重組人白細胞介素-11治療惡性腫瘤化療后血小板減少的臨床觀察

何曉琴　徐細明　甘園園　余佳俊　周宇杰　梁慧玲武漢大學(xué)人民醫(yī)：腫瘤中心，湖北武漢430060

重組人白細胞介素-11治療惡性腫瘤化療后血小板減少的臨床觀察

何曉琴徐細明甘園園余佳俊周宇杰梁慧玲
武漢大學(xué)人民醫(yī)：腫瘤中心，湖北武漢430060

目的研究重組人白細胞介素11（rh IL-11）治療不同惡性腫瘤化療后導(dǎo)致的血小板減少的效果和不良反應(yīng)。方法采用單中心、非隨機、自身對照、前瞻性研究，選取120例自2014年10月～2016年1月入：，化療致血小板減少的惡性腫瘤患者為研究對象。入：后化療引起血小板減少不采用藥物改善的治療周期為對照組，同一患者在下一周期化療引起血小板減少后給予rh IL-11 50μg/（kg·d）皮下注射為試驗組，比較試驗組與對照組的療效，試驗組中不同腫瘤的療效及不良反應(yīng)。數(shù)據(jù)采用t檢驗、單因素方差分析和Kruskal-Wallis H檢驗。結(jié)果Kruskal-Waillis H檢驗分析（Hc=0.95，v=3，P＞0.05）提示不同腫瘤的組間構(gòu)成無差異。試驗組中肺癌血小板恢復(fù)的效果優(yōu)于對照組及其他惡性腫瘤（P＜0.05），試驗組用藥11 d后血小板上升的幅度明顯高于對照組（P＜0.05），主要不良反應(yīng)為發(fā)熱、感冒樣癥狀、乏力、心悸、惡心嘔吐、皮疹、頭痛等。結(jié)論rh IL-11對化療引起的血小板減少癥療效顯著，臨床不良反應(yīng)可耐受，未發(fā)生嚴重不良事件。

重組人白細胞-11；惡性腫瘤；化療；血小板減少

［Avsteact］Ovjective To investigate the efficacy and adverse effects of recombinant human interleukin-11 for treatment of chemotherapy-induced thrombocytopenia in the patientswith malignancy.M ethods Monocenter，non-randomized，self-correlative，prospective study of 120malignant tumor patientswith thrombocytopenia in hospital from October 2014 to January 2016 were selected.Those patientswho were not treated with drug in the early stage were treated as control group.The same patientswere administered with 50μg/（kg·d）rh IL-11 after the next chemotherapy and they were regarded as the experimental group.The changes＇extent of platelet and the adverse reactions in two groups were compared and observed.T-test，analysis of variance and Kruskal-Wallis H test were performed to analyse the data. Results Kruskal-Waillis H test analysis（Hc=0.95，v=3，P＞0.05）suggested that there was no difference between the tumor types of each group.Recovery of platelets in lung cancer patients in experimental group was better than that in control group and othermalignant tumors（P＜0.05）.The extent of platelet in experimental group significantly higher than that in control group after 11 days（P＜0.05）.Themain adverse reactionswere fever，cold symptoms，fatigue，palpitations，nausea，vomiting，rash，headache，etc.Conclusion rh IL-11 is an effective agent thrombocytopenia led by chemotherapy，clinical complications are tolerable and no serious events are observed.

