血管性癡呆的分子機(jī)制和遺傳機(jī)制

劉曉惠，劉學(xué)源

同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第十人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200072

綜述

血管性癡呆的分子機(jī)制和遺傳機(jī)制

劉曉惠，劉學(xué)源

同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第十人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200072

癡呆，血管性；遺傳學(xué)；基因；分子機(jī)制

劉學(xué)源

E-MAIL

lxyshtj@163.com

劉曉惠，劉學(xué)源. 血管性癡呆的分子機(jī)制和遺傳機(jī)制［J］. 神經(jīng)病學(xué)與神經(jīng)康復(fù)學(xué)雜志， 2016， 12（2）：87-93.

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ABSTRACT

With the increasing incidence of dementia， more and more attention has been given to this disease. It has already been a clinical difficult problem threatening the health of mankind，especially for the aged people. After Alzheimer's disease， vascular dementia （VaD） is the second leading cause of senile dementia， including ischemic or hemorrhagic cerebrovascular diseases or a variety of clinical dementia due to low blood flow induced by heart and circulatory disorders. VaD is a promising disease for prevention and treatment， and it has been a hot topic in recent years. Therefore， this article summarizes the recent advances in molecular and genetic mechanism of VaD.

To cite： LlU X H， LlU X Y. Molecular and genetic mechanism of vascular dementia. J Neurol and Neurorehabil， 2016， 12（2）：87-93.

血管性癡呆（vascular dementia，VaD）是由腦血管病變引起的或與腦血管病變有關(guān)的嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙綜合征，臨床表現(xiàn)為智能障礙，包括認(rèn)知能力、記憶力、判斷和思維能力、計(jì)算能力及社會(huì)生活能力的減退，伴隨著情感和性格的改變。中國VaD患病率為1.1%～3.0%，年發(fā)病率為（5～9）/1 000，是僅次于阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）的第2大癡呆疾病。世界衛(wèi)生組織2012年統(tǒng)計(jì)全球約有3 560萬例癡呆患者，并預(yù)估2050年患病人數(shù)可能會(huì)增加至2012年的3倍。癡呆不僅對(duì)老年人的身體健康和生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響，同時(shí)給整個(gè)社會(huì)和患者家庭帶來巨大的精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。VaD是有望預(yù)防和治療的癡呆，因此其發(fā)病機(jī)制一直是研究的熱點(diǎn)。本文對(duì)VaD的分子機(jī)制和遺傳機(jī)制研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 VaD的分子機(jī)制

1.1 膽堿能系統(tǒng)

在人類大腦與認(rèn)知功能密切相關(guān)的海馬區(qū)域中含有大量的膽堿能神經(jīng)和膽堿受體，膽堿能神經(jīng)釋放的乙酰膽堿是參與認(rèn)知功能的重要遞質(zhì)。當(dāng)大腦缺血缺氧時(shí)，葡萄糖的氧化代謝受阻，就會(huì)造成乙酰膽堿合成不足，影響學(xué)習(xí)和記憶功能［1］。

雖然VaD的分子機(jī)制至今沒有明確，但是大量的研究證明，在腦血管損傷的脊椎動(dòng)物模型以及VaD患者中都發(fā)現(xiàn)了膽堿能系統(tǒng)的損傷。TANAKA等［2］夾閉大鼠雙側(cè)頸總動(dòng)脈造成大鼠大腦長期灌注不足后，發(fā)現(xiàn)膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶（choline acetyltransferase，ChAT）活性和乙酰膽堿含量均降低。WALLIN等［3］觀察到多發(fā)性梗死性癡呆（multiple infarct dementia，MID）患者的腦脊液中乙酰膽堿含量明顯降低。亦有研究報(bào)道，40%的VaD患者存在膽堿能神經(jīng)元缺失，并伴有大腦皮層、海馬區(qū)、紋狀體以及腦脊液中乙酰膽堿含量明顯降低。VaD患者海馬區(qū)和顳葉區(qū)的ChAT活性降低，并有不同程度的乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesterase，AChE）和丁酰膽堿酯酶（butyrylcholinesterase，BuChE）活性的升高［4］。KWON等［5］對(duì)VaD大鼠模型使用乙酰膽堿酯酶抑制劑（acetylcholinesterase inhibitor，AChEI）多奈哌齊后，發(fā)現(xiàn)大鼠認(rèn)知功能有所改善，尤其是記憶障礙得以改善。上述研究均表明，大腦缺血缺氧導(dǎo)致腦內(nèi)海馬環(huán)路膽堿能通路受損，很可能是VaD患者重要的發(fā)病機(jī)制之一（表1）。

