遺忘型輕度認(rèn)知障礙患者腦血流灌注與認(rèn)知功能的回歸分析

丁蓓， 張泳， 黃娟， 張歡， 凌華威

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·中樞神經(jīng)影像學(xué)·

遺忘型輕度認(rèn)知障礙患者腦血流灌注與認(rèn)知功能的回歸分析

丁蓓， 張泳， 黃娟， 張歡， 凌華威

目的：采用用三維動脈自旋標(biāo)記(3D-ASL)技術(shù)觀測輕度認(rèn)知障礙(aMCI)患者的腦血流變化，探討腦灌注變化與簡易精神狀態(tài)檢查表(MMSE)評分間的關(guān)系，為臨床早期診斷提供有效的影像學(xué)依據(jù)。方法：選擇年齡、性別配對的17例aMCI患者和21名健康老年人，采用(3D-ASL)序列進(jìn)行灌注成像。對灌注加權(quán)影像采用基于體素分析方法(VBA)進(jìn)行分析，圖像預(yù)處理及統(tǒng)計(jì)分析采用SPM8。對MMSE評分與灌注參數(shù)進(jìn)行回歸分析。采用AlphaSim AFNI程序進(jìn)行多重比較校正，用以控制假陽性率(P<0.05)。結(jié)果：與aMCI患者M(jìn)MSE評分呈負(fù)相關(guān)的腦區(qū)包括：雙側(cè)尾狀核，右側(cè)殼核，右側(cè)海馬杏仁核，左側(cè)丘腦，右側(cè)額葉眶回，右側(cè)中央前回；呈正相關(guān)的為左側(cè)額中回。而正常老年對照組在左側(cè)楔葉，顳上回、雙側(cè)顳中回表現(xiàn)出明顯與MMSE評分呈正相關(guān)。結(jié)論：研究表明aMCI患者和健康老年人與認(rèn)知功能相關(guān)的腦區(qū)血流灌注存在著明顯的差異，3D-ASL成像能夠?yàn)閍MCI患者早期診斷提供有用的影像學(xué)依據(jù)。

輕度認(rèn)知障礙； 癡呆； 阿爾茨海默??； 磁共振成像； 動脈自旋標(biāo)記

輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment，MCI)患者是老年癡呆的高危人群，而遺忘型輕度認(rèn)知障礙(amnestic mild cognitive impairment，aMCI)更被認(rèn)為是老年癡呆的前期階段，其特征是漸進(jìn)性認(rèn)知能力下降，目前一致認(rèn)為早期診斷MCI是阻止癡呆發(fā)生的關(guān)鍵，具有重要的臨床和社會意義[1]。對aMCI的臨床診斷過去往往依靠簡易智能量表(mini-mental state examination，MMSE)等臨床評分。最近的一系列研究發(fā)現(xiàn)腦灌注不足伴隨著MCI的疾病進(jìn)展，而問題是腦灌注量的變化與MCI認(rèn)知能力下降是否存在關(guān)聯(lián)仍待考證。本研究旨在利用新型無創(chuàng)的三維動脈自旋標(biāo)記(arterial spin labeling，ASL)技術(shù)，提供定量全腦灌注測量，觀察aMCI患者的腦血流變化，并通過回歸分析探討腦灌注與MMSE評分間的關(guān)系，為臨床早期預(yù)防、早期診斷提供有效的影像學(xué)依據(jù)。

材料與方法

1.研究對象

本研究共入組38例受試者，均為本院神經(jīng)內(nèi)科就診患者。其中，aMCI患者17例，aMCI組診斷標(biāo)準(zhǔn)采用2011年4月19日發(fā)表的美國國家衰老研究所(national institute of aging，NIA)阿爾茨海默學(xué)會(alzheimer's association，AA)最新診斷指南，簡稱為NIA-AA診斷標(biāo)準(zhǔn)[1-2]。臨床核心標(biāo)準(zhǔn)符合：①存在由患者、家屬或知情人提供的記憶主訴；②一個或多個認(rèn)知區(qū)域的損害，表現(xiàn)出與患者的年齡及教育水平不相符的認(rèn)知功能減退，可以發(fā)生在多個認(rèn)知功能區(qū)域，包括記憶、執(zhí)行功能、注意力、語言以及視空間功能等；③保持日常生活的獨(dú)立性；④沒有癡呆。根據(jù)MMSE評分在24～26分，平均(24.8±0.9)分，其中男7例，女10例，平均年齡(71.4±7.6)歲，均為右利手。正常對照(normal control,NC)組21例，為本院門診非神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者，無認(rèn)知功能障礙，其中男8例，女13例，平均年齡(69.6±5.9) 歲。均為右利手，MMSE評分為27～30分，平均(28.9±1.2)分，無癡呆家族史。所選取的正常對照組與aMCI組年齡、教育程度及性別分布間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