［Key woeds］Recombinantinterleukin-11；Malignancy；Chemotherapy；T hrombocytopenia

骨髓抑制是惡性腫瘤化療后最常見的劑量限制性毒性，其中血小板（platelet，PLT）和白細胞的重度下降可引起出血和感染甚至危及性命［1］。集落刺激因子的廣范應(yīng)用，明顯減少了白細胞減少所致并發(fā)癥［2］，然而PLT減少癥成為限制化療進展的最大因素［3-4］且恢復(fù)更難。傳統(tǒng)治療PLT減少癥首選輸注PLT，但持續(xù)時間短，易感染發(fā)熱和產(chǎn)生免疫等方面的并發(fā)癥。白細胞介素11是一種促PLT生長因子，可直接刺激造血干細胞和巨核細胞增殖分化［5-6］。重組人白細胞介素11（recombinant human interleukin-11，rh IL-11）是唯一被美國FDA批準用于治療化療引起的PLT減少癥的生長因子，可使放化療后引起的PLT減少恢復(fù)，降低PLT下降幅度和持續(xù)時間［7］，這為廣大腫瘤患者帶來了福音。本研究旨在觀察rh IL-11治療不同惡性腫瘤化療后的療效并評價其安全性。

1　資料與方法

1.1一般資料

自2014年10月～2016年1月期間來武漢大學(xué)人民醫(yī)：就診的惡性腫瘤患者120例；經(jīng)組織病理學(xué)和影像學(xué)確診需要化療的中晚期腫瘤；采用自身對照，入：后化療引起PLT減少不采用藥物改善的治療周期為對照組，同一患者在距上一次化療間隔4周以上或者上周期的化療毒性完全消失，化療引起PLT減少后給予rh IL-11皮下注射為試驗組；對照組的化療方案、護肝、止吐等用藥均與試驗組相同；年齡18～75歲；身體狀況尚可，體力KPS評分≥70分；化療前血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能正常；無嚴重的心腦疾病，無造血系統(tǒng)疾?。粺o大腸桿菌類制劑過敏史；對照組化療后PLT＜100×109/L，不給予任何改善PLT降低的藥物（允許PLT＜25×109/L，白細胞下降時給予成分血輸注或者相應(yīng)的藥物治療）且能依從研究方案繼續(xù)隨訪；所有患者簽署知情同意書。

1.2排除標準

既往有血液系統(tǒng)的腫瘤、有出血史或出血傾向、有栓塞病史者；器質(zhì)性心臟病患者；傳染性疾病、感染性疾病急性期者等；長期服用非甾體類抗炎藥或者激素等影響PLT藥物的患者；研究期間接受放射治療者；依從性差、預(yù)測生存期不足半年者；孕婦和小于18歲患者。

1.3研究方法

本臨床研究為單中心、非隨機、自身對照、前瞻性研究。對照組不予以改善PLT的藥物，試驗組患者化療后3 d發(fā)生PLT減少癥給予rhIL-11（齊魯天和惠世制藥，商品名：巨和粒，S20030017）皮下注射，每日一次，推薦用量為50μg/kg，連續(xù)用藥4～10 d或PLT恢復(fù)后及時停藥，動態(tài)觀察28 d。

1.4觀察項目

觀察期間隔兩日復(fù)查一次血常規(guī)?；熼_始前3 d，化療結(jié)束后3 d及每個周期結(jié)束后均應(yīng)進行以下檢查：肝腎功能、電解質(zhì)、凝血功能、心電圖檢查。記錄治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)：發(fā)熱寒戰(zhàn)、皮疹、水腫、頭痛、心悸、血壓降低、乏力，感覺異常。

1.5評價指標

①比較不同的惡性腫瘤試驗組和對照組的療效；②比較不同腫瘤試驗組PLT＜100×109/L（Ⅰ度骨髓抑制），PLT＜75×109/L（Ⅱ度骨髓抑制），PLT＜50×109/L（Ⅲ度骨髓抑制），PLT＜25×109/L（Ⅳ度骨髓抑制）的PLT恢復(fù)時間；③比較試驗組肝腎功能和凝血功能及其他不良反應(yīng)事件。

1.6統(tǒng)計學(xué)方法

采用IBM SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計處理，統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標準差（x±s）表示。試驗組組間分析采用單因素方差分析，試驗組與對照組療效比較采用t檢驗，不同腫瘤的骨髓抑制病例分布評價采用Kruskal-Waillis H檢驗，不良反應(yīng)以發(fā)生率表示，α=0.05，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，