1.2 氧化應(yīng)激與自由基

當(dāng)細(xì)胞內(nèi)的氧化還原穩(wěn)態(tài)被破壞，就會(huì)發(fā)生“氧化應(yīng)激”作用，即線粒體蛋白質(zhì)功能障礙而產(chǎn)生大量自由基，直接氧化和損傷DNA、蛋白質(zhì)和脂類。自由基還可作為功能性分子信號(hào)，激活細(xì)胞內(nèi)多種應(yīng)激敏感信號(hào)通路，進(jìn)而造成組織損傷（表1）。目前的研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激很可能參與了2種主要癡呆類型的發(fā)病機(jī)制，即AD和VaD［6］。氧化應(yīng)激與VaD危險(xiǎn)因素亦高度相關(guān)，如在高膽固醇血癥［7］、高同型半胱氨酸血癥［8］和動(dòng)脈粥樣硬化［9］的發(fā)病機(jī)制中均發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激的作用。氧化應(yīng)激很可能是神經(jīng)元損傷的卒中患者發(fā)展成認(rèn)知障礙的催化因素，因?yàn)樵谌毖宰渲谢颊叩难獫{中發(fā)現(xiàn)了高水平的自由基。事實(shí)上，在VaD患者體內(nèi)還發(fā)現(xiàn)了高水平的丙二醛（脂質(zhì)過氧化標(biāo)志），甚至高于AD患者［10］。GACKOWSKI等［11］也發(fā)現(xiàn)VaD病理過程中有氧化應(yīng)激作用的參與，脫氧鳥苷受到了羥自由基的攻擊，造成8-羥基-2'-脫氧鳥苷和8-羥基脫氧鳥苷水平升高，導(dǎo)致DNA氧化損傷。

在 輕 度 認(rèn) 知 功 能 障 礙（mild cognitive impairment，MCI）、AD和VaD患者體內(nèi)均發(fā)現(xiàn)了高水平的氧化應(yīng)激標(biāo)志物和低水平的抗氧化應(yīng)激分子，即VaD患者的抗氧化能力有所下降［12］。給予抗氧化劑（如維生素）是否可以在AD和VaD中起到干預(yù)作用，尚待更多的研究和探索，以期發(fā)現(xiàn)可以治療VaD的有效措施。

1.3炎性反應(yīng)

炎性因子究竟在VaD發(fā)病機(jī)制中扮演怎樣的角色？針對(duì)這一問題的研究日益增多，炎性反應(yīng)的重要性也日益凸顯（表1）。參與炎性反應(yīng)的細(xì)胞因子主要包括白細(xì)胞介素（interleukin，IL）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）和集落刺激因子（colony stimulating factor，CSF）。

