雷公藤多苷片聯(lián)合抗組胺藥治療慢性蕁麻疹系統(tǒng)評價

溫雯婷，黃晶晶，王鵬麗，虞舜

南京中醫(yī)藥大學，江蘇省中醫(yī)藥防治腫瘤協(xié)同創(chuàng)新中心，江蘇 南京 210023

雷公藤多苷片聯(lián)合抗組胺藥治療慢性蕁麻疹系統(tǒng)評價

溫雯婷，黃晶晶，王鵬麗，虞舜

南京中醫(yī)藥大學，江蘇省中醫(yī)藥防治腫瘤協(xié)同創(chuàng)新中心，江蘇 南京 210023

目的系統(tǒng)評價雷公藤多苷片（GTT）聯(lián)合抗組胺藥治療慢性蕁麻疹（CIU）的有效性和安全性。方法計算機檢索中國知識資源總庫（CNKI）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國學術期刊數(shù)據(jù)庫（萬方數(shù)據(jù)）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、Embase、PubMed、Cochrane Library中GTT聯(lián)合抗組胺藥治療CIU的臨床隨機和半隨機對照試驗相關文獻。2名研究者獨立進行數(shù)據(jù)篩選和資料提取后，按照 Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.1.0偏倚風險評估工具評價納入文獻的質(zhì)量，采用RevMan5.3軟件進行Meta分析。結果共納入21篇文獻，2194例受試者。Meta分析顯示，與對照組比較，GTT聯(lián)合抗組胺藥治療CIU可明顯提高有效率［RR=1.33，95%CI（1.26，1.40），P＜0.000 01］、明顯降低復發(fā)率［RR=0.45，95%CI（0.33，0.62），P＜0.000 01］，不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。結論GTT聯(lián)合抗組胺藥治療CIU療效確切，且相對安全。臨床是否應常規(guī)采用GTT聯(lián)合抗組胺藥治療CIU，尚需通過大樣本、多中心、高質(zhì)量的臨床隨機對照試驗來驗證。

雷公藤多苷片；慢性蕁麻疹；系統(tǒng)評價；Meta分析

蕁麻疹是由于皮膚、黏膜小血管擴張及滲透性增加出現(xiàn)的一種局限性水腫反應，臨床上特征性表現(xiàn)為大小不等的風團伴瘙癢，可伴有血管性水腫。慢性蕁麻疹（CIU）是指風團每周至少發(fā)作 2次，持續(xù)≥6周者。少數(shù)CIU患者也可表現(xiàn)為間歇性發(fā)作［1］。

雷公藤多苷片（GTT）的成分雷公藤多苷提取自雷公藤，具有祛風解毒、除濕消腫、舒經(jīng)通絡等功效，用于風濕熱瘀、毒邪阻滯所致的類風濕關節(jié)炎、腎病綜合征、白塞病、麻風反應和自身免疫性肝炎等，具有免疫抑制、抗炎、抗生育等作用［2］。目前，已有較多采用GTT治療CIU的臨床試驗，因此，本研究旨在系統(tǒng)評價GTT治療CIU的療效和安全性，為其臨床應用提供進一步的循證醫(yī)學證據(jù)。

1　資料與方法

1.1數(shù)據(jù)來源

計算機檢索中國知識資源總庫（CNKI）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國學術期刊數(shù)據(jù)庫（萬方數(shù)據(jù)）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、Embase、PubMed、Cochrane Library。以中文檢索詞“雷公藤多苷”“蕁麻疹”“慢性蕁麻疹”“隨機”、英文檢索詞“Tripterygium wilfordii”“Glucoside tripterygium total”“nettle-rash”“urticaria”“hives”“randomised controlled trail”進行檢索。檢索時間范圍均為建庫至2015年4月。檢索數(shù)據(jù)包含學位論文、會議論文等灰色文獻，對上述數(shù)據(jù)庫僅收載題錄而不能獲取全文的中文期刊輔以手工檢索。同時，追溯相關研究及納入文獻的參考文獻，盡量減少漏檢文獻。

1.2納入與排除標準

納入標準：①研究類型為隨機對照試驗或半隨機對照試驗，無論是否采用盲法，語種不限。②研究對象符合CIU診斷標準；患者的病程、年齡、性別及種族等不限。③干預措施：對照組使用抗組胺藥，試驗組在對照組基礎上加用GTT。④療效指標：有效率、復發(fā)率及不良反應記錄完全者。

