中醫(yī)院金黃色葡萄球菌臨床分布及耐藥性變遷

彭　麗　倪　維湖北省中醫(yī)院檢驗(yàn)科，湖北武漢　430074

中醫(yī)院金黃色葡萄球菌臨床分布及耐藥性變遷

彭麗倪維
湖北省中醫(yī)院檢驗(yàn)科，湖北武漢430074

目的了解中醫(yī)院分離金黃色葡萄球菌的分布及其耐藥性變遷，為預(yù)防和控制醫(yī)院感染提供參考。方法對(duì)2012年1月～2014年12月湖北省中醫(yī)院住院患者送檢的各類標(biāo)本進(jìn)行分離培養(yǎng)、細(xì)菌鑒定和藥敏分析。結(jié)果3年間金黃色葡萄球菌在陽(yáng)性菌株中檢出逐年增多；痰標(biāo)本中檢出最多；主要分離于腦外科和呼吸內(nèi)科患者；非限制級(jí)、限制級(jí)和特殊級(jí)抗菌藥物耐藥率在整體上呈下降趨勢(shì)。結(jié)論 金黃色葡萄球菌分離率逐年上升，抗菌藥物分級(jí)管理取得初步成效，應(yīng)預(yù)防抗菌藥物的過(guò)度使用或不合理使用。

中醫(yī)院；金黃色葡萄球菌；微生物；抗菌藥物；耐藥性

［Abstract］Objective To investigate the distribution and drug resistance of Staphylococcus aureus in hospital of traditional Chinese medicine，to provide reference for the prevention and control of hospital infections.Methods From January 2012 to December 2014，various specimens from hospital inpatients of Hubei Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine were isolated and cultured.Then the bacterial identification and sensitivity analysis were performed. Results In 3 years，Staphylococcus aureus strains detected in positive strains were increasing year by year，which were mostly found in sputum specimens.The main source is department of cerebral surgery and respiratory medicine.Non restricted，restricted and special drug resistance rate showed an overall downward trend.Conclusion Staphylococcus aureus isolated rate is increased year by year，antimicrobial drug classification management system has achieved initial success，we should prevent overuse and unreasonable use of antibiotics.

［Key words］Hospital of traditional Chinese medicine；Staphylococcus aureus；Microorganism；Antimicrobial agent；Drug resistance

目前，在全球范圍內(nèi)感染性疾病是最常見(jiàn)的疾病，同時(shí)金黃色葡萄球菌是人類最常見(jiàn)和最重要的致病菌之一，也是目前感染尤其是醫(yī)院感染中重要的致病菌［1］。據(jù)美國(guó)疾病控制中心報(bào)告，由金黃色葡萄球菌引起的感染占第2位，僅次于大腸埃希菌［2］。近年來(lái)，由多重耐藥為特征的金黃色葡萄球菌引起的感染已成為臨床棘手的難題，這種感染在一些國(guó)家如美國(guó)、日本等已作為傳染病進(jìn)行管理［3］。金黃色葡萄球菌在自然界中無(wú)處不在，空氣、水、灰塵以及人和動(dòng)物的排泄物中都可以找到，因而，食品受其污染的機(jī)會(huì)很多［4］。約20%人的皮膚和30%人的鼻腔中有金黃色葡萄球菌定植，在適當(dāng)條件下可導(dǎo)致皮膚和軟組織化膿性感染，如癤、癰、膿腫等，還可引起燙傷樣皮膚綜合征和中毒性休克綜合征等全身性感染［5］。醫(yī)院患者和工作人員的帶菌率略高［6］。在醫(yī)院和社區(qū)，耐抗菌藥物菌株常見(jiàn)［7］。新生兒和哺乳的母親好發(fā)金黃色葡萄球菌感染，而流感和慢性支氣管肺部疾患、白血病、腫瘤、器官移植或其他異物、燒傷、手術(shù)切口、糖尿病，以及血管內(nèi)導(dǎo)管留置的患者，也容易受此菌感染［8-9］。接收腎上腺皮質(zhì)類固醇、放射治療和免疫抑制劑或抗腫瘤化療的患者，感染的危險(xiǎn)性也很大［10］。為此，本研究擬對(duì)臨床分離的金黃色葡萄球菌的分布及其耐藥性情況進(jìn)行分析，旨在為中醫(yī)院預(yù)防和控制醫(yī)院感染提供參考。