aMCI組和正常對照組排除標(biāo)準(zhǔn)：重要的腦血管疾病(皮質(zhì)梗塞、多腔隙病變等)，抑郁癥或心境惡劣患者，精神病史，其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，吸毒、酒精或藥物濫用，高血壓，糖尿病等。同時也排除了MCI合并血管性癡呆的病例。本研究通過當(dāng)?shù)氐膫惱砦瘑T會審批，并與受試者簽訂了書面知情同意書。

2.數(shù)據(jù)采集

常規(guī)掃描：所有受檢對象均采用GE Signa Excite HD 3.0T超導(dǎo)型MR掃描儀，采用8通道頭線圈進(jìn)行頭部常規(guī)掃描，包括T1WI、T2WI序列及擴(kuò)散加權(quán)成像(DWI)序列，以排除其他器質(zhì)性病變。

ASL數(shù)據(jù)采集：三維腦容積掃描序列(three-dimensional brain volume imaging，3D-BRAVO)，TR 10 ms，TE 7 ms，反轉(zhuǎn)時間100 ms，翻轉(zhuǎn)角15°，層厚1 mm，層距0 mm，視野24 cm×24 cm，矩陣512×512，像素大小為1 mm×1 mm，橫軸面圖像覆蓋全腦；全腦三維準(zhǔn)連續(xù)動脈自旋標(biāo)記(three-dimensional pseudo-continuous artierial spin label，3D-PCASL) 灌注序列，TR 1350 ms，TE 5 ms，翻轉(zhuǎn)角155°，標(biāo)記時間1.5 s，延遲標(biāo)記時間1.5 s，層厚4 mm，層距0 mm，矩陣128×128，掃描覆蓋范圍與T1WI一致。

3.圖像后處理及數(shù)據(jù)分析

ASL序列直接生成全腦腦血流量(cerebral blood flow，CBF)圖。對CBF圖進(jìn)行離線后處理，采用SPM8(SPM8,http://www.filion.ucl.ac.uk/spm)軟件進(jìn)行VBA分析?；隗w素的分析圖像預(yù)處理步驟如下：首先，將EPI圖像空間標(biāo)準(zhǔn)化配準(zhǔn)到MNI空間，然后將配準(zhǔn)參數(shù)應(yīng)用到相應(yīng)的灌注圖，并進(jìn)行重采樣到2 mm×2 mm×2 mm。最后，所有的灌注圖像進(jìn)行高斯平滑，全寬半高值為6 mm。將預(yù)處理后的圖像導(dǎo)入SPM8進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，采用廣義線性模型，進(jìn)行t檢驗(yàn)，將分割標(biāo)準(zhǔn)化后的灌注參數(shù)圖像與臨床MMSE變量進(jìn)行回歸分析，尋找與臨床變量相關(guān)的腦區(qū)。采用AlphaSim AFNI程序(http://afni.nih.gov/afni/docpdf/alphasim.pdf)進(jìn)行多重比較校正，以控制假陽性率。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)　果

aMCI與對照組的灌注參數(shù)與MMSE評分統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果見表1～2。aMCI患者CBF與MMSE評分呈負(fù)相關(guān)的腦區(qū)包括：雙側(cè)尾狀核，右側(cè)殼核，右側(cè)海馬杏仁核，左側(cè)丘腦，右側(cè)額葉眶回，右側(cè)中央前回；而左側(cè)額中回的CBF與MMSE評分呈正相關(guān)(表1)。正常對照組在左側(cè)楔葉、顳上回、雙側(cè)顳中的CBF與MMSE評分呈正相關(guān)(圖1，表2)。

