1g/L環(huán)孢霉素A滴眼液在預(yù)防胬肉復(fù)發(fā)中的臨床應(yīng)用

葉漢元,何金梅

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·臨床報(bào)告·

1g/L環(huán)孢霉素A滴眼液在預(yù)防胬肉復(fù)發(fā)中的臨床應(yīng)用

葉漢元,何金梅

Department of Ophthalmology,No.2 People’s Hospital of Jingmen,Jingmen 448000,Hubei Province,China

Abstract

?AIM: To investigate the efficacy of 1g/L topical cyclosporine A (tCsA) in preventing the recurrence of pterygium after pterygium excision and conjunctival flap rotation technique.

?METHODS: Fifty-eight patients (58 eyes) with primary pterygium were included in this prospective study.All eyes were operated with pterygium excision and conjunctival flap rotation technique,and divided into treatment and control group according to whether be treated with 1g/L tCsA eye drops after operation.The operated patients were followed up for 1y to assess the recurrence of pterygium.

?RESULTS: After surgery,the difference between the tCsA treatment and control group were statistically significant in the Schirmer I test results (9.93±1.59mm/5min vs 8.47±1.53mm/5min,P<0.001).The Schirmer Ⅰ test results increased after tCsA treatment for patients assigned to the treatment group.The pterygium recurred in 3 of 28 eyes (10%) in the treatment group and 11 of 30 eyes (39%) in the control group (P=0.029).

?CONCLUSION: tCsA eye drops are safe and effective for medical treatment to reduce rates of recurrence after pterygium surgery.

目的：觀察翼狀胬肉切除聯(lián)合自體球結(jié)膜瓣移植術(shù)后，局部應(yīng)用1g/L環(huán)孢霉素A對(duì)胬肉復(fù)發(fā)的抑制效果。

方法:對(duì)原發(fā)性翼狀胬肉患者58例58眼進(jìn)行前瞻性研究。所有入選眼均采用翼狀胬肉切除聯(lián)合自體球結(jié)膜瓣移植術(shù)，根據(jù)術(shù)后是否應(yīng)用1g/L環(huán)孢霉素A滴眼液分為試驗(yàn)組和對(duì)照組。術(shù)后追蹤隨訪1a，觀察患者的胬肉復(fù)發(fā)率。

結(jié)果:術(shù)后試驗(yàn)組基礎(chǔ)淚液分泌試驗(yàn) (Schirmer Ⅰ test，SⅠt)結(jié)果明顯優(yōu)于對(duì)照組(9.93±1.59 vs 8.47±1.53mm/5min)；SⅠt結(jié)果也顯示1g/L環(huán)孢霉素A使患眼術(shù)后的淚液分泌量較術(shù)前有所增加。術(shù)后1a試驗(yàn)組與對(duì)照組的胬肉復(fù)發(fā)率分別為10%和 39%。對(duì)照組并發(fā)癥的出現(xiàn)率要高于試驗(yàn)組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.029)。

結(jié)論：翼狀胬肉切除術(shù)后局部應(yīng)用1g/L環(huán)孢霉素A滴眼液能夠安全有效地降低胬肉的復(fù)發(fā)率。

環(huán)孢霉素A；翼狀胬肉切除術(shù)；復(fù)發(fā)；并發(fā)癥

引用：葉漢元,何金梅.1g/L環(huán)孢霉素A滴眼液在預(yù)防胬肉復(fù)發(fā)中的臨床應(yīng)用.國(guó)際眼科雜志2016;16(10):1965-1967

0　引言

翼狀胬肉是亞熱帶和熱帶地區(qū)常見(jiàn)的一種眼科疾病。它被認(rèn)為是由紫外線暴露、空氣污染、粉塵等一系列的環(huán)境刺激導(dǎo)致角膜緣干細(xì)胞破壞而引起的結(jié)膜變性病變。目前臨床上一般采用翼狀胬肉切除術(shù)對(duì)其進(jìn)行治療,但其切除后的高復(fù)發(fā)率一直是眼科醫(yī)師難以回避的問(wèn)題。環(huán)孢素A是一種是通過(guò)阻斷T細(xì)胞的活化來(lái)抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)的免疫抑制劑，主要用于全身炎癥性疾病和預(yù)防器官移植排斥治療的。目前，環(huán)孢素A的眼用制劑也被越來(lái)越多地用于角膜移植術(shù)后抗排斥治療以及春季角結(jié)膜炎、皰疹性角膜炎等疾病的治療[1-3]。 本研究對(duì)來(lái)我院進(jìn)行翼狀胬肉切除術(shù)的58例患者進(jìn)行為期1a的觀察，比較術(shù)后應(yīng)用1g/L環(huán)孢素A滴眼液對(duì)翼狀胬肉切除術(shù)后胬肉復(fù)發(fā)率的影響。