1　材料與方法

1.1菌株來(lái)源

2012年1月～2014年12月湖北省中醫(yī)院 （以下簡(jiǎn)稱“我院”）住院患者送檢的各類標(biāo)本，按照《全國(guó)臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程》（第3版）分離培養(yǎng)出病原菌，剔除同一患者相同部位分離的重復(fù)菌株，共檢出金黃色葡萄球菌58株。

1.2儀器與試劑

麥康凱瓊脂平板 （批號(hào)201201011、201206014、201301009、201306011、201401002、201406009），血瓊脂平板（批號(hào) 201201009、201206008、201301009、201306010、201401005、201406016），購(gòu)自武漢致遠(yuǎn)公司；葡萄球菌鑒定藥敏分析體外診斷試劑板 （批號(hào)201201020、201310012），購(gòu)自合肥恒星公司；細(xì)菌鑒定藥敏分析儀（型號(hào)HX-21），購(gòu)自合肥恒星公司。

1.3細(xì)菌鑒定及藥敏分析

采用合肥恒星公司生產(chǎn)的HX-21細(xì)菌鑒定藥敏分析儀進(jìn)行細(xì)菌的鑒定和藥敏分析；藥敏部分采用最低抑菌濃度（MIC）值報(bào)告結(jié)果，按美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化研究所（CLSI）2012年版標(biāo)準(zhǔn)判讀結(jié)果。

1.4質(zhì)控菌株

金黃色葡萄球菌ATCC 25923，菌株購(gòu)自國(guó)家衛(wèi)計(jì)委臨床檢驗(yàn)中心。

2　結(jié)果

2.1金黃色葡萄球菌檢出占比陽(yáng)性菌株情況

2012～2014年間金黃色葡萄球菌在陽(yáng)性菌株中檢出逐年增多，呈上升趨勢(shì)。見(jiàn)表1。

表1　2012～2014年金黃色葡萄球菌在陽(yáng)性菌株的構(gòu)成比

2.2金黃色葡萄球菌檢出標(biāo)本來(lái)源

58株金黃色葡萄球菌在痰標(biāo)本中檢出率最高，檢出23株占比39.66%，其次檢出依次遞減的分別為傷口分泌物、膿液及其他類型標(biāo)本。見(jiàn)表2。

表2　金黃色葡萄球菌檢出標(biāo)本的構(gòu)成比

2.3金黃色葡萄球菌檢出臨床科室分布

58株金黃色葡萄球菌檢出最多的臨床科室是腦外科，占37.93%，其次是呼吸內(nèi)科、骨傷科、泌外科及其他臨床科室。見(jiàn)表3。

表3　金黃色葡萄球菌檢出臨床科室構(gòu)成比

2.4金黃色葡萄球菌對(duì)抗菌藥物的耐藥性

金黃色葡萄球菌對(duì)非限制級(jí)的耐藥率在整體上呈逐年上升趨勢(shì)，但限制級(jí)和特殊級(jí)抗菌藥物與之相反，其中對(duì)青霉素和萬(wàn)古霉素的耐藥率始終分別為100.00%和0.00%。見(jiàn)表4。