表1　aMCI組灌注參數(shù)與MMSE評分的t檢驗(yàn)結(jié)果

注：**表示呈負(fù)相關(guān)，*表示呈正相關(guān)。

表2　NC組灌注參數(shù)與MMSE評分的t檢驗(yàn)結(jié)果

注：*表示呈正相關(guān)。

討　論

PET過去被認(rèn)為是評價腦灌注的金標(biāo)準(zhǔn)，利用PET對AD患者的研究提示其新陳代謝及血流灌注發(fā)生改變。 但PET有諸多劣勢，如需要注射放射性示蹤劑，重復(fù)性低，費(fèi)用高等。大量研究證實(shí)采用ASL技術(shù)獲得的CBF值與PET值一致性好，可以作為一種無創(chuàng)的組織灌注成像技術(shù)，逐漸成為替代PET在AD灌注研究鄰域的工具[3-4]。

而本組研究所采用的3D-ASL技術(shù)是基于快速自旋回波(FSE)的螺旋K(spiral K)空間采集，能有效克服平面回波成像(echo planar imaging，EPI)所帶來的運(yùn)動偽影和磁敏感偽影[5]。與常規(guī)的流動敏感交換式反轉(zhuǎn)回復(fù)序列(fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)AIR)及信號靶向交替射頻序列采用2D EPI ASL相比，其主要優(yōu)勢在于成像范圍更廣，影像質(zhì)量更好，采集速度更快，信號定位更精準(zhǔn)等[6]，這在認(rèn)知障礙腦功能研究方面顯示了極大的優(yōu)越性，使得基于體素的全腦灌注研究成為可能。

既往對遺忘型輕度認(rèn)知功能障礙患者的腦血流灌注研究多數(shù)是與年齡性別相匹配的正常老年組進(jìn)行對照研究，反映的灌注改變主要是兩組間的灌注分布差異，多數(shù)研究結(jié)果顯示MCI患者存在以后內(nèi)側(cè)為主的低灌注區(qū)，包括顳頂葉等區(qū)域[7]，但其合并存在的全身性疾病或腦血管疾病可能對腦血流本身就有部分影響，且不能反映認(rèn)知功能障礙患者本身的灌注變化對臨床認(rèn)知能力的影響。本組研究應(yīng)用基于體素的全腦分析對aMCI和正常組被試分別與MMSE評分進(jìn)行相關(guān)分析，發(fā)現(xiàn)兩組被試的腦血流變化與認(rèn)知能力的相關(guān)區(qū)域存在明顯差異。與MCI患者的MMSE評分呈明顯負(fù)相關(guān)的腦區(qū)集中在基底節(jié)丘腦區(qū)域，提示隨著認(rèn)識水平的減低基底節(jié)區(qū)的血流灌注存在代償性的升高。分析其原因可能是與血流從皮質(zhì)到基底節(jié)區(qū)的再分配有關(guān)，通過增加該區(qū)域的血流量來代償認(rèn)知功能。近年來對有認(rèn)知功能障礙疾病的研究表明，前丘腦和丘腦背內(nèi)側(cè)核、Meynert基底核(nucleus basalis of Meynert，NBM)等均被證實(shí)參與了學(xué)習(xí)記憶過程。丘腦與顳葉之間存在廣泛聯(lián)系，是順行性和逆行性遺忘的關(guān)鍵部位。而NBM內(nèi)的膽堿能神經(jīng)元顯著丟失，提示與老齡認(rèn)知功能變化密切相關(guān)，尤其是散發(fā)AD患者的重要組織病理學(xué)改變[8]。同時，尾狀核、殼核和蒼白球與前額葉皮質(zhì)間形成了復(fù)雜認(rèn)知環(huán)路，是參與工作記憶的重要腦區(qū)[9-10]。由此看來，上述區(qū)域與認(rèn)知功能密切相關(guān)，改善該區(qū)域的腦灌注有可能是大腦的一種代償機(jī)制。目前臨床上已有應(yīng)用深部腦電刺激(DBS) NBM，促進(jìn)皮質(zhì)膽堿能遞質(zhì)釋放，能夠改善實(shí)驗(yàn)動物和患者認(rèn)知障礙的報(bào)道[11]。另外，本研究還發(fā)現(xiàn)右側(cè)海馬杏仁核的CBF也與MMSE評分呈負(fù)相關(guān)，推測屬于再生相關(guān)的神經(jīng)代償反應(yīng)，即與認(rèn)知相關(guān)的內(nèi)側(cè)顳葉結(jié)構(gòu)變化導(dǎo)致了功能的再生，表現(xiàn)為灌注代償增加。這與Dai等[12]發(fā)現(xiàn)輕度認(rèn)知障礙患者在右側(cè)杏仁回灌注值升高的結(jié)果相符。與之相反，與正常老年組MMSE評分呈現(xiàn)相關(guān)的腦區(qū)基本出現(xiàn)在記憶相關(guān)的皮質(zhì)區(qū)域，包括左側(cè)頂葉及雙側(cè)顳葉皮質(zhì)，說明多數(shù)正常老年人的認(rèn)知功能的減退與上述皮質(zhì)區(qū)灌注量降低有關(guān)。