排除標準：①不符合CIU診斷標準或無明確診斷標準。②對照組也使用含雷公藤成分的中成藥、復方中成藥或中藥。③試驗組和/或?qū)φ战M使用不明成分中藥制劑。④未設對照組，或試驗設計不嚴謹，或統(tǒng)計方法不恰當。⑤同一作者重復發(fā)表類似文獻者，只取最新的研究成果。⑥無法獲得結局指標的文獻。

1.3數(shù)據(jù)篩選與提取

編制資料提取表，由2名研究者獨立篩選文獻，使用自制資料提取表進行數(shù)據(jù)提取，交叉核對，意見有分歧時通過討論或第 3名研究者協(xié)助判斷。如果文中信息不全或者信息不清楚，與作者聯(lián)系獲取信息。

1.4文獻質(zhì)量評價

采用Cochrane Handbook 5.1.0偏倚風險評估工具評價納入研究的偏倚風險：①隨機分配方法是否正確。②是否有分配隱藏方案。③對研究對象是否采用盲法。④結局指標的評估是否采用盲法。⑤是否完整報告結果數(shù)據(jù)（即是否描述失訪、退出人數(shù)，是否進行了意向性分析）。⑥是否存在選擇性報告研究結果。⑦其他偏倚來源。由2名研究者按照以上條目對每篇文獻進行評價，分為“是”（低度偏倚）、“否”（高度偏倚）或“不清楚”（缺乏相關信息或偏倚情況不確定）3個等級，若出現(xiàn)分歧通過討論或第3名研究者協(xié)助判斷。

1.5統(tǒng)計學方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件進行Meta分析。研究結果的異質(zhì)性采用χ2檢驗，當P＞0.10，I2≤50%時，表明組間無異質(zhì)性，則采用固定效應模型分析；當P＜0.10，I2＞50%時，表明組間有異質(zhì)性，則采用隨機效應模式分析。以95%為置信區(qū)間，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。采用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

1.6結局評價指標

1.6.1有效率按4級評分及癥狀積分評價標準分為治愈、顯效、有效及無效，癥狀積分較治療前下降＜30%為無效。有效率（%）=（治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）÷總例數(shù)×100%。

1.6.2復發(fā)率患者經(jīng)治療后有效，一段時間后再次發(fā)病，為復發(fā)病例。復發(fā)率（%）=復發(fā)例數(shù)÷總例數(shù)×100%。

1.6.3不良反應經(jīng)治療后藥物產(chǎn)生的與治療作用無關的結果。

1.6.4其他運動質(zhì)量、睡眠質(zhì)量和生活質(zhì)量等。

2　結果

2.1文獻檢索結果

初檢出文獻151篇，其中CNKI 110篇、VIP 11篇、萬方數(shù)據(jù)12篇、CBM 10篇、PubMed 5篇、Cochrane Library 3篇，經(jīng)閱讀文題、摘要及進一步閱讀全文后，剔除重復文獻，對照納入與排除標準，最終納入文獻21篇，均為中文文獻。

2.2納入文獻一般情況

納入21篇文獻共計受試者2194例，其中試驗組1106例，對照組1088例。所有納入研究的試驗組予GTT聯(lián)合抗組胺藥治療，對照組予同種抗組胺藥治療。其中 9個研究［3-11］聯(lián)合地氯雷他定片，3個研究［12-14］聯(lián)合鹽酸非索非那定片，4個研究［15-18］聯(lián)合依巴斯汀片，2個研究［19-20］聯(lián)合咪唑斯汀片，3個研究［21-23］聯(lián)合西替利嗪片，療程 14～84 d不等，其中14個研究［4，6-8，10-11，14-15，17-19，21-23］療程均為28 d。14個研究［4-5，7-11，13-17，20，23］采用4級評分法（LFS）+積分指數(shù)（SSRI）評價研究結果，2個研究［12，21］采用蕁麻疹活動性評分（UAS）=瘙癢癥狀直觀模擬法（VAS）+LFS來評價研究結果，2個研究［19，22］采用LFS評價研究結果，3個研究［3，6，18］以癥狀測評研究結果。納入研究的基本資料見表1。

2.3納入文獻的質(zhì)量評價

根據(jù)Cochrane Handbook 5.1.0偏倚風險評估工具對納入文獻進行質(zhì)量評價，結果顯示，多數(shù)研究沒有明確報道隨機方法，僅1個研究［10］采用隨機數(shù)字表法分配，1個研究［12］說明用數(shù)字法分配，6個研究［4，8，11，19，21，23］提及按就診（或入院）順序分配，其余研究均未提及具體的隨機方案（僅有“隨機”字樣）；所有文獻均未提及隨機分配方案的隱藏方法和盲法的實施方法；僅1個研究［5］采用意向性分析，1個研究［20］說明病例退出情況，所有研究未討論其他偏倚來源。

