吉西他濱治療膀胱癌的研究進展

徐聰　于世英

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吉西他濱治療膀胱癌的研究進展

徐聰1于世英2#

1禮來蘇州制藥有限公司醫(yī)學(xué)部，上海200021

2武漢同濟醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，武漢430000

吉西他濱（gemcitabine，GEM）是阿糖胞苷的類似物，其作用機制在于干擾DNA合成復(fù)制，屬于細胞周期特異性抗代謝類細胞毒藥物。由于其對膀胱癌的特異敏感性，吉西他濱已經(jīng)逐步成為膀胱癌治療的基礎(chǔ)用藥。近年來，國內(nèi)外針對吉西他濱在早期、晚期膀胱癌中的療效與安全性進行了一系列的臨床研究。本文就目前的中西方研究成果，并結(jié)合國內(nèi)外指南規(guī)范，對吉西他濱在膀胱癌局部灌注、（新）輔助治療及全身治療的有效性、安全性方面作一綜述，并分別針對非肌層浸潤、肌層浸潤及晚期膀胱癌提供更佳治療方案。

吉西他濱；膀胱癌

膀胱癌包括尿路上皮細胞癌、鱗狀細胞癌和腺癌等病理類型，其中尿路上皮細胞癌占膀胱癌的90％以上［1］。2012年我國膀胱癌發(fā)病率（世標率，即用世界標準人口構(gòu)成進行標化得出，調(diào)整了年齡構(gòu)成便于比較）男性為4.8/10萬例，女性為1.4/10萬例［2］。同時此時期在美國，發(fā)病率分別達到19.6/10萬例和5.1/10萬例［2］。

非肌層浸潤性膀胱癌（non-muscle-invasive bladder cancer，NMIBC）的主要治療手段是經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)（transurethral resection of bladder tumor，TUR-BT），但術(shù)后1年復(fù)發(fā)率為15％～61％，5年復(fù)發(fā)率達31％～78％，5年進展率為1％～45％［3］?？ń槊纾╞acillus calmette-Guérin，BCG）等膀胱內(nèi)灌注治療可以減少膀胱局部腫瘤復(fù)發(fā)。對于肌層浸潤性膀胱癌（muscle-invasive bladder cancer，MIBC），根治性膀胱切除及盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)是目前的標準治療方案。然而，術(shù)后約高達50％的患者會出現(xiàn)局部或遠處轉(zhuǎn)移，5年生存率為50％［4］。針對可手術(shù)的T2～4a、cN0M0期患者，推薦術(shù)前給予鉑類藥物為基礎(chǔ)的新輔助化療，術(shù)后應(yīng)根據(jù)具體情況判斷是否仍需輔助化療［5］。轉(zhuǎn)移性膀胱癌推薦鉑類藥物為基礎(chǔ)的全身系統(tǒng)化療，其中以吉西他濱聯(lián)合順鉑為代表方案［5］。

近年來，國內(nèi)外針對吉西他濱在早期和晚期膀胱癌中的療效與安全性方面進行了一系列的臨床研究。本文就目前的研究成果，結(jié)合國內(nèi)外指南規(guī)范，綜述吉西他濱在膀胱癌局部灌注、（新）輔助治療和晚期全身治療中的有效性和安全性。

1　吉西他濱在膀胱癌灌注化療中的療效

吉西他濱在一線膀胱灌注中療效顯著：在中危NMIBC中，吉西他濱單藥治療與常用灌注藥物卡介苗療效相近，腫瘤1年復(fù)發(fā)率為25％［6］；吉西他濱聯(lián)合卡介苗與卡介苗單藥治療相比，顯著降低了患者的2年復(fù)發(fā)率（10.5％∶24.2％）［7］；表柔比星（epirubicin，EPI）序貫吉西他濱治療相比單藥表柔比星或吉西他濱，均能顯著降低2年復(fù)發(fā)率（9.52％∶27.5％∶33.3％）［8］。吉西他濱也可用于初次灌注后局部復(fù)發(fā)患者的治療：卡介苗治療失敗后，吉西他濱與絲裂霉素C（mitomycin C，MMC）相比，能夠降低3年復(fù)發(fā)率（28％∶39％）、延長無復(fù)發(fā)生存時間（36個月隨訪中未達到中位值∶15個月），降低3年進展率（11％∶18％）［9］；與再次使用卡介苗相比，同樣顯著降低1年復(fù)發(fā)率（52.5％∶87.5％），延長了無復(fù)發(fā)生存時間（3.9個月∶3.1個月），降低了1年疾病進展率（33％∶37.5％）［10］；絲裂霉素C和羥基喜樹堿灌注失敗后，吉西他濱與再次使用原方案相比，顯著提高了2年無復(fù)發(fā)生存率（66.7％～75.0％∶45.8％）［11］。國內(nèi)觀察吉西他濱灌注治療后腫瘤復(fù)發(fā)率近似于歐美隨機研究結(jié)果，也符合歐洲泌尿外科學(xué)會（European Association of Urology，EAU）指南絲裂霉素C膀胱灌注2級證據(jù)的療效范圍。在安全性方面，與絲裂霉素C和卡介苗相比，使用吉西他濱治療膀胱癌具有顯著優(yōu)勢，尤其在降低藥物性膀胱炎和排尿困難的發(fā)生率方面較為明顯。（表1）