本組研究存在一定的局限性，例如樣本量相對較少，嚴(yán)格的說統(tǒng)計(jì)學(xué)角度存在假陽性或假陰性結(jié)果。其次，只進(jìn)行了aMCI患者及正常老年人的某一時間點(diǎn)上的橫軸面研究，無法反映灌注變化與認(rèn)知功能隨時間進(jìn)程的變化，今后如能進(jìn)行前瞻性縱向隨訪相信會獲得更多有價值的信息。

綜上所述，本研究采用3D-ASL技術(shù)基于體素的全腦分析方法揭示aMCI及正常老年人CBF變化與MMSE評分的不同相關(guān)模式，為臨床早期診斷提供有效的影像學(xué)依據(jù)。

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Regression analysis of cognitive data and cerebral perfusion in mild amnestic cognitive impaired patients

DING Bei,ZHANG Yong,HUANG Juan,et al.

Department of Radiology,Ruijin Hospital,Shanghai Jiaotong University School of Medicine,Shanghai 200025,China

Objective:A preliminary study of 3D arterial spin labeling (3D-ASL) technique in observing the quantitative whole-brain perfusion in patients with mild amnestic cognitive impairment (MACI) was performed.The relationship of MMSE scores for MACI and the change of brain perfusion was investigated in order to provide the imaging evidence for early diagnosis.Methods:Seventeen MACI patients and twenty-one age and gender matched normal senior subjects were recruited in this study.Perfusion scans were performed using 3D-ASL technique.Voxel based analyses (VBA) was used for the analysis of perfusion imaging.SPM8 was used for multiple comparison correction.A second-level regression analysis against MMSE scores was performed to identify disease relevant perfusion abnormalities.AlphaSim program was used for multiple comparison correction,in order to control the false positive rate (correctedP<0.05).Results:MACI patients showed negative correlation in bilateral caudate nucleus,right putamen,right hippocampus and amygdala,left thalamus,left frontal orbital lobe,right precentral gyrus,positive correlation in left middle frontal gyrus.In the control group,positive correlation was showed in left cuneus,superior temporal gyrus and bilateral middle temporal gyrus.Conclusion:The perfusion regions which are responsible for cognitive declining in MACI patients and normal seniors were obviously different.3D-ASL technique might provide helpful information in early detection of the disease.

Mild cognitive impairment; Dementia; Alzheimer disease; Magnetic resonance imaging; Arterial spin labeling

200025上海，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院放射科(丁蓓、黃娟、張歡、凌華威)；201203上海，通用電氣醫(yī)療集團(tuán)應(yīng)用科學(xué)實(shí)驗(yàn)室(張泳)

丁蓓(1975-)，女，浙江嘉興人，博士，副主任醫(yī)師，主要從事神經(jīng)影像研究與診斷工作。

凌華威，E-mail: huaweiling1965@sina.com

上海交通大學(xué)醫(yī)工交叉研究基金(YG2014MS53)

R445.2； R749.1

A

1000-0313(2016)07-0595-04

10.13609/j.cnki.1000-0313.2016.07.005

2015-11-12)