血清sTWEAK與心房顫動(dòng)的關(guān)系研究*

陜西省人民醫(yī)院心內(nèi)科(西安710068)

韓新源　王飛宇　解　翠　李秀紅　潘軍強(qiáng)　程　功　壽錫凌▲

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血清sTWEAK與心房顫動(dòng)的關(guān)系研究*

陜西省人民醫(yī)院心內(nèi)科(西安710068)

韓新源王飛宇解翠李秀紅潘軍強(qiáng)程功壽錫凌▲

目的：探討可溶性腫瘤壞死因子樣凋亡弱誘導(dǎo)因子(sTWEAK)與心房顫動(dòng)(房顫)的關(guān)系。方法：心房顫動(dòng)組選取房顫患者128例，對照組選取年齡、性別相匹配的健康體檢者100例。采用ELISA法測定血清sTWEAK水平，比較房顫組和對照組及房顫組不同臨床類型間sTWEAK水平；采用相關(guān)分析的方法分析血清sTWEAK與左房內(nèi)徑(LAD)之間的關(guān)系。結(jié)果：房顫組患者sTWEAK水平明顯高于對照組(P<0.05)。不同臨床類型房顫間血清sTWEAK水平比較發(fā)現(xiàn)，持續(xù)性房顫和永久性房顫較陣發(fā)性房顫組sTWEAK水平明顯升高(P<0.05)。房顫組LAD也明顯高于對照組，且與sTWEAK呈正相關(guān)(P<0.01)。結(jié)論：房顫患者sTWEAK水平明顯升高，且與LAD呈正相關(guān)。

主題詞 心房顫動(dòng)/病因?qū)W腫瘤壞死因子/代謝@可溶性腫瘤壞死因子弱凋亡誘導(