延長(zhǎng)療程利伐沙班預(yù)防初次髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓栓塞癥的臨床觀察

趙輝　吳海山　吳宇黎　李曉華　錢齊榮　王波

（上海長(zhǎng)征醫(yī)院骨科，上海200003）

延長(zhǎng)療程利伐沙班預(yù)防初次髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓栓塞癥的臨床觀察

趙輝吳海山吳宇黎李曉華錢齊榮王波*

（上海長(zhǎng)征醫(yī)院骨科，上海200003）

背景：靜脈血栓栓塞癥（VTE）是全髖關(guān)節(jié)置換（THA）術(shù)后常見的嚴(yán)重并發(fā)癥，包括肺栓塞（PE）和深靜脈血栓（DVT），是患者圍手術(shù)期死亡的主要原因之一。目前針對(duì)髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE預(yù)防的療程存在爭(zhēng)議，延長(zhǎng)療程有望獲得更好的預(yù)防效果，但潛在不良反應(yīng)發(fā)生率可能增加。目的：觀察延長(zhǎng)療程利伐沙班預(yù)防THA術(shù)后VTE的臨床療效，同時(shí)嚴(yán)格評(píng)估潛在不良事件，為延長(zhǎng)療程利伐沙班預(yù)防THA術(shù)后VTE提供臨床依據(jù)。方法：回顧性研究2010年4月至2012年12月接受初次單側(cè)THA患者876例。術(shù)前常規(guī)行雙下肢彩色多普勒檢查，評(píng)估VTE風(fēng)險(xiǎn)和出血風(fēng)險(xiǎn)。無出血高危因素患者接受常規(guī)預(yù)防VTE，術(shù)后8 h皮下注射低分子肝素4000 IU，此后每日1次，持續(xù)3 d；術(shù)后第4天改為口服利伐沙班10mg，每日1次，持續(xù)至術(shù)后3周隨訪。出院前、術(shù)后3周及6周門診隨訪時(shí)亦行雙下肢彩色多普勒檢查，評(píng)估雙下肢DVT形成情況，并記錄預(yù)防治療期間的不良反應(yīng)及出血情況。結(jié)果：共127例患者在初次單側(cè)THA術(shù)后進(jìn)行延長(zhǎng)療程利伐沙班預(yù)防VTE，男51例，女76例；平均年齡（58.5±12.4）歲（44～76歲）；總療程平均為（33.0±3.2）d（29～35 d）。術(shù)后6周治療期內(nèi)經(jīng)下肢彩色多普勒檢查確認(rèn)的下肢DVT發(fā)生率為8.7%（11/127），治療期間未發(fā)生PE或嚴(yán)重出血。結(jié)論：初次THA患者接受延長(zhǎng)療程的利伐沙班預(yù)防VET的療效確切，可有效降低有癥狀和無癥狀VET的發(fā)生率，未明顯增加出血事件風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)成為初次THA術(shù)后VET高危患者的選擇之一。