表4　金黃色葡萄球菌對(duì)抗菌藥物的耐藥率變遷（%）

3　討論

典型的金黃色葡萄球菌呈球形，直徑為0.5～1.5 μm，顯微鏡下可見(jiàn)其排列成葡萄串樣，無(wú)芽孢和鞭毛，少數(shù)菌株能形成莢模。金黃色葡萄球菌革蘭染色陽(yáng)性。從臨床上分離的金黃色葡萄球菌，一般都為致病菌。金黃色葡萄球菌是引起醫(yī)院感染的主要微生物之一，是化膿性感染最常見(jiàn)的病原菌，外環(huán)境及人體上的金黃色葡萄球菌都是醫(yī)院感染的重要來(lái)源，在葡萄球菌及所有革蘭陽(yáng)性菌中占重要地位。該菌可感染人體多個(gè)部位，引起局部或全身感染，如人工瓣膜性心內(nèi)膜炎、靜脈導(dǎo)管感染、人工關(guān)節(jié)炎、血管抑制物感染、菌血癥、骨髓炎等。金黃色葡萄球菌所引起的感染通常為急性和化膿性，同時(shí)擴(kuò)散至周圍組織，或者經(jīng)由血液循環(huán)轉(zhuǎn)移至機(jī)體的其他組織器官，導(dǎo)致其他部位感染。

2008～2010年中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，14所教學(xué)醫(yī)院臨床分離金黃色葡萄球菌的數(shù)量呈逐年上升趨勢(shì)［12-14］。目前某些地區(qū)臨床分離出的金黃色葡萄球菌株50%以上為抗甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）。本研究也表明，金黃色葡萄球菌在陽(yáng)性菌株中的占比緩慢提高，從2012年的3.26%到2014年的4.83%。多耐藥的葡萄球菌能在醫(yī)院環(huán)境中，如塑料病歷、夾層桌面和布藝窗簾等表面長(zhǎng)久生存，無(wú)論溫度、濕度和陽(yáng)光如何變化［11］。當(dāng)醫(yī)務(wù)人員忽視環(huán)境衛(wèi)生等清潔程序時(shí)，會(huì)促使該菌的廣泛傳播感染。

龔亞利等［15］報(bào)道顯示，該院檢出金黃色葡萄球菌最多的標(biāo)本為痰，占比50.6%；余下依次為膿液、傷口分泌物、血液等。與其類似的是，金黃色葡萄球菌在我院痰標(biāo)本中檢出率也為最高，主要原因在于金黃色葡萄球菌致病性較強(qiáng)，有多種致病物質(zhì)，常定植于人體表面、呼吸道等部位，而我院作為大型中醫(yī)院，內(nèi)科部門收治患者較多，且大部分患者年齡偏高，伴有多種原發(fā)性和繼發(fā)性病癥，機(jī)體免疫力低下，伴隨季節(jié)和醫(yī)院環(huán)境等變化，定植于鼻腔等部位的金黃色葡萄球菌易誘發(fā)呼吸道及肺部感染。研究表明，鼻腔和皮膚定植的金黃色葡萄球菌可以轉(zhuǎn)移到身體的其他部位，在皮膚破損后易繼發(fā)感染［16］。與其不同的是，我院傷口分泌物、膿液中的檢出率較高，這可能與我院缺乏金黃色葡萄球菌等重要病原菌的去定植措施有關(guān)，從而忽視了骨科和外科患者的傷口暴露感染風(fēng)險(xiǎn)。

綜合醫(yī)院不同科室住院患者金黃色葡萄球菌的醫(yī)院感染率有所不同，應(yīng)注重高危區(qū)域分離病原菌的監(jiān)測(cè)［15］。本區(qū)域內(nèi)的武漢大學(xué)中南醫(yī)院報(bào)道表明，該院檢出金黃色葡萄球菌的主要科室為ICU、呼吸內(nèi)科，分別占比22.6%、10.8%［17］。與其稍有不同，我院分布科室依次為腦外科、呼吸內(nèi)科、骨科、泌外科，占比分別為37.93%、29.31%、17.24%、12.07%，整體分離率偏高。主要原因有以下幾點(diǎn)：一是我院擁有ICU的腦外科以及其他外科的硬件和軟件條件較為薄弱，相比于西醫(yī)類醫(yī)院存有一定差距，易造成醫(yī)務(wù)人員、醫(yī)療器械、患者間的交叉感染；二是我院內(nèi)科尤其是呼吸內(nèi)科收治患者較多，且常為老年人，伴有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病、免疫抑制狀態(tài)、心肺疾病等，易于繼發(fā)醫(yī)院內(nèi)葡萄球菌感染性肺炎。

