的形成與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）有緊密關(guān)系。p38MAPK通路可以把VEGF信號(hào)傳導(dǎo)至微絲，促使肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架發(fā)生重排進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞遷移。郭玲的研究表明雙氫青蒿素抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移是通過獨(dú)立于p38 MAPK的信號(hào)通路，即通過非p38 MAPK通路。

4 細(xì)胞毒作用

腫瘤細(xì)胞合成去氧核糖的過程中，需要大量的Fe2+。研究表明增加轉(zhuǎn)鐵蛋白能提高青蒿素類化合物對(duì)細(xì)胞的毒性作用。而王燕等人應(yīng)用MTT法測(cè)定了三種青蒿素類藥物對(duì)LS174 T細(xì)胞的細(xì)胞毒作用，實(shí)驗(yàn)表明藥物對(duì)細(xì)胞造成的抑制程度隨藥物濃度和作用時(shí)間的增加而增重。

5 增加藥物敏感性

腫瘤治療應(yīng)用的化療藥物除可使腫瘤細(xì)胞死亡外，還能使正常細(xì)胞產(chǎn)生刺激腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、產(chǎn)生增敏作用的某些化學(xué)物質(zhì)，減弱化療效果。青蒿素能夠顯著降低腫瘤細(xì)胞谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶的表達(dá)程度，起到增敏作用。

6 總結(jié)與展望

目前，腫瘤診治的方法和手段日益成熟。但化療為主的治療手段對(duì)患者機(jī)體有著嚴(yán)重?fù)p傷。而青蒿素類化合物除可應(yīng)用于治療瘧疾以外，在對(duì)抗腫瘤疾病上也有著一定的療效，其細(xì)胞毒性低，可增敏腫瘤細(xì)胞。一旦研究有所突破，腫瘤疾病的治療一定會(huì)有新的進(jìn)展。

[1] 錢 斌,李小軍,陳 蔚,等.青蒿素抑制胃癌細(xì)胞增殖及侵襲的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)導(dǎo)報(bào),2017,14(19)∶39-42.

[2] 鐘 軒,王愛軍,王紅鈺,等.二氫青蒿素通過PTEN/PI3K/Akt通路抑制胃癌細(xì)胞的增殖[J].中國(guó)腫瘤臨床,2013,40(4)∶190-194.