關(guān)節(jié)成形術(shù)，置換，髖；靜脈血栓栓塞

【Abstract】Background:Venous thromboembolism（VTE）including pulmonary embolism（PE）and deep vein thrombosis（DVT），is a severe complication and themain cause of death after total hip arthroplasty（THA）.There is some controversy over the duration of VTE prevention after THA.Prolonged prevention would achieve better effectw hile the incidence of potentialadverseeventswould increaseaswell.Objective:Theaim of this retrospectivestudy is toobserve theclinicaloutcome of prolonged prophylaxis schedule for VTE using rivaroxaban after THA，and to evaluate potential adverse events，which would provideclinicalevidence for prolonged application of rivaroxaban for prevention of VTEafter THA.Methods:A total of 876 patientswho received unilateralprimary THA from April2010 to December2012were retrospectively collected.Color Doppler exam ination was routinely performed to evaluate the risks of VTE and bleeding.Patients w ithout high risks of bleeding received routine VTE prevention:low molecular weight heparin 4000 IU was subcutaneously given at 8 h after THA，and once a day for three days；rivaroxaban 10mg w as orally taken on the fourth day after surgery，w hich continued until 3 week safter THA.Color Doppler examination of lower limbs was performed before discharge，at 3 weeks and 6 weeks after THA.Adverse reactions and bleeding were recorded during follow up.Results:A totalof 127 patients received prolonged prophylaxis of VTE using rivaroxaban after unilateral primary THA.There w ere 51 males and 76 females w ith an averageageof（58.5±12.4）years（range，44-76 years）.Themean duration of VTE preventionwas（33.0±3.2）d in（range，29-35 d）.Eleven patientswere diagnosed as DVT through color Doppler examination 6 week after THA and the incidence ofDVTwas8.7%（11/127）.No PEorseverebleedingeventsoccurred.Conclusions:Prolonged proxphylaxisof VTEusing rivaroxaban can effectively reduce the incidence of sym ptomatic and asymptomatic VTE after unilateral primary THA，butnot significantly increase the risk ofbleeding events.Itwillbean option for patientsw ithhigh risk of VTEafterprimary THA.

【Keywords】Arthroplasty，Replacement，Hip；VenousThromboembolism

全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)（total hiparthroplasty，THA）被認(rèn)為是骨科最成功的手術(shù)之一，為髖關(guān)節(jié)終末期疾患提供了可靠安全的解決方案，已經(jīng)成為最常用的成人髖關(guān)節(jié)重建外科手術(shù)［1］。靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）是THA術(shù)后常見的嚴(yán)重并發(fā)癥，包括肺栓塞（pulmonary embolism，PE）和深靜脈血栓（deep vein thrombosis，DVT），是患者圍手術(shù)期死亡的主要原因之一［2］。在無任何抗凝措施的條件下，多項(xiàng)研究證明DVT發(fā)生率為42%～57%，致命性PE的發(fā)生率為0.7%～2%［3］。

為減少VTE的發(fā)生，主要預(yù)防措施為多模式血栓預(yù)防方案，包括藥物預(yù)防（如低分子肝素、Xa因子抑制劑等），能夠?qū)TE的發(fā)生率降低至5%左右［4，5］。對(duì)于擇期THA患者，《中國骨科大手術(shù)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防指南》（下稱指南）［6］推薦術(shù)后進(jìn)行最短10 d、最長(zhǎng)35 d的藥物預(yù)防性治療。由于多數(shù)THA患者于術(shù)后10 d左右離院，延長(zhǎng)預(yù)防療程往往會(huì)脫離臨床醫(yī)師的監(jiān)測(cè)，因此臨床醫(yī)師對(duì)延長(zhǎng)預(yù)防療程的臨床意義一直持懷疑態(tài)度，主要擔(dān)心不良事件，尤其是出血的潛在風(fēng)險(xiǎn)［7］。本回顧性研究旨在觀察延長(zhǎng)療程利伐沙班預(yù)防THA術(shù)后VTE的臨床療效，同時(shí)嚴(yán)格評(píng)估潛在不良事件，為延長(zhǎng)療程利伐沙班預(yù)防THA術(shù)后VTE提供臨床依據(jù)。

1　資料與方法

1.1臨床資料

回顧性研究2010年4月至2012年12月接受初次單側(cè)THA患者876例。術(shù)前評(píng)估患者的既往史、用藥史和危險(xiǎn)因素，常規(guī)行雙下肢彩色多普勒檢查，評(píng)估VTE風(fēng)險(xiǎn)和出血風(fēng)險(xiǎn)。