腦缺血損傷后會(huì)發(fā)生炎性反應(yīng)，其中具有重要作用的IL包括IL-6和IL-18。ECONOMOS等［13］發(fā)現(xiàn)，VaD患者腦脊液中的IL-6水平高于AD患者，猜測(cè)炎性反應(yīng)可能在VaD的發(fā)病中具有更為重要的作用，有待進(jìn)一步研究。血漿中較高水平的IL-18可能會(huì)直接增強(qiáng)免疫細(xì)胞的細(xì)胞毒性，也可能間接介導(dǎo)腦組織的炎性反應(yīng)，而這2種途徑都會(huì)產(chǎn)生腦損傷作用，從而增加VaD發(fā)生率。MALAGUARNERA等［14］發(fā)現(xiàn)，AD和VaD患者血漿中IL-18水平較正常組偏高。還有研究者發(fā)現(xiàn)，注射TNF-α的VaD大鼠腦內(nèi)發(fā)生了梗死，并檢測(cè)出癡呆癥狀，且梗死和癡呆程度與注射劑量呈正相關(guān)。MULUGETA等［15］發(fā)現(xiàn)，粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony stimutaing factor，GM-CSF）可能與VaD患者的癡呆程度相關(guān)，但是還需要開展更多的相關(guān)研究予以驗(yàn)證。上述研究結(jié)果提示，通過抑制過度的炎性反應(yīng)，并針對(duì)相關(guān)細(xì)胞因子開展進(jìn)一步的研究，可能為VaD的治療開辟一條新的思路。

1.4 興奮性氨基酸毒性作用

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，約40%的突觸都可以釋放興奮性氨基酸（excitatory amino acid，EAA），甚至在學(xué)習(xí)、記憶、突觸可塑性、神經(jīng)營養(yǎng)過程中都有EAA的參與，其中以谷氨酸最為重要（表1），大腦皮層的主要傳出系統(tǒng)中均可檢測(cè)到谷氨酸。EAA受體可分為N-甲基-D-天冬氨酸型（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）型受體（NMDA receptor，NMDAR）和非NMDA型受體。谷氨酸被大量釋放到突觸間隙中，使NMDAR過度興奮。PAI等［16］證實(shí)NMDAR參與了海馬區(qū)突觸長時(shí)程增強(qiáng)的誘導(dǎo)，在記憶障礙發(fā)病機(jī)制中具有重要作用。同時(shí)，谷氨酸大量釋放增加了突觸后膜和神經(jīng)膠質(zhì)對(duì)鈣離子的通透性，造成細(xì)胞外大量鈣離子內(nèi)流，引發(fā)鈣超載，造成神經(jīng)元損傷。由此可知，在病理狀態(tài)下使用EAA抑制劑對(duì)神經(jīng)元有一定的保護(hù)作用。MOHAMED等［17］發(fā)現(xiàn)，噻嗪類衍生物和苯甲酰哌啶衍生物對(duì)α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸受體（alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionate receptor，AMPAR）有調(diào)控作用，有可能為治療癡呆患者記憶障礙提供的新思路。

1.5 鋅離子毒性作用

鋅在大腦中扮演著“兩面神”的角色。正常狀態(tài)下，鋅是人體必需微量元素，作為酶或蛋白質(zhì)的輔助因子維持著大腦正常的生理功能，在大腦的海馬區(qū)、杏仁核、大腦皮質(zhì)、丘腦和嗅覺皮層有較高濃度［18］。同時(shí)，在海馬誘導(dǎo)的長時(shí)程增強(qiáng)過程中（一種眾所周知的關(guān)于記憶形成機(jī)制的突觸信息存儲(chǔ)的形式），鋅離子也是必不可少的［19］。然而，過量的鋅是神經(jīng)毒素，是短暫性腦缺血后遲發(fā)性神經(jīng)元死亡的關(guān)鍵因素，在VaD的發(fā)病機(jī)制中有至關(guān)重要的作用［20］。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和鈣離子失衡可能是造成鋅神經(jīng)毒性的機(jī)制（表1）。