抗菌藥物治療時(shí)代到來(lái)之前，金黃色葡萄球菌的感染常常是致命的。那時(shí)就已經(jīng)證實(shí)，該菌對(duì)抗菌藥物具有很強(qiáng)的適應(yīng)能力。臨床選擇抗菌藥物的原則一般是結(jié)合臨床療效及耐藥菌株流行情況，預(yù)防耐藥菌株產(chǎn)生和經(jīng)濟(jì)等因素綜合考慮，最后達(dá)到控制金黃色葡萄球菌感染的目的。隨著抗菌新藥不斷的涌現(xiàn)，給治療感染金黃色葡萄球菌相關(guān)疾病帶來(lái)了極大的益處。但是同時(shí)因?yàn)榭咕幬锏膹V泛應(yīng)用或不太合理的使用，使得該菌對(duì)抗生素的敏感性發(fā)生了很大的變化，給臨床治療感染金黃色葡萄球菌帶來(lái)了極大的困難，影響疾病的預(yù)后。到目前為止，金黃色葡萄球菌對(duì)常用抗菌藥物如青霉素的耐藥性在醫(yī)院和社區(qū)獲得性分離菌株中同樣嚴(yán)重［18］。2012年初我院實(shí)施了抗菌藥物分級(jí)管理制度，將我院常用抗菌藥物依據(jù)臨床需求劃分為非限制級(jí)、限制級(jí)和特殊級(jí)抗菌藥物，并制訂了嚴(yán)格的使用適應(yīng)證和制度。同時(shí)院感辦公室聯(lián)合醫(yī)務(wù)處、護(hù)理部等部門聯(lián)合督查，以達(dá)到減少交叉感染風(fēng)險(xiǎn)的目的。

與本區(qū)域的武漢大學(xué)人民醫(yī)院［19］報(bào)道類似的是，我院非限制級(jí)抗菌藥物如環(huán)丙沙星、克林霉素等對(duì)金黃色葡萄球菌耐藥率近年來(lái)持續(xù)走高，青霉素耐藥率一直維持高位；限制級(jí)抗菌藥物如頭孢西丁耐藥率有所降低，而特殊級(jí)抗菌藥物如萬(wàn)古霉素未出現(xiàn)耐藥菌株。非限制類抗菌藥物的“非限制”濫用，極易誘生耐喹諾酮類抗菌藥物的突變菌株。但喹諾酮類抗菌藥物如環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星等具有良好的組織滲透性，廣泛用于葡萄球菌引起的皮膚組織、呼吸道感染等，特別是新出現(xiàn)的左氧氟沙星對(duì)多耐藥葡萄球菌抑制作用更強(qiáng)。我院喹諾酮抗菌藥物耐藥率的持續(xù)增高，應(yīng)引起感染部門的高度重視。早在1952年，β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物如青霉素的使用，選擇性地造成金黃色葡萄球菌生長(zhǎng)，使得該類藥物耐藥率達(dá)到75%［20］。產(chǎn)β-內(nèi)酰胺類金黃色葡萄球菌的生長(zhǎng)進(jìn)一步促進(jìn)了青霉素類β-內(nèi)酰胺類衍生物的商品化發(fā)展，如甲氧西林、頭孢西丁、頭孢菌素等。但是在新的選擇壓力下，金黃色葡萄球菌會(huì)發(fā)展多種機(jī)制去抵制修飾的β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物，導(dǎo)致新的耐藥問(wèn)題，如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的出現(xiàn)。從本研究看，β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物如青霉素、頭孢菌素等耐藥情況令人堪憂，需要我院進(jìn)一步規(guī)范非限制性抗菌藥物的臨床應(yīng)用。由于我院限制級(jí)和特殊級(jí)抗菌藥物需經(jīng)由臨床專家會(huì)診后才能使用，且耐藥率排前3位的抗菌藥物會(huì)暫時(shí)停用，從而令該級(jí)別抗菌藥物如高等級(jí)頭孢菌素、萬(wàn)古霉素等的耐藥率有下降的趨勢(shì)。其中，萬(wàn)古霉素屬于糖肽類抗生素，對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌有強(qiáng)大的抗菌作用，對(duì)金黃色葡萄球菌有獨(dú)特的療效，在1996年之前未發(fā)現(xiàn)有對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥的金黃色葡萄球菌出現(xiàn)，直到1996年5月Hiramatsu在日本終于分離出世界上首例耐萬(wàn)古霉素的金黃色葡萄球菌［21］，現(xiàn)在耐萬(wàn)古霉素的問(wèn)題已逐漸受到臨床醫(yī)療界的重視。表4中顯示我院暫未出現(xiàn)萬(wàn)古霉素耐藥性惡化情況，醫(yī)院實(shí)施抗菌藥物分級(jí)管理制度后，取得了一定的效果，但醫(yī)院管理部門并不能由此放松警惕，反而應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)金黃色葡萄球菌感染的預(yù)防與控制工作。