1　對(duì)象和方法

1.1對(duì)象前瞻性研究。選取我院2014-03/10進(jìn)行翼狀胬肉切除術(shù)的患者58例58眼為觀察對(duì)象。入選標(biāo)準(zhǔn)：初發(fā)2型與3型翼狀胬肉(超過(guò)角膜緣≥2mm)，且長(zhǎng)于鼻側(cè)；雙眼翼狀胬肉患者隨機(jī)選取1眼進(jìn)行研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：假性胬肉，有其他眼表疾病、眼部外傷史及手術(shù)史，以及結(jié)締組織病等影響術(shù)后恢復(fù)的全身性疾病。所有入選患者隨機(jī)分配進(jìn)入試驗(yàn)組與對(duì)照組：試驗(yàn)組30例30眼，其中男16例，女14例，平均年齡59.0±9.8歲，術(shù)后局部應(yīng)用1g/L環(huán)孢素A滴眼液；對(duì)照組28例28眼，其中男15例，女13例，平均年齡58.5±10.1歲，術(shù)后常規(guī)用藥。

1.2方法兩組患者于術(shù)前3d給予左氧氟沙星滴眼液點(diǎn)眼，4次/d。手術(shù)均由同一位經(jīng)驗(yàn)豐富的術(shù)者在顯微鏡操作，20g/L鹽酸利多卡因加少許腎上腺素行局部浸潤(rùn)麻醉后行翼狀胬肉切除聯(lián)合自體球結(jié)膜瓣移植術(shù)，結(jié)膜瓣來(lái)自上方或下方球結(jié)膜，采用8-0可吸收縫線間斷縫合固定。兩組患者術(shù)后妥布霉素眼膏涂術(shù)眼后，紗布包扎。兩組患者從術(shù)后1d開始，左氧氟沙星滴眼液點(diǎn)術(shù)眼，4次/d，直至角膜上皮愈合；1g/L氟米龍滴眼液點(diǎn)術(shù)眼，4次/d，每周減量1次，使用至術(shù)后1mo。因?yàn)榭p線可吸收，所有患者均未行結(jié)膜縫線拆除。所有患者在術(shù)后1d,1wk,1mo以及之后每月隨訪1次至術(shù)后12mo，觀察為期1a。在術(shù)后1wk，角膜創(chuàng)面上皮完全修復(fù)后，給試驗(yàn)組患者術(shù)眼局部應(yīng)用1g/L環(huán)孢霉素A滴眼液，2次/d，持續(xù)應(yīng)用6mo。觀察兩組患者術(shù)后的胬肉復(fù)發(fā)率與并發(fā)癥情況；術(shù)后創(chuàng)面纖維增殖膜超過(guò)角膜緣1mm被定義為復(fù)發(fā)。另外，對(duì)所有患者術(shù)前、術(shù)后基礎(chǔ)淚液分泌試驗(yàn) (Schirmer Ⅰ test，SⅠt)結(jié)果進(jìn)行評(píng)估。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析:使用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn),不適合做卡方檢驗(yàn)的比較采用 Fisher 精確檢驗(yàn);計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1SⅠt結(jié)果SⅠt顯示對(duì)照組與試驗(yàn)組患者術(shù)前平均淚液分泌時(shí)間分別為9.37±1.92和9.43±1.97mm/5min,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-0.302，P=0.904)。在隨訪期結(jié)束時(shí)，試驗(yàn)組的平均淚液分泌測(cè)試結(jié)果要顯著優(yōu)于對(duì)照組，兩組分別為9.93±1.59和 8.47±1.53mm/5min,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=4.126，P<0.001)。

2.2術(shù)后胬肉復(fù)發(fā)率隨訪1a，患者術(shù)后胬肉的復(fù)發(fā)率在試驗(yàn)組為3眼(10%)，對(duì)照組為11眼(39%)，兩組復(fù)發(fā)率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.327,P =0.021)。試驗(yàn)組的平均復(fù)發(fā)時(shí)間為6.07±1.44mo，對(duì)照組為3.00±1.02mo，兩組之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=9.317，P<0.001)。