VaD最常見的類型是由一系列小卒中或局部缺血引起。在短暫的腦缺血或卒中后，血流中斷以及隨后的氧糖剝奪會(huì)誘導(dǎo)膜發(fā)生持久的去極化，此時(shí)相當(dāng)數(shù)量的鋅和谷氨酸被一起釋放至突觸間隙中并刺激膜受體。SENSI等［21］的研究結(jié)果表明，至少已確定了3條鋅離子的主要進(jìn)入路線（電壓門控鈣離子通道、NMDAR和AMPA/紅藻氨酸型谷氨酸受體），最后引發(fā)鈣超載。大量的鈣離子內(nèi)流進(jìn)入反應(yīng)神經(jīng)元，觸發(fā)各種細(xì)胞凋亡途徑，如涉及激活鈣蛋白酶和半胱天冬酶或其他與細(xì)胞凋亡有關(guān)的酶途徑。其中，鋅還會(huì)抑制各種酶的活性、抑制線粒體呼吸、產(chǎn)生活性氧，最終導(dǎo)致敏感神經(jīng)元的延遲性死亡，如與學(xué)習(xí)記憶有關(guān)的海馬區(qū)錐體神經(jīng)元。此后，腦梗死繼續(xù)發(fā)展，隨之引起認(rèn)知功能障礙；約30%的卒中患者在初次卒中后3個(gè)月內(nèi)會(huì)發(fā)生癡呆。DNA微陣列分析顯示，金屬相關(guān)基因（金屬硫蛋白和鋅轉(zhuǎn)運(yùn)體1）、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)基因和鈣相關(guān)基因Arc與鋅的神經(jīng)毒性分子機(jī)制相關(guān)，而肌肽可以抑制相關(guān)基因的表達(dá)，或許可以作為治療VaD的候選藥物。

表1　血管性癡呆的分子機(jī)制

1.6 淀粉樣蛋白和tau蛋白

VaD患者的大腦中存在β-淀粉樣蛋白沉積，主要是有神經(jīng)毒性的β-淀粉樣蛋白42，促使細(xì)胞膜磷脂發(fā)生超氧化，導(dǎo)致細(xì)胞損傷和死亡［22］。大腦缺血缺氧時(shí)β-分泌酶和γ-分泌酶表達(dá)增加，促使β前體蛋白形成Aβ片段，而Aβ過多的產(chǎn)生和聚集對(duì)缺血性神經(jīng)元細(xì)胞有毒性作用［23］。BULBARELLI等［24］發(fā)現(xiàn)低氧誘導(dǎo)可使大鼠的大腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞β-分泌酶1表達(dá)上調(diào)，β-淀粉樣蛋白明顯增多，提示缺血性事件可能導(dǎo)致β-淀粉樣蛋白42沉積。

正常生理狀態(tài)下，神經(jīng)元軸突中的tau蛋白磷酸化水平處于相當(dāng)?shù)偷某潭取UKAETOVALADINSKA等［25］研究發(fā)現(xiàn)，老年患者腦組織的缺血損傷可影響tau蛋白的磷酸化修飾，過磷酸化tau蛋白會(huì)形成神經(jīng)元纖維纏結(jié)，阻止軸質(zhì)流動(dòng)和神經(jīng)元的交聯(lián)，導(dǎo)致神經(jīng)元的退化與丟失。RAPOPORT等［26］研究發(fā)現(xiàn)，tau蛋白參與了Aβ纖維沉淀引起突觸變形的過程。HERNANDEZ等［27］研究發(fā)現(xiàn)，Aβ誘導(dǎo)激活的CDK-5途徑能促進(jìn)tau蛋白磷酸化。由此說明，Aβ與tau蛋白相互作用、相互影響，最終導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡。

綜上所述，Aβ和tau蛋白相互影響并參與缺血后海馬神經(jīng)元的損傷過程，從而在VaD的發(fā)生和發(fā)展過程中起重要作用（表1）；然而，關(guān)于2者之間復(fù)雜的相互作用機(jī)制，尚有待一步研究。