1.2手術(shù)方法

所有患者均于全身麻醉下行THA，取后外側(cè)入路，使用生物型髖關(guān)節(jié)假體，術(shù)畢閉合切口均不放置引流管。術(shù)后給予止痛、消腫、抬高下肢、補(bǔ)液、對(duì)癥等治療。術(shù)后麻醉清醒即行主動(dòng)屈伸踝及屈膝運(yùn)動(dòng)。所有手術(shù)均由同一組醫(yī)師完成，并進(jìn)行統(tǒng)一的術(shù)后功能鍛煉和隨訪。

1.3術(shù)后預(yù)防VTE

全部患者按指南［6］給予不同的抗凝預(yù)防處理。對(duì)于存在出血高危因素的患者，僅接受物理預(yù)防。無出血高危因素患者接受常規(guī)預(yù)防VTE（術(shù)后8 h皮下注射低分子肝素4000 IU，此后每日1次，持續(xù)3 d；術(shù)后第4日改為口服利伐沙班，每次10mg，每日1次；出院帶藥利伐沙班，以確保3周的持續(xù)預(yù)防）。術(shù)后3周門診隨訪，如患者未出現(xiàn)不良事件，則給予延長(zhǎng)療程預(yù)防VTE至術(shù)后6周。

1.4術(shù)后隨訪計(jì)劃及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

出院前行雙下肢彩色多普勒檢查，術(shù)后3周及6周門診隨訪時(shí)亦行雙下肢彩色多普勒檢查，評(píng)估雙下肢DVT形成情況。所有彩色多普勒檢查均由同一有經(jīng)驗(yàn)的超聲科技師實(shí)施，診斷DVT標(biāo)準(zhǔn)［8］：①靜脈管腔不能壓閉；②管腔內(nèi)為低回聲或無回聲；③血栓段靜脈內(nèi)完全無血流信號(hào)或僅探及及少量血流信號(hào)；④脈沖多普勒顯示無血流或頻譜不隨呼吸變化。住院期間及隨訪時(shí)檢查患者呼吸系統(tǒng)，了解是否存在PE。

抗凝預(yù)防治療期間記錄患者的不良反應(yīng)及出血情況，包括治療期間嚴(yán)重出血和非嚴(yán)重出血，嚴(yán)重出血［9］包括致死性出血，重要器官出血（腹膜后、顱內(nèi)、眼內(nèi)和脊柱內(nèi)出血），臨床血紅蛋白水平下降至少20 g/L或需要輸入全血或濃縮紅細(xì)胞≥2個(gè)單位的手術(shù)部位外出血；非嚴(yán)重出血包括傷口引流量大，傷口血腫。如患者出現(xiàn)上述出血情況，立即停藥后給予搶救或?qū)ΠY處理。

2　結(jié)果

876例中38例存在出血高危因素，僅接受物理預(yù)防，其余838例接受常規(guī)預(yù)防VTE，其中127例于術(shù)后3周門診隨訪后接受了延長(zhǎng)療程預(yù)防VTE。127例中男51例，女76例；平均年齡（58.5±12.4）歲（44～76歲）；髖關(guān)節(jié)疾患包括發(fā)育性髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良、股骨頭壞死、原發(fā)性髖骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎髖關(guān)節(jié)受累；術(shù)前雙下肢彩色多普勒檢查均未發(fā)現(xiàn)存在下肢DVT，但96例（76%）存在下肢動(dòng)脈粥樣斑塊形成。

術(shù)后平均（6.5±3.2）d（3～12 d）出院，出院前雙下肢彩色多普勒檢查發(fā)現(xiàn)8例患者存在置換側(cè)腘靜脈不完全血栓，患者不存在明顯下肢腫脹及循環(huán)障礙，未給予特殊處理。出院后繼續(xù)口服利伐沙班直至術(shù)后3周隨訪復(fù)查。術(shù)后3周隨訪時(shí)行雙下肢彩色多普勒檢查發(fā)現(xiàn)出院前存在腘靜脈不完全血栓的8例患者中4例血栓消失，另外4例無進(jìn)展，此外新增3例腘靜脈不完全血栓患者，不存在明顯下肢腫脹及循環(huán)障礙，未給予特殊處理。術(shù)后3周隨訪后延長(zhǎng)療程預(yù)防VTE，總療程平均為（33.0±3.2）d（29～35 d）。術(shù)后6周隨訪時(shí)行雙下肢彩色多普勒檢查發(fā)現(xiàn)之前存在腘靜脈不完全血栓的7例患者中1例血栓消失，另外6例無進(jìn)展，無下肢VTE新增病例。共計(jì)11例發(fā)生VTE（表1）。