2.3術(shù)后并發(fā)癥兩組患者只在術(shù)后1d與1wk隨訪時(shí)訴有不同程度的刺激癥狀(畏光、流淚、疼痛、異物感)。隨訪期間1a內(nèi)兩組患者均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，最常見(jiàn)的并發(fā)癥是角鞏膜干凹斑，其次是化膿性肉芽腫與鞏膜變薄。我們發(fā)現(xiàn)對(duì)照組并發(fā)癥的出現(xiàn)率明顯高于試驗(yàn)組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.794，P=0.029)，見(jiàn)表1。一旦發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥，立即停用激素，給予玻璃酸鈉滴眼液、重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子滴眼液、小牛血去蛋白提取物眼用凝膠與溴芬酸鈉水合物滴眼液治療1～2wk后，均治愈。

3　討論

翼狀胬肉是一種與多因素相關(guān)的常見(jiàn)退行性結(jié)膜病變，好發(fā)于鼻側(cè)球結(jié)膜。翼狀胬肉多見(jiàn)于戶外工作人員，紫外線下的過(guò)多暴露被認(rèn)為是其發(fā)生的主要原因。手術(shù)切除胬肉是改善患者外觀及治療由胬肉引起視覺(jué)障礙的最有效方法，但病變組織的復(fù)發(fā)是其最常見(jiàn)的術(shù)后并發(fā)癥，既往研究報(bào)道其復(fù)發(fā)率可高達(dá)75%[4]。胬肉切除聯(lián)合自體結(jié)膜瓣移植術(shù)因術(shù)后復(fù)發(fā)率較低而成為主流手術(shù)方式，但其術(shù)后復(fù)發(fā)率依然可高達(dá)35%[5]。因此，手術(shù)治療后胬肉復(fù)發(fā)的藥物防治成為研究熱點(diǎn)。其中絲裂霉素C較為常用。一般在術(shù)后加用0.2g/L絲裂霉素C 5min，可將胬肉復(fù)發(fā)率控制在4%～22%[6]。但作為通過(guò)抑制DNA復(fù)制來(lái)抑制細(xì)胞有絲分裂的烷基化抗腫瘤藥物，絲裂霉素C具有一定毒性，有導(dǎo)致白內(nèi)障，淺層點(diǎn)狀角膜炎，延遲愈合角膜的風(fēng)險(xiǎn)，亦可能引起嚴(yán)重的并發(fā)癥如鞏膜壞死。另外，對(duì)于患有干眼綜合征、皰疹性角膜炎和瞼緣炎等眼表疾病的患者也不宜使用絲裂霉素C。噻替哌是臨床中另一種常用的抑制胬肉復(fù)發(fā)的藥物。其主要通過(guò)與細(xì)胞內(nèi)DNA核堿基結(jié)合、改變DNA結(jié)構(gòu)，來(lái)抑制細(xì)胞的有絲分裂。國(guó)內(nèi)研究顯示使用0.5g/L賽替哌滴眼液8wk，胬肉的復(fù)發(fā)率為10%[7]。國(guó)外研究顯示0.5g/L噻替哌滴眼液使用6～8wk后，胬肉的復(fù)發(fā)率為0.8%～22.4%，但其應(yīng)用易引發(fā)永久性的眼瞼色素脫失[8]。

表1　兩組患者術(shù)后并發(fā)癥比較　眼(%)