2　吉西他濱用于新輔助化療

2.1術(shù)前新輔助化療療效分析

國內(nèi)外指南均推薦，對于MIBC考慮給予吉西他濱聯(lián)合順鉑（GC）術(shù)前新輔助化療［4-5］。兩項薈萃分析結(jié)果均表明術(shù)前新輔助化療后，5年總生存（OS）率提高5％，對于T3～4a患者，其生存率提高可能更明顯［12-13］。4個周期GC術(shù)前新輔助化療后獲得病理學(xué)完全緩解率（pT0率）26％～27.3％，無復(fù)發(fā)生存時間14.7個月，與甲氨蝶呤、長春堿、多柔比星、順鉑聯(lián)合（MVAC）療效相當［14-15］，在我國亦有類似相關(guān)報道［16］。此外，2個周期吉西他濱聯(lián)合卡鉑（GCb）術(shù)前輔助化療療效亦明顯，pT0率23.3％，5 年OS率91.5％，無病生存率83.8％［17］。（表2）

表1　吉西他濱膀胱灌注化療NMIBC的臨床研究

2.2術(shù)后輔助化療療效分析

在淋巴結(jié)陰性的MIBC患者中，根治性膀胱切除術(shù)后5年OS率可達80％，肌層外受累及的患者生存率相應(yīng)降至40％；若淋巴結(jié)受累及，術(shù)后生存率只有15％～35％［18-20］。術(shù)后輔助化療可以清除殘余腫瘤細胞，減少遠處轉(zhuǎn)移并延長患者術(shù)后生存時間，尤其對于肌層外受累和淋巴結(jié)陽性的高危患者［21］。最新的一項薈萃分析提示，含鉑方案輔助化療能夠降低死亡風險達27％，尤其在淋巴結(jié)陽性患者中療效最為明顯［22］。盡管除此之外輔助化療的證據(jù)還十分有限，不被推薦常規(guī)使用，但是對于高?；颊撸绕涫羌韧唇邮苓^新輔助化療的患者，可能會從輔助化療中獲益。

3　吉西他濱用于晚期膀胱癌化療（表3）

3.1吉西他濱單藥治療

膀胱癌對吉西他濱、培美曲塞、紫杉類等單藥均敏感，其中吉西他濱的療效尤為突出。一線治療轉(zhuǎn)移性膀胱癌有效率（RR）達24％～28％，其中完全緩解率（CR）達8％～10％［23-24］。

3.2一線聯(lián)合鉑類治療

GC方案是局部晚期和轉(zhuǎn)移性膀胱癌患者的標準一線治療方案。早期大型隨機對照研究數(shù)據(jù)顯示，GC方案RR 49％，疾病進展生存時間（time to progression，TTP）7.7個月，OS 14個月，療效與MVAC方案相當且不良反應(yīng)較輕，臨床受益風險比更大，國內(nèi)研究亦得出相同結(jié)論［25-26］。此外，國內(nèi)關(guān)于GC的觀察性試驗有10余項，共計入組300余病例，GC的有效率為48.5％～56.5％［27-29］，TTP 8.5～11個月，中位OS 14～18個月，3～4級不良反應(yīng)主要為骨髓抑制，總體結(jié)果也與國外數(shù)據(jù)相當。劑量密集MVAC（dose dense-MVAC，DD-MVAC）療效優(yōu)于傳統(tǒng)的MVAC，延長無疾病進展生存時間（progression free survival，PFS）1.4個月，提高5年生存率8.3％［30］。劑量密集GC（dose dense-GC，DDGC）與DD-MVAC等效，但前者耐受性顯著較優(yōu)［31］（表3）。因此可以推測，DD-GC的療效可能優(yōu)于GC，可用于能夠耐受的晚期膀胱癌患者。