2　結(jié)果

2.1一般資料

共120例，其中男72例，女48例，年齡（56.17± 5.26）歲，TNM分期均為為Ⅱ～Ⅳ期。其中10名男性患者和11名女性患者未堅持自動退出。治療過程中有3例患者由于PLT＜25×109/L行輸血治療。完成試驗治療患者的詳細資料見表1。

表1　患者一般資料

2.2療效評價

2.2.1來源不同的惡性腫瘤的療效可評價療效的患者共99名，病理分類主要有肺癌、宮頸癌、胃癌等。為研究rh IL-11治療不同腫瘤化療后引起PLT減少的療效，分別比較了試驗組和對照組PLT恢復(fù)正常所需時間。見圖1。其中肺癌對照組所用時間為（7.28± 1.43）d，試驗組為（4.88±0.96）d，t檢驗（P＜0.01，n= 26）有統(tǒng)計學(xué)意義；宮頸癌對照組所用時間為（7.94± 1.93）d，試驗組為（6.13±1.49）d，檢驗（P＜0.01，n= 17）；胃癌對照組所用時間（8.81±1.92）d，試驗組（6.19±1.34）d（P＜0.01，n=21）；其他腫瘤對照組為（9.16±1.55）d，試驗組為（6.22±1.05）d，經(jīng)分析有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01，n=35）。見表1。

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不同腫瘤骨髓抑制的例數(shù)分布評價采用Kruskal-Waillis H檢驗分析（Hc=0.95，v=3，P＞0.05），故認為組間構(gòu)成具有同質(zhì)性、可比性。肺癌、宮頸癌、胃癌及其他腫瘤化療后第3天開始皮下注射巨和粒，PLT I度和Ⅲ度骨髓抑制恢復(fù)正常所用的時間采用單因素方差分析有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），且Ⅱ度和Ⅳ度骨髓抑制恢復(fù)正常所用的時間采用單因素方差分析無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），按照納入的病例分析rh IL-11治療肺癌化療引起的輕重度骨髓抑制療效優(yōu)于其他腫瘤。見表2。

表2　試驗組不同腫瘤PLT計數(shù)比較（x±s）

2.2.2試驗組和對照組PLT計數(shù)的比較納入研究的患者化療后3 d復(fù)查血常規(guī)均有不同程度的降低。見圖2。試驗組在化療第3天開始運用rh IL-11治療，用藥1周以后PLT明顯升高，用藥第11天（圖2，Day14）后PLT恢復(fù)的速率較對照組顯著，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05或0.01）。

圖2　試驗組和對照組PLT均數(shù)比較

2.3安全性分析

2.3.1臨床不良反應(yīng)觀察并記錄了試驗組高于對照組的不良反應(yīng)事件，其中發(fā)生率大于10%的如下：16例發(fā)熱，體溫高于38.5℃僅有3例；感冒樣癥狀有14例；乏力有10例。不良事件發(fā)生率在5%～10%之間的病例有9例心悸，8例惡心嘔吐，6例皮疹，5例頭痛失眠。不良事件發(fā)生率小于5%的有3例患者出現(xiàn)輕度水腫，2例患者出現(xiàn)感覺異常。

2.3.2輔助檢查其中有8例（8%）患者心電圖有異常。對照組化療后白細胞最低均值（5.41±0.54）×109/L，血紅蛋白最低均值（107.21±10.77）g/L，試驗組白細胞最低均值（4.14±0.42）×109/L，血紅蛋白最低均值（100.22± 10.72）g/L。肝腎及凝血功能均在正常范圍內(nèi)。