2.4Meta分析結果

2.4.1有效率21個研究均比較了試驗組與對照組有效率的差異。異質(zhì)性檢驗：P=0.20，I2=20%，組間差異無統(tǒng)計學意義，故采用固定效應模型分析。結果表明，GTT聯(lián)用抗組胺藥治療效果優(yōu)于單獨使用抗組胺藥［RR=1.33，95%CI（1.26，1.40），P＜0.000 01］，差異有統(tǒng)計學意義，見圖1。漏斗圖分析結果顯示呈不對稱分布，提示可能存在發(fā)表偏倚，陰性結果的試驗可能未發(fā)表，見圖2。

圖1　GTT聯(lián)合抗組胺藥治療CIU有效率比較森林圖

圖2　GTT聯(lián)合抗組胺藥治療CIU有效率漏斗圖

2.4.2復發(fā)率7個研究［4，8-10，19，21-22］比較了試驗組與對照組的復發(fā)率，涉及試驗組400例、對照組401例。異質(zhì)性檢驗：P=0.11，I2=43%，組間差異無統(tǒng)計學意義，故采用固定效應模型分析。結果表明，GTT與抗組胺藥聯(lián)用與單獨使用抗組胺藥相比可降低復發(fā)率［RR=0.45，95%CI（0.33，0.62），P＜0.000 01］，差異有統(tǒng)計學意義，見圖3。

圖3　GTT聯(lián)合抗組胺藥治療CIU復發(fā)率比較森林圖

2.4.3不良反應16個研究［4-8，11-15，17-19，21-23］提及不良反應發(fā)生情況，涉及試驗組921例，對照組901例。異質(zhì)性檢驗：P=0.99，I2=0%，組間差異無統(tǒng)計學意義，故采用固定效應模型分析。結果表明，GTT與抗組胺藥聯(lián)用與單獨使用抗組胺藥相比沒有增加不良反應的發(fā)生率［OR=1.12，95%CI（0.84，1.49），P=0.43］，差異無統(tǒng)計學意義，見圖4。

圖4　GTT聯(lián)合抗組胺藥治療CIU不良反應比較森林圖

2.4.4運動質(zhì)量、睡眠質(zhì)量和生活質(zhì)量3個研究［9-11］采用了運動質(zhì)量和睡眠質(zhì)量評分，1個研究［11］進行了皮膚病生活質(zhì)量調(diào)查（DLQI），因數(shù)據(jù)少且組間異質(zhì)性大，采用描述分析。CIU常反復發(fā)作，瘙癢癥狀明顯，容易影響患者日?；顒蛹耙归g睡眠。3個研究均表明，聯(lián)合用藥與單獨使用抗組胺藥相比，可以提高運動質(zhì)量、睡眠質(zhì)量及生活質(zhì)量，減輕痛苦。

2.4.5敏感性分析由于納入文獻多為低質(zhì)量研究，所有研究未能詳細描述分配隱藏方法和盲法；且組間差異小，未進行亞組分析，故未能依此進行敏感性分析。

3　討論

CIU屬中醫(yī)學“癮疹”等范疇。中醫(yī)認為，機體正氣虛弱，風寒風熱之邪搏于肌膚而發(fā)本病。此外，過食腥葷發(fā)物，素有蘊熱可化熱動風；七情內(nèi)傷，沖任不調(diào)，氣血虛弱，又可發(fā)生血虛生風、氣虛易感等病理變化，從而引起本病。有15%～20%的人一生中至少發(fā)作過1次蕁麻疹。按發(fā)病機理分類，蕁麻疹可分為變態(tài)反應性和非變態(tài)反應性2種，二者都與組胺釋放有關［24］，因此CIU的治療往往以抗組胺藥為主。但CIU病因難以明確、容易反復發(fā)作，而服用抗組胺藥也會有一定的不良反應。

GTT有肝腎毒性、生殖系統(tǒng)毒性、免疫系統(tǒng)毒性和消化系統(tǒng)毒性等，其毒性大小與劑量成正比［25-26］，但在規(guī)定用量之內(nèi)，其不良反應多在停藥后即可緩解或消失。已有研究對于減輕GTT的毒副作用有多種建議，如配伍用藥及加強預防等［27］，其中長程小劑量用藥的建議，在本研究納入的21篇文獻中有所體現(xiàn)。