GC較GCb有更高的RR、更長的PFS以及更高的OS率［32］。但是對于順鉑不耐受的患者，GCb亦是一個有效方案［33］。GCP與GC相比反應(yīng)率更高，有延長生存的趨勢，但不良反應(yīng)也更大，證據(jù)級別不高，可以考慮針對特定選擇人群使用［34］。

3.3一線聯(lián)合靶向藥物治療

對于膀胱癌的治療有顯著療效的靶向藥物并不多。GC聯(lián)合貝伐單抗治療轉(zhuǎn)移性膀胱癌RR達72％，其中CR占21％，中位OS達到20.4個月，不良反應(yīng)也可耐受［35］。除此之外，舒尼替尼、索拉非尼此類抗血管發(fā)生的藥物在膀胱癌中的活性卻非常有限［35］。

3.4二線聯(lián)合紫杉醇（GP）治療

對于鉑類敏感患者，二線可再次使用鉑類。如果鉑類化療耐藥，二線選擇長春氟寧或者GP方案都是有效的。6個周期的GP 2周（GP2）和3周（GP3）方案二線治療，OS和PFS比較無顯著差異［36-37］。

表2　吉西他濱術(shù)前新輔助化療MIBC的臨床研究

4　小結(jié)

吉西他濱是膀胱癌的基礎(chǔ)用藥。針對NMIBC的治療，吉西他濱膀胱灌注可以顯著降低腫瘤復(fù)發(fā)率、延長無復(fù)發(fā)生存時間、降低疾病進展率。此治療方法可一線用于中危復(fù)發(fā)風險的NMIBC Ta～T1期患者，對于其他非適應(yīng)人群，一線用藥可考慮吉西他濱聯(lián)合卡介苗或序貫表柔比星治療。對初次灌注治療失敗的NMIBC患者，二線膀胱灌注用藥可選擇吉西他濱治療。而針對MIBC的治療，GC方案術(shù)前新輔助化療4個周期，能夠使患者生存獲益。對于pT3、pT4期或者淋巴結(jié)陽性的患者，如未接受術(shù)前新輔助化療，可以考慮術(shù)后給予至少3個周期的GC輔助化療。最后對于晚期膀胱癌患者的治療，一線化療推薦采用GC或DD-GC方案治療。對于順鉑不能耐受的患者，可考慮選擇GCb方案。GC方案可以聯(lián)合貝伐單抗治療，但無聯(lián)合其他靶向藥物，如索拉非尼、舒尼替尼獲益的研究證實。GCP有生存獲益趨勢，但不良反應(yīng)較大，僅可用于特定選擇人群。一線鉑類化療耐藥的患者，可考慮選擇GP兩周或三周方案。

表3　吉西他濱用于晚期膀胱癌化療效果分析

［1］Siegel R，Ward E，Brawley O，et al.Cancer statistics，2011：the impact of eliminating socioeconomic and racial disparities on premature cancer deaths［J］.CA Cancer J Clin，2011，61（4）：212-236.

［2］GLOBOCAN 2012（IARC）SectionofCancerInformation［EB/OL］.［2014-09-11］.http：//globocan.iarc.fr/Pages/ fact_sheets_population.aspx.

［3］Sylvester RJ，van der Meijden AP，Oosterlinck W，et al.Predicting recurrence and progression in individual patients with stage Ta T1 bladder cancer using EORTC risk tables：a combined analysis of 2596 patients from seven EORTC trials［J］.Eur Urol，2006，49（3）：466-477.

［4］Witjes JA，Comperat.E，Cowan NC，et al.EAU Guidelines on Muscle-invasive and Metastatic Bladder Cancer：summaryofthe2013guidelines［J］.EurUrol，2014，65（4）：778-792.

［5］那彥群，葉章群，孫穎浩，等.2014版中國泌尿外科疾病診斷治療指南［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2014.