3　討論

晚期惡性腫瘤最主要的治療手段是化療［8-9］，也是引起骨髓抑制的主要原因［10］。其中PLT減少在骨髓抑制中最難恢復(fù)，其預(yù)防措施是減低化療劑量或推遲化療時間，這常導(dǎo)致無病生存和總生存時間縮短［11-12］。以往輸注PLT治療糾正PLT減少，有傳播傳染性疾病、發(fā)生輸血反應(yīng)的危險，且PLT壽命短暫，反復(fù)輸注又會產(chǎn)生PLT抗體降低療效。Usuki等［13］的多中心、隨機、雙盲試驗中，73例急性髓細胞白血病患者化療后聯(lián)合rh IL-11治療與安慰劑對比雖然沒有減少PLT的輸注，但感染事件和口腔炎顯著減少。目前，rh IL-11、重組人巨核細胞生長發(fā)育因子等藥物成為臨床上治療化療相關(guān)PLT減少的主要藥物［14］，其中rh IL-11是通過刺激骨髓干細胞及巨核細胞增殖、分化，提高外周PLT數(shù)量的一種多效細胞因子［15-16］。國外報道rh IL-11預(yù)防或治療惡性腫瘤化療后引起的PLT減少效果佳，并可以減少血制品的輸注，降低了輸血的不良反應(yīng)［17-20］。

本研究主要比較不同惡性腫瘤PLT恢復(fù)所需時間，試驗組不同腫瘤骨髓抑制恢復(fù)正常所需的時間，試驗組和對照組PLT的計數(shù)和不良反應(yīng)。本研究表明，使用rh IL-11能有效提高PLT修復(fù)的效率，縮短PLT減少癥的患病時間；納入的病例中，該藥治療肺癌引起的PLT減少癥的效果明顯優(yōu)于其他腫瘤，但納入的樣本量少，未深入討論用藥時間的長短和劑量的大小的關(guān)系；試驗組患者PLT含量明顯增加，較對照組計數(shù)值增長了1.6倍左右。PLT平均值動態(tài)變化分析結(jié)果顯示，試驗組PLT平均值明顯高于對照組，兩曲線在用藥1周以后明顯分離，說明rh IL-11在用藥1周后開始明顯起效，顯著療效維持時間為1周左右，與國內(nèi)外有關(guān)IL-11療效的報道一致。

此次研究發(fā)現(xiàn)rh IL-11的常見不良反應(yīng)有發(fā)熱、感冒樣癥狀、乏力、心悸、惡心嘔吐、皮疹等，程度Ⅰ～Ⅱ度，停藥后很快消失。少部分患者出現(xiàn)頭痛失眠、輕度水腫、感覺異常、心電異常，尚可忍受。對WBC、Hb有輕中度影響，可能與化療有關(guān)，未發(fā)現(xiàn)嚴重的肝腎及凝血功能異常。

綜上所述，rhIL-11具有明顯促進PLT生成的作用，可顯著縮短PLT減少癥的持續(xù)時間，值得臨床推廣。

［1］Tamamyan G，Danielyan S，Lambert MP.Chemotherapy induced thrombocytopenia in pediatric oncology［J］. Critical reviews in oncology/hematology，2016，99（3）：299-307.

［2］Bagaitkar J，Pech NK，Ivanov S，et al.NADPH oxidase controls neutrophilic response to sterile inflammation in miceby regulating the IL-1alpha/G-CSFaxis［J］.Blood，2015，126（25）：2724-2733.

［3］Kuter DJ.Managing thrombocytopenia associated with cancer chemotherapy［J］.Oncology，2015，29（4）：282-294.［4］Bhatia M，Davenport V，Cairo MS.The role of interleukin-11 to prevent chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with solid tumors，lymphoma，acute myeloid leukemia and bone marrow failure syndromes［J］.Leuk Lymphoma，2007，48（1）：9-15.

［5］Weich NS，F(xiàn)itzgerald M，Wang A，et al.Recombinant human interleukin-11 synergizes with steelfactor and interleukin-3 to promote directly the early stages of murinemegakaryocyte development in vitro［J］.Blood，2000，95（2）：503-509.

［6］Dorner AJ，Goldman SJ，Keith JC.Interleukin-11［J］. BioDrugs，1997，8（6）：418-429.

［7］Suliman MI，Qayum I，Saeed F.Randomized clinical trial of human interleukin-11 in Dengue fever-associated thrombocytopenia［J］.JColl Physicians Surg Pak，2014，24（3）：164-168.