金黃色葡萄球菌的傳播可以由很多的因素導(dǎo)致，控制其傳播最重要的手段包括兩個(gè)：一個(gè)是采取有效措施預(yù)防感染，另一手段為臨床合理規(guī)范地使用抗菌藥物［22］。故醫(yī)院在加強(qiáng)對(duì)醫(yī)務(wù)人員手衛(wèi)生及無(wú)菌操作意識(shí)的提高的前提下，應(yīng)規(guī)范合理地使用抗菌藥物。眾所周知，抗菌藥物的過(guò)度使用或不合理使用是產(chǎn)生金黃色葡萄球菌定植或感染的重要因素，導(dǎo)致MRSA感染難以治療的主要原因是多藥耐藥性［23-25］。抗菌藥物使用可導(dǎo)致正常菌群減少，使得耐藥菌株生長(zhǎng)繁殖。因此，應(yīng)關(guān)注重點(diǎn)科室、重點(diǎn)人群、重點(diǎn)標(biāo)本。同時(shí)，合理使用抗菌藥物，治療診斷明確的感染而非定植或污染，避免長(zhǎng)期、長(zhǎng)期預(yù)防性和廣譜抗菌藥物使用，經(jīng)驗(yàn)性用藥應(yīng)根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏使用及時(shí)調(diào)整。臨床醫(yī)生應(yīng)注重感染性疾病的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)，結(jié)合藥敏結(jié)果合理地選擇應(yīng)用抗菌藥物，以達(dá)到快速且有效地控制病情、減少金黃色葡萄球菌耐藥菌株產(chǎn)生的目的。

［1］向在永.南陽(yáng)市5家綜合醫(yī)院住院患者血標(biāo)本細(xì)菌耐藥性分析［J］.中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2016，16（4）：527-530.

［2］楊燕.某醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)病房導(dǎo)管相關(guān)性感染目標(biāo)性監(jiān)測(cè)結(jié)果［J］.中國(guó)消毒學(xué)雜志，2016，33（4）：361-363.

［3］劉策，葉芳.我國(guó)社區(qū)獲得性肺炎病原學(xué)分布特點(diǎn)［J］.中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2016，13（15）：55-58.

［4］葉云，廉翠紅.濕疹皮炎皮損菌群的測(cè)定及其臨床意義［J］.中國(guó)社區(qū)醫(yī)師，2016，32（2）：123-124.

［5］王永進(jìn)，王娟，何鋼.皮膚及軟組織感染臨床診治進(jìn)展［J］.臨床誤診誤治，2016，29（2）：113-116.

［6］劉軍，費(fèi)春楠，沈芃，等.天津市醫(yī)療機(jī)構(gòu)部分醫(yī)護(hù)人員鼻前庭帶菌狀況調(diào)查［J］.中國(guó)消毒學(xué)雜志，2016，33（3）：220-221.