［6］Bendary L，Khalil S，Shahin A，et al.Intravesical gemcitabine versus bacillus Calmette-Guerin（BCG）in treatment of non-muscle invasive bladder cancer：a short term comparative study［J］.J Urol，2011，185（4）：664-665.

［7］張勝利.吉西他濱與卡介苗聯(lián)合灌注預(yù)防膀胱癌復(fù)發(fā)的臨床研究［J］.中國現(xiàn)代醫(yī)生，2011，49（5）：46-47.

［8］王曉天，宋永勝，崔軍.TUR-BT術(shù)后行表柔比星、吉西他濱序貫膀胱灌注治療非肌層浸潤性膀胱癌的臨床觀察［J］.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2012，20（11）：2328-2330.

［9］Addeo R，Caraglia M，Bellini S，et al.Randomized phase III trial on gemcitabine versus mytomicinin in recurrent superficial bladder cancer：evaluation of efficacy and tolerance［J］.J Clin Oncol，2010，28（4）：543-548.

［10］Lorenzo G，Perdona S，Damiano R，et al.Gemcitabine versusBacillusCalmette-GuerinafterinitialBacillusCalmette-Guerinfailureinnon-muscleinvasivebladdercancer：amulticenter prospective randomized trial［J］.Cancer，2010，116 （8）：1893-1900.

［11］曹明，馬辰凱，馬俊，等.吉西他濱膀胱灌注治療復(fù)發(fā)性淺表性膀胱腫瘤的安全性與有效性［J］.中華腫瘤雜志，2011，33（5）：385-387.

［12］Advanced Bladder Cancer Meta-analysis Collaboration.Neoadjuvant chemotherapy in invasive bladder cancer：a systematic review and meta-analysis［J］.Lancet，2003，361 （9373）：1927-1934.

［13］Advanced Bladder Cancer Meta-analysis Collaboration.Neoadjuvant chemotherapy in invasive bladder cancer：up-date of a systematic review and meta-analysis of individual patient data advanced bladder cancer（ABC）meta-analysis collaboration［J］.Eur Urol，2005，48（2）：202-206.

［14］Dash A，Pettus JA，Herr HW，et al.A role for neoadjuvant gemcitabine plus cisplatin in muscle invasive urothelial carcinoma of the bladder：a retrospective experience［J］.Cancer，2008，113（9）：2471-2477.

［15］Fairey AS，Daneshmand S，Quinn D，et al.Neoadjuvant chemotherapy with gemcitabine/cisplatin vs.methotrexate/ vinblastine/doxorubicin/cisplatin for muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder：A retrospective analysis from the University of Southern California［J］.Urologic Oncology，2013，31（8）：1737-1743.

［16］李連軍，陳強，趙勇，等.吉西他濱與順鉑聯(lián)合化療治療肌層浸潤性膀胱癌的療效觀察（附35例報道）［J］.泌尿外科雜志（電子版），2011，3（4）：10-14.

［17］Koie T，Ohyama C，Hashimoto Y，et al.Efficacies and safety of neoadjuvant gemcitabine plus carboplatin followed by immediate cystectomy in patients with muscle-invasive bladder cancer，including those unfit for cisplatin：a prospective single-arm study［J］.Int J Clin Oncol，2013，18 （4）：724-730.

［18］Stein JP，Lieskovsky G，Cote R，et al.Radical cystectomy in the treatment of invasive bladder cancer：long term results in 1054pts［J］.J Clin Oncol，2001，19（3）：666-667.

［19］Quek ML，Stein JP，Clark PE，et al.Natural history of surgically treated bladder carcinoma with extravesical tumor extension［J］.Cancer，2003，98（5）：955-961.

［20］Shariat SF，Karakiewicz PI，Palapattu GS，et al.Outcomes of radical cystectomy for transitional cell carcinoma of the bladder：a contemporary series from the bladder cancer researchconsortium［J］.JUrol，2006，176（6 Pt1）：2414-2422.［21］Millikan R，Dinney C，Swanson D，et al.Integrated therapy for locally advanced bladder cancer：final report of a randomized trial of cystectomy plus adjuvant MVAC versus cystectomy with both preoperative and postoperative MVAC［J］.J Clin Oncol，2001，19（20）：4005-4013.

［22］Leow JJ，Martin-Doyle W，Rajagopal PS，et al.Adjuvant chemotherapy for invasive bladder cancer：a 2013 updated systematic review and meta-analysis of randomized trials ［J］.Eur Urol，2014，66（1）：42-54.