本研究結果表明，與單用抗組胺藥相比GTT聯(lián)合抗組胺藥治療CIU能明顯提高有效率、明顯降低復發(fā)率。沒有足夠的證據(jù)表明GTT與抗組胺藥聯(lián)用會增加不良反應的發(fā)生率。11個研究［4-5，7，11-15，19，22-23］提及不良反應為胃腸不適，16個研究［4-7，10-15，17，19-23］提及乏力或嗜睡，10個研究［4-5，7，10-11，13，15，18，21，23］提及口干，5個研究［6，8，10-11，19］提及惡心，5個研究［10-11，18-19，21］提及頭痛或頭昏，5個研究［4，7-8，11，20］有女性出現(xiàn)月經(jīng)不調(diào)，4個［4，8，11，19］研究有輕度轉(zhuǎn)氨酶升高，但癥狀都較輕，尚可耐受，或停藥后即恢復。

本研究存在一定局限性，所納入的21篇文獻極少描述具體的隨機分配方法及隨機方案是否隱藏，沒有文獻提及盲法，只有2個研究具體描述退出/失訪，1個研究進行意向性分析。6個研究明確說明以“就診順序”或“入院順序”為“隨機”方法，其實為半隨機試驗而非隨機試驗，根據(jù)Cochrane Handbook 5.1偏倚風險評估標準，半隨機試驗的隨機方法應評價為高風險。因此，可能存在選擇性偏倚和實施偏倚，也可能存在測量偏倚。另外，漏斗圖分布不對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，陰性結果的試驗可能未發(fā)表，也可能與試驗方法學質(zhì)量較低等因素有關。

綜上，GTT聯(lián)合抗組胺藥治療CIU相較于單獨使用抗組胺藥有其優(yōu)勢。在其他既能提高療效又能降低不良反應率的替代藥物研發(fā)問世前，聯(lián)合用藥仍不失為相對較優(yōu)的一種治療方法。至于是否推薦臨床常規(guī)應用GTT聯(lián)合抗組胺藥治療CIU，還需要更多高質(zhì)量、前瞻性、多中心、大樣本的隨機雙盲對照試驗提供循證學依據(jù)，同時重視規(guī)范不良反應與陰性結果的報道，以明確其療效。

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System Evaluation of Glucoside Tripterygium Total Combined with Antihistamine Medicine for Chronic Idiopathic Urticaria

WEN Wen-ting， HUANG Jing-jing， WANG Peng-li， YU Shun
（Chinese Medicine in Preventing Tumor Collaborative Innovation Center， Nanjing University of Chinese Medicine， Nanjing 210023， China）

Objective To systematically evaluate the effectiveness and safety of glucoside tripterygium total （GTT） combined with antihistamine medicine for chronic idiopathic urticaria （CIU）. Methods All randomized or semi-randomized controlled trials （RCTs or semi-RCTs） of GTT in treating CIU were collected from CNKI， VIP，WanFang Data， CBM， Embase， PubMed and Cochrane Library clinical controlled trials database. After two researchers conducted screening and data extraction independently， the quality of the included literature research was evaluated according to the risk of bias tool described in the Cochrane Handbook version 5.1.0， and then RevMan 5.3 was used to undertake Meta analysis. Results A total of 21 articles about RCTs and semi-RCTs were obtained， including 2194 patients. Meta analysis indicated that GTT combined with antihistamine medicine treatment showed higher effective rates compared with the control group ［RR=1.33， 95%CI （1.26， 1.40）， P＜0.000 01］， with obviously lower recurrence rate ［RR=0.45， 95%CI （0.33， 0.62）， P＜0.000 01］. There was no statistical significance in adverse reactions. Conclusion GTT combined with antihistamine medicine for CIU has definite efficacy， and is relatively safe. Whether apply GTT combined with antihistamine medicine for CIU should be verified through randomized controlled trial with large-scale samples， multiple centers and high quality.

glucoside tripterygium total； chronic idiopathic urticaria； systematic review； Meta analysis

R275.982.4；R2-05

A

1005-5304（2016）10-0046-05

2015-08-23）

（

2015-09-09；編輯：向宇雁）

國家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)藥標準化項目（ZYYS-2011 〔0002〕）；國家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)藥科學技術研究專項（2009zx07-15）

虞舜，E-mail：yushun@njucm.edu.cn

DOl：10.3969/j.issn.1005-5304.2016.10.012