［7］趙俊婭.金黃色葡萄球菌醫(yī)院感染的臨床分布及耐藥性研究［J］.中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2016，11（14）：176-177.

［8］李嚴(yán)平，劉盈，馬琳，等.母嬰同室新生兒皮膚感染研究進(jìn)展［J］.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2016，26（8）：1917-1920.

［9］何宏，紀(jì)曉軍，劉佶，等.醫(yī)院耐甲氧西林葡萄球菌的耐藥監(jiān)測(cè)及分析［J］.中國(guó)老年學(xué)雜志，2016，36（6）：1427-1429.

［10］敬雪明，李鈴，敬雨佳，等.惡性血液病化學(xué)藥物治療后粒細(xì)胞缺乏癥并發(fā)醫(yī)院感染的相關(guān)性研究［J］.重慶醫(yī)學(xué)，2016，45（7）：957-961.

［11］Huang R，Mehta S，Weed D，et al.Methicilin-resistant Staphylococcus aureus survival on hospital fomites［J］. Infect Control Hosp Epidemiol，2006，27（11）：1267-1269.

［12］汪復(fù)，朱德妹，胡付品，等.2008年中國(guó)CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)［J］.中國(guó)感染與化療雜志，2009，9（5）：321-329.

［13］朱德妹，胡付品，汪復(fù)，等.2009年中國(guó)CHINET葡萄球菌屬細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)［J］.中國(guó)感染與化療雜志，2010，10（6）：414-420.

［14］郭燕，朱德妹，胡付品，等.2010年中國(guó)CHINET葡萄球菌屬細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)和分析［J］.中國(guó)感染與化療雜志，2013，13（2）：86-92.

［15］龔亞利，羅陽(yáng)，劉春江，等.1009株金黃色葡萄球菌耐藥現(xiàn)狀分析［J］.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2010，20（11）：1586-1588.

［16］Masaki H，Watanabe H，Degawa S，et al.Significant reduction of methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia in geriatric wards after introduction of infection control measures against nosocomial infections［J］. Intern Med，2001，40（3）：214-220.

［17］張銀旺.金黃色葡萄球菌的耐藥性分析［J］.中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2007，2（11）：1-3.

［18］Chambers HF.The changing epidemiology of Staphylococcus aureus？［J］.Emerg Infect Dis，2001，7（2）：178-182.

［19］羅少鋒，彭少華，顧劍.湖北地區(qū)金黃色葡萄球菌耐藥性變遷［J］.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2007，17（8）：996-1002.

［20］Finland M.Changing patterns of resistance of certain of certain common pathogenic bacteria to antimicrobial agents［J］.N Engl J Med，1955，252（14）：570-580.

［21］Hiramastsu K，Hanaki H，Ino T，et al.Methicillin-resistant Staphylococcus aureus clinical strain with reduced vancomycin susceptibility［J］.J Antimicrob Chemother，1997，40（1）：135-136.

［22］王鳳玲，代榮琴，劉玉枝，等.2006～2011年金黃色葡萄球菌耐藥情況分析［J］.國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2014，35（8）：975-976.

［23］梁杰霞.我院呼吸內(nèi)科下呼吸道感染病原菌的分布及其體外耐藥性監(jiān)測(cè)分析［J］.中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2015，12（17）：161-164，169.

［24］魯薇，駱玉喬，姜鵬，等.我院腫瘤科感染細(xì)菌耐藥變化及抗菌藥物使用情況分析［J］.中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2015，12（11）：65-68.

［25］韓飛，李建英，牟君成，等.147株金黃色葡萄球菌耐藥現(xiàn)狀分析［J］.國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2012，33（6）：720-721.

Clinical distribution and changes of drug resistance of Staphylococcus aureus in hospital of traditional Chinese medicine

PENG LiNI Wei
Department of Clinical Laboratory，Hubei Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine，Hubei Province，Wuhan 430074，China

R378.11

A

1674-4721（2016）08（b）-0173-04

2016-06-03本文編輯：張瑜杰）

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81573815）。