［23］Stadler WM，Kuzel T，Roth B，et al.Andrew Dorr.Phase II study of single-agent gemcitabine in previously untreated patients with metastatic urothelial cancer［J］.J Clin Oncol，1997，15（11）：3394-3398.

［24］Moore MJ，Tannock IF，Ernst DS，et al.Gemcitabine：a promising new agent in the treatment of advanced urothelial cancer［J］.J Clin Oncol，1997，15（12）：3441-3445.

［25］Von der Maase H，Hansen SW，Roberts JT，et al.Gemcitabine and cisplatin versus methotrexate，vinblastine，doxorubicin，and cisplatin in advanced or metastatic bladder cancer：results of a large，randomized，multinational，multicenter，phase III study［J］.J Clin Oncol，2000，18（17）：3068-3077.

［26］吳福林，過雪丹，徐偉，等.吉西他濱聯(lián)合順鉑三周方案治療復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性膀胱癌的臨床觀察［J］.中國腫瘤臨床與康復(fù)，2009，16（6）：520-523.

［27］孫國鋒，王海全，劉梅珍.吉西他濱聯(lián)合順鉑治療晚期膀胱癌23例觀察［J］.社區(qū)醫(yī)學(xué)雜志，2007，5（13）：36.

［28］洪衛(wèi)，余新民，郭勇，等.吉西他濱聯(lián)合順鉑治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性膀胱癌的Ⅱ期臨床研究［J］.實用腫瘤雜志，2008，23 （2）：175-177.

［29］陳勇，周宇紅，倉晨，等.吉西他濱聯(lián)合順鉑治療晚期膀胱癌的臨床觀察［J］.臨床腫瘤學(xué)雜志，2011，16（5）：441-443.

［30］Sternberg CN，de Mulder P，Schornagel JH，et al.Seven year update of an EORTC phase III trial of high-dose intensity M-VAC chemotherapy and G-CSF versus classic M-VAC in advanced urothelial tract tumors［J］.Eur J Cancer，2006，42（1）：50-54.

［31］Bamias A，Dafni U，Karadimou A，et al.Prospective，open label，randomized phase III study of two dose dense regimens MVAC versus GC in patients with inoperable，metastatic or relapsed urothelial cancer：a Hellenic Cooperative Oncology Group study（HE 16/03）［J］.Ann Oncol，2013，24（4）：1011-1017.

［32］Dogliotti L，Carten G，Siena S，et al.Gemcitabine plus cisplatin versus gemcitabine plus carboplatin as first-line chemotherapy in advanced transitional cell carcinoma of the urothelium：results of a randomized phase 2 trial［J］.Eur Urol，2007，52（1）：134-141.

［33］De Santis M，Bellmunt J，Mead G，et al.Randomized phase II/III trial assessing gemcitabine/carboplatin and methotrexate/carboplatin/vinblastine in patients with advanced urothelial cancer‘unfit’for cisplatin-based chemotherapy：phase II-results of EORTC study 30986［J］.J Clin Oncol，2009，27（33）：5634-5639.

［34］Bellmunt J，von der Maase H，Mead GM，et al.Randomized phase III study comparing paclitaxel/cisplatin/gemcitabine and gemcitabine/cisplatin in patients with locally advanced or metastatic urothelial cancer without prior systemic therapy：EORTC Intergroup Study 30987［J］.J Clin Oncol，2012，30（10）：1107-1113.

［35］Ismaili N，Amzerin M，F(xiàn)lechon A，et al.Chemotherapy in advanced bladder cancer：current status and future［J］.J Hematol Oncol，2011，4（1）：35.

［36］Fechner G，Siener R，Reimann M，et al.Randomised phase II trial of gemcitabine and paclitaxel second-line chemotherapy in patients with transitional cell carcinoma （AUO Trial AB 20/99）［J］.Int J Clin Pract，2006，60（1）：27-31.

［37］Albers P，Siener S，Park G，et al.Randomised phase III trial of 2nd line gemcitabine/paclitaxel chemotherapy in patients with advanced bladder cancer：Temporary versus maintenance treatment（German Association of Urologic Oncology（AUO）Trial AB 20/99）［J］.J Clin Oncol，2008，26（15）：5030.

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10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.03.02

2015-04-11）

（corresponding author），郵箱：syyu@tjh.tjmu.edu.cn