治療期間未發(fā)生嚴(yán)重出血和非嚴(yán)重出血，所有患者切口愈合良好。105例（82.7%）出院前出現(xiàn)下肢不同程度的瘀斑，主要分布于股后方、小腿后方和小腿前方。術(shù)后3周隨訪時(shí)仍有95例（74.8%）存在瘀斑，術(shù)后6周隨訪時(shí)存在瘀斑例數(shù)下降至31例（24.4%），且程度較出院時(shí)明顯緩解（表1）。

表1　127例接受延長(zhǎng)療程預(yù)防VTE期間的VET發(fā)生及出血情況

3　討論

骨科大手術(shù)后VTE發(fā)生率較高，是患者圍手術(shù)期死亡的主要原因之一，也是醫(yī)院內(nèi)非預(yù)期死亡的重要原因。美國THA術(shù)后DVT發(fā)生率高達(dá)42%～57%［3］，國內(nèi)呂厚山等［10］報(bào)道THA術(shù)后DVT總發(fā)生率為47.1%，與國外發(fā)生率相似。對(duì)骨科大手術(shù)患者施以有效的預(yù)防方法，不僅可以降低發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)，減輕患者痛苦，大量的醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)學(xué)研究證實(shí)還可降低醫(yī)療費(fèi)用［11］。《中國骨科大手術(shù)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防指南》［6］明確指出THA術(shù)后應(yīng)進(jìn)行常規(guī)抗凝。隨著對(duì)骨科手術(shù)術(shù)后抗凝的不斷重視，DVT發(fā)生率可降至5%左右［4，5］，這與抗凝藥物的不斷改善、手術(shù)技術(shù)和器械的改進(jìn)、功能鍛煉及物理抗凝方法的進(jìn)展密不可分。

本研究回顧性分析行初次THA患者門診隨訪過程中接受延長(zhǎng)療程預(yù)防VTE，發(fā)現(xiàn)術(shù)后6周治療期內(nèi)經(jīng)雙下肢彩色多普勒檢查確認(rèn)的下肢DVT發(fā)生率為8.7%（11/127），6周后下肢DVT發(fā)病率為4.7%（6/127）。治療期間未發(fā)生嚴(yán)重出血和非嚴(yán)重出血，所有患者切口愈合良好。瘀斑是隨訪期間最嚴(yán)重的并發(fā)癥，但未對(duì)患者臨床結(jié)果產(chǎn)生影響，且在術(shù)后6周后明顯緩解。