2 VaD的遺傳機(jī)制

2.1 載脂蛋白Eε4（apolipoprotein Eε4，ApoEε4）基因

ApoEε4基因是目前較為明確的VaD致病基因（表2）。早前的大量研究提示，ApoE是AD的敏感基因［28］，此后又發(fā)現(xiàn)VaD患者中也有與AD相似的ApoEε4增多的情況，表明ApoEε4基因很可能是VaD的致病基因［29］。ApoEε4通過血管因素（升高血漿中膽固醇水平而加速動(dòng)脈硬化）與VaD相關(guān)聯(lián)，因此ApoEε4和腦血管疾病可能對(duì)認(rèn)知衰退具有協(xié)同作用。SUN等［30］的研究提示，ApoEε4基因是與VaD緊密相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)基因，同時(shí)以種族作為亞組分類因素進(jìn)行的Meta分析也未發(fā)現(xiàn)顯著性差異，由此表明ApoEε4基因帶來的VaD風(fēng)險(xiǎn)是不分地區(qū)和種族的。不同于ApoEε4基因的研究結(jié)果，ApoEε2基因被認(rèn)為是AD的保護(hù)因素［31］。關(guān)于ApoEε2基因與VaD的關(guān)聯(lián)，目前尚未達(dá)成共識(shí)。有研究顯示，ApoEε2基因可能會(huì)增加VaD的風(fēng)險(xiǎn)［32］；但也有研究顯示，ApoEε2基因與VaD之間無相關(guān)性。SUN等［30］的Meta分析結(jié)果顯示，ApoEε2基因和ApoEε3基因與VaD的風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)，也再次證明雖然AD和VaD在高危因素和發(fā)病機(jī)制等方面相互重疊，但亦顯示出較多的基因差異性，有待后續(xù)研究探討。

2.2 Notch3基因

Notch3基因定位于染色體19q12上，最初認(rèn)為Notch3基因與伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈?。╟erebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）相關(guān)。Notch3的胞外含有一個(gè)半胱氨酸殘基的表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）樣重復(fù)區(qū)，絕大多數(shù)的CADASIL患者在這一重復(fù)區(qū)內(nèi)存在殘基點(diǎn)突變。目前已在CADASIL患者中發(fā)現(xiàn)多種不同的Notch3基因錯(cuò)義突變，而突變必然會(huì)影響Notch3的正確折疊，阻礙信號(hào)的正確轉(zhuǎn)導(dǎo)。CADASIL是VaD的發(fā)病病因之一，因此Notch3基因與VaD的發(fā)病機(jī)制高度相關(guān)，可引起VaD患者認(rèn)知功能障礙［33］（表2）。

2.3 亞甲基四氫葉酸還原酶（methylene tetrahydrofolate reductase，MTHFR）基因C677T位點(diǎn)突變

MTHFR基因定位于染色體1p36.3上，有3種基因型（T/T、T/C、C/C），其677位核苷酸C突變?yōu)門，產(chǎn)生T/T基因型，編碼的氨基酸也由纈氨酸代替丙氨酸。SUN等［30］按種族對(duì)MTHFR基因多態(tài)性進(jìn)行的Meta分析結(jié)果提示，MTHFR C677T的T等位基因在亞洲人中可帶來較高的VaD風(fēng)險(xiǎn)，而在歐洲人中未見VaD風(fēng)險(xiǎn)有顯著性差異。MANSOORI等［34］發(fā)現(xiàn)，MTHFR活性顯著下降易導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥，與VaD發(fā)病有關(guān)。高同型半胱氨酸可激活NMDAR進(jìn)而導(dǎo)致海馬區(qū)神經(jīng)元死亡，也可能被轉(zhuǎn)化為同型胱氨酸對(duì)海馬區(qū)神經(jīng)元產(chǎn)生興奮毒性作用，誘導(dǎo)癡呆癥狀［35］。由于血漿葉酸及維生素B12的濃度與血漿同型半胱氨酸水平呈負(fù)相關(guān)，因此增加這類維生素的攝入可以降低血漿同型半胱氨酸的水平?；谏鲜鰴C(jī)制（表2），可給予VaD患者相應(yīng)的治療以防治VaD的發(fā)生和發(fā)展。