［8］Liu T1，Liu X，LiW.Tetrandrine，a Chinese plant-derived alkaloid，isapotentialcandidate for cancer chemotherapy［J］. Oncotarget，2016.

［9］Izuishi K，Mori H.Recent strategies for treating stage IV gastric cancer：rolesofpalliativegastrectomy，chemotherapy，and radiotherapy［J］.JGastrointestin Liver Dis，2016，25（1）：87-94.

［10］Fu H，Chen B，Hong S，et al.Acupuncture Therapy for the Treatment of Myelosuppression afterChemotherapy：A Literature Review over the Past 10 Years［J］.JAcupunct Meridian Stud，2015，8（3）：122-126.

［11］李方，史宏剛，楊俊蘭，等.重組人白細胞介素-11的Ⅱ期臨床研究［J］.中國腫瘤，2007，5（5）：371-373.

［12］Cairo MS，Davenport V，Bessmertny O，et al.Phase I/II dose escalation study of recombinant human interleukin-11 following ifosfamide，carboplatin and etoposide in children，adolescents and young adults with solid tumours or lymphoma：a clinical，haematological and biological study［J］.Br JHaematol，2005，128（1）：49-58.［13］UsukiK，Urabe A，IkedaY，etal.Amulticenter randomized，double-blind，placebo-controlledlate-phase II/III study of recombinant human interleukin 11 in acute myelogenous leukemia［J］.International journal of hematology，2007，85（1）：59-69.

［14］余儉，鄧晟，徐平聲.治療血小板減少癥的藥物研究進展［J］.中南藥學(xué)，2009，7（7）：530-535.

［15］Wen CY，It OM，Matsuu M，et al.Mechanism of th e antiu lcerogenic effect of IL-11 on acetic acid-induced gastriculcer in rats［J］.Life Sci，2002，70（25）：2997-3005.［16］Chang M，Suen Y，Meng G，etal.Different ialmechamisms in the regulation of endogenous levels of thrombopoietin and interleukin-11 du rin g thromb ocyt openia in sight int o the regulation of production［J］.Blood，2001，88（9）：3354-3362.

［17］IsaacsC，RobertNJ，Bailey FA，etal.Randomized placebocontrolled study of recombinant humaninterleukin-11 to prevent chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with breast cancer receiving dose-intensive cyclophosphamide and doxorubicin［J］.Journal of clinical oncology：official journal of the American Society of Clinical Oncology，1997，15（11）：3368-3377.

［18］Cantor SB，Elting LS，Rubenstein EB.Pharmacoeconomic analysis of oprelvekin（recombinant human interleukin-11）for secondary prophylaxis of thrombocytopenia in solid tumor patients receiving chemotherapy［J］.Cancer，2003，97（12）：3099-3106.

［19］Xiao Y，Liu J，Huang XE，etal.A Clinical Study on Juheli（Recombinant Human Interleukin-11）in the Second Prevention ofChemotherapy Induced Thrombocytopenia［J］. Asian Pac JCancer Prev，2016，17（2）：485-489.

［20］Wu S，Zhang Y，Xu L，etal.Multicenter，randomized study of genetically modified recombinant human interleukin-11 to prevent chemotherapy-induced thrombocytopenia in cancer patients receiving chemotherapy［J］.Support Care Cancer，2012，20（8）：1875-1884.

Clinical study on eecom vinant human inteeleukin-11 foe teeatment of chemotheeapy-induced theom vocytopenia in patientsw ith malignancy

HE Xiaoqin XU Ximing GAN Yuanyuan YU Jiajun ZHOU Yujie LIANG Huilin

Department of Cancer Center，Renmin Hospital ofWuhan University，Hubei Province，Wuhan 430060，China

R730.53

A

1674-4721（2016）08（c）-0189-04

2016-04-20本文編輯：趙魯楓）

湖北省自然科學(xué)基金項目（2012FKC14301）。

徐細明（1976-），男，博士，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師；研究方向：消化道腫瘤放化療及靶向治療。