《中國骨科大手術(shù)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防指南》［6］推薦THA患者術(shù)后進(jìn)行最短10 d、最長(zhǎng)35 d的血栓藥物預(yù)防性治療。盡管薈萃分析顯示擇期THA術(shù)后延長(zhǎng)療程的血栓預(yù)防可降低VTE的發(fā)生率，但院外規(guī)范用藥并不常見，一項(xiàng)大樣本前瞻性注冊(cè)研究顯示，接受28d藥物預(yù)防性治療的患者不足50%［12］，這可能與患者出院后的依從性有關(guān)，由于多數(shù)THA患者于術(shù)后10 d左右離開醫(yī)院，延長(zhǎng)預(yù)防療程往往會(huì)脫離臨床醫(yī)師的監(jiān)測(cè)，因此臨床醫(yī)師對(duì)延長(zhǎng)預(yù)防療程的臨床意義一直持懷疑態(tài)度，尤其是出血的潛在風(fēng)險(xiǎn)［7］。國外相關(guān)研究顯示，延長(zhǎng)預(yù)防療程可降低無癥狀DVT的發(fā)生率。Prandoni等［13］使用華法林行THA術(shù)后抗凝治療，出院時(shí)將患者隨機(jī)分為兩組，一組停止服藥，另一組繼續(xù)服用華法林4周，發(fā)現(xiàn)出院后未行抗凝治療組VTE發(fā)生率為5.1%（9/ 176），延長(zhǎng)抗凝組為0.5%（1/184）。Kakkar等［14］比較了延長(zhǎng)療程的利伐沙班與短療程依諾肝素對(duì)THA術(shù)后VTE的預(yù)防作用，發(fā)現(xiàn)延長(zhǎng)療程的利伐沙班對(duì)VTE（包括有癥狀的事件）的預(yù)防作用顯著優(yōu)于短療程依諾肝素+安慰劑。Pineo和Hull［15］進(jìn)行一項(xiàng)系統(tǒng)回顧，發(fā)現(xiàn)延長(zhǎng)低分子肝素的療程可有效降低DVT和VTE的發(fā)病率，大出血事件發(fā)生率低。因此，THA術(shù)后延長(zhǎng)預(yù)防療程可有效降低有癥狀和無癥狀VTE的發(fā)生率，應(yīng)成為初次THA術(shù)后VTE高?；颊叩倪x擇之一。

本研究發(fā)現(xiàn)，THA術(shù)后雙下肢彩色多普勒檢出的DVT患者有45%（5/11）在繼續(xù)服用利伐沙班后DVT消失。當(dāng)前DVT的標(biāo)準(zhǔn)治療方案應(yīng)皮下注射低分子肝素治療，隨后口服維生素K拮抗劑，使用過程中需要頻繁、嚴(yán)格的抽血監(jiān)測(cè)以保證安全有效，臨床應(yīng)用很不方便，患者有可能因此而中斷治療。針對(duì)利伐沙班治療DVT的EINSTEIN-DVTⅢ期臨床試驗(yàn)為隨機(jī)、開放、評(píng)估者單盲的非劣效性研究［16］，納入了約3400例無PE的急性癥狀性DVT患者，隨機(jī)分入利伐沙班組或依諾肝素組，發(fā)現(xiàn)兩組治療結(jié)果類似，兩組間全因死亡和心血管事件發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示急性癥狀性DVT患者預(yù)防復(fù)發(fā)方面，口服利伐沙班與當(dāng)前DVT標(biāo)準(zhǔn)治療的療效和安全性相當(dāng)。但該研究中給予利伐沙班的劑量較大（15mg，每日2次，治療3周；繼予20mg，每日1次，繼予療程為3、6或12個(gè)月）。本研究結(jié)果提示使用利伐沙班較低劑量（10mg，每日1次）5周可使部分無癥狀性DVT消失，其長(zhǎng)療程臨床結(jié)果尚需進(jìn)一步研究。

綜上，初次THA患者接受延長(zhǎng)療程的利伐沙班預(yù)防VTE的療效確切，可有效降低有癥狀和無癥狀VTE的發(fā)生率，未明顯增加出血事件風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)成為初次THA術(shù)后VTE高?；颊叩倪x擇之一。

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Prolonged prophylaxis for venous thromboembolism using rivaroxaban afterprimary totalhip arthroplasty

ZHAOHui，WU Haishan，WU Yuli，LIXiaohua，QIANQirong，WANG Bo*
（Orthopaedic Departmentof ShanghaiChangzheng Hospital，Shanghai20003，China）

2095-9958（2015）08-0031-04

10.3969/j.issn.2095-9958.2015.04-06

王波，E-mail：0156096@fudan.edu.cn