注：試驗(yàn)組：術(shù)后使用1g/L環(huán)孢霉素A滴眼液；對(duì)照組：術(shù)后常規(guī)治療。

因此，我們需要尋找更安全與有效的藥物來(lái)預(yù)防翼狀胬肉的復(fù)發(fā)。翼狀胬肉相關(guān)的基礎(chǔ)研究表明細(xì)胞免疫和炎癥反應(yīng)在胬肉形成過(guò)程中發(fā)揮有重要作用。T淋巴細(xì)胞與細(xì)胞粘附分子-1(ICAM-1)、人白細(xì)胞DR抗原(HLA-DR)均存在于翼狀胬肉組織中[9]。翼狀胬肉上皮細(xì)胞還高表達(dá)正常結(jié)膜上皮細(xì)胞并不表達(dá)的細(xì)胞粘附分子-1(ICAM-1)和HLA-DR分子。另外，與血管生成及纖維化相關(guān)的肥大細(xì)胞也被發(fā)現(xiàn)參與了翼狀胬肉的形成[10]。環(huán)孢霉素A是一種真菌衍生肽，其不但可以通過(guò)抑制細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)錄因子的活化及核轉(zhuǎn)錄來(lái)阻止T淋巴細(xì)胞的活化和細(xì)胞炎癥因子的產(chǎn)生，還可以通過(guò)抑制ICAM-1的產(chǎn)生來(lái)調(diào)節(jié)上皮組織內(nèi)免疫相關(guān)的感染。盡管環(huán)孢霉素A作用于肥大細(xì)胞的確切機(jī)制尚未明了，但有研究推測(cè)，環(huán)孢霉素A亦可能通過(guò)T輔助細(xì)胞效應(yīng)B細(xì)胞調(diào)節(jié)本地IgE的產(chǎn)生抑制肥大細(xì)胞的效應(yīng)[11]。因此，翼狀胬肉組織病學(xué)的改變與環(huán)孢霉素A作用機(jī)制之間的關(guān)聯(lián)性讓我們有理由相信環(huán)孢霉素A能夠?qū)?fù)發(fā)性胬肉起到很好的預(yù)防作用。研究中我們將行翼狀胬肉切除聯(lián)合自體球結(jié)膜瓣移植術(shù)的58例原發(fā)性翼狀胬肉患者隨機(jī)分配進(jìn)入試驗(yàn)組與對(duì)照組。試驗(yàn)組給予1g/L環(huán)孢霉素A滴眼液局部點(diǎn)眼6mo，對(duì)照組術(shù)后未有給予特殊治療。隨訪1a后，我們發(fā)現(xiàn)在試驗(yàn)組翼狀胬肉復(fù)發(fā)率為10.7%，顯著低于對(duì)照組的36.7%。并且值得欣喜的是，研究中1g/L環(huán)孢霉素A在眼部的局部使用并未出現(xiàn)任何嚴(yán)重的并發(fā)癥。另外，在隨訪期結(jié)束時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組的SⅠt結(jié)果要顯著優(yōu)于對(duì)照組，且試驗(yàn)組在應(yīng)用1g/L環(huán)孢霉素A后，平均SⅠt亦優(yōu)于術(shù)前。許多研究已經(jīng)表明0.05%～2%環(huán)孢霉素A局部應(yīng)用是安全的[12-14]，并在眼表病的治療中耐受性良好[15]。本研究中并未出現(xiàn)與環(huán)孢霉素A相關(guān)的并發(fā)癥，1g/L環(huán)孢霉素A安全地局部應(yīng)用于胬肉切除術(shù)后的患眼，不但降低了胬肉的復(fù)發(fā)率，還增加了患眼的淚膜穩(wěn)定性，一定程度上提高了患者術(shù)后的眼表舒適度。

綜上所述，1g/L環(huán)孢霉素A滴眼液對(duì)于減少翼狀胬肉的復(fù)發(fā)是有幫助的。我們的研究是首次嘗試將1g/L的環(huán)孢霉素A滴眼液應(yīng)用于胬肉切除術(shù)后的患者預(yù)防胬肉復(fù)發(fā)。進(jìn)一步的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究仍需開展，以便探討環(huán)孢霉素局部治療的最低有效劑量和持續(xù)時(shí)間。

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Effects of 1g/L topical cyclosporine A in preventing pterygium recurrence after pterygium surgery

Han-Yuan Ye,Jin-Mei He

Jin-Mei He.Department of Ophthalmology,No.2 People’s Hospital of Jingmen，Jingmen 448000,Hubei Province,China.xyz10_19@sohu.com

2016-05-24Accepted：2016-09-06

topical cyclosporine A; pterygium excision; recurrence; complications

(448000)中國(guó)湖北省荊門市第二人民醫(yī)院眼科

葉漢元，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：臨床眼科。

何金梅，副主任醫(yī)師，研究方向：臨床眼科.xyz10_19@sohu.com

2016-05-24

2016-09-06

Ye HY,He JM.Effects of 1g/L topical cyclosporine A in preventing pterygium recurrence after pterygium surgery.Guoji Yanke Zazhi(Int Eye Sci) 2016;16(10):1965-1967

10.3980/j.issn.1672-5123.2016.10.48