2.4 對(duì)氧磷酶1（paraoxonase 1，PON1）基因L55M位點(diǎn)突變

PON1是一種高密度脂蛋白運(yùn)輸?shù)拿?，具有抗氧化功能。血清中PON1的低活性與心血管疾病相關(guān)［36］。既往研究對(duì)PON1基因的3種多態(tài)性（L55M、Q192R、T108C）進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)PON1L55M與VaD顯著相關(guān)；而攜帶R等位基因的PON1Q192R基因型印度人比歐洲人有著更高的VaD風(fēng)險(xiǎn)［37］，但在亞洲人中的相關(guān)研究還較少，有待今后開展更多這方面的研究工作（表2）。

表2　血管性癡呆的遺傳機(jī)制

2.5 轉(zhuǎn)化生長因子β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1） 基 因+29C/T和TGF-α-850C/T

TGF-β1是多功能細(xì)胞因子，被認(rèn)為可以促進(jìn)淀粉樣蛋白的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，與AD中的神經(jīng)毒性相關(guān)［38］。TNF-α是與激活大腦炎性反應(yīng)相關(guān)的細(xì)胞因子。研究顯示，TGF-β1+29C/T和TGF-α-850C/T與VaD顯著相關(guān)。然而，目前有關(guān)TGF-β1+29C/T的研究僅限于亞洲人，而TGF-α-850C/T的相關(guān)研究僅限于歐洲人，因此對(duì)于這2個(gè)基因，均有待開展更多的研究予以驗(yàn)證（表2）。

3 小結(jié)與展望

VaD是有望預(yù)防和治療的老年性癡呆常見類型之一，但是VaD的發(fā)病機(jī)制目前未明，尚有許多未解之謎。VaD的病因是多種因素相互作用的結(jié)果，只有極少數(shù)的患者可能由純粹的基因因素所致。VaD的發(fā)生和發(fā)展與年齡、腦血管疾病、高血壓、高血脂、糖尿病和肥胖等因素均相關(guān)。因此，研究VaD的發(fā)病機(jī)制對(duì)于實(shí)現(xiàn)VaD的早發(fā)現(xiàn)和早治療至關(guān)重要。通過深入探索VaD的分子機(jī)制和遺傳機(jī)制，在分子生物學(xué)水平研究VaD的發(fā)病機(jī)制，然后以轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)為橋梁，將研究成果應(yīng)用于臨床實(shí)踐，有望推動(dòng)臨床上對(duì)于該病的早期干預(yù)、控制和治療。

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Molecular and genetic mechanism of vascular dementia

LIU Xiaohui， LIU Xueyuan
Department of Neurology， Tenth People’s Hospital， Tongji University School of Medicine， Shanghai 200072， China

LlU Xueyuan

Dementia， vascular； Genetic； Genes； Molecular mechanism

10.12022/jnnr.2016-0041

國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（編號(hào)：81371212）；上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)重點(diǎn)資助項(xiàng)目（編號(hào)：13411951102，13JC1404002）

CONFLlCT OF lNTEREST： The authors have no conflicts of interest to disclose. Received May 16， 2016； accepted for publication Jun. 5， 2016

Copyright ? 2016 by Journal of Neurology and Neurorehabilitation

FUNDlNG/SUPPORT： General Project of National Natural Science Foundation of China （No. 81371212）； Key Funding Project of Shanghai Science and Technology Committee （No. 13411951102， 13JC1404002）

隨著癡呆發(fā)病率的日漸升高，該病引起了越來越多的關(guān)注。癡呆已成為威脅人類，尤其是老齡人群健康的重要臨床難題。血管性癡呆（vascular dementia，VaD）是僅次于阿爾茨海默病的癡呆常見類型之一，包括缺血性或出血性腦血管疾病或是心臟和循環(huán)障礙引起的低血流灌注所致的各種臨床癡呆。VaD是有望預(yù)防和治療的癡呆，因此是近年來的研究熱點(diǎn)，本文對(duì)VaD的分子機(jī)制和遺傳機(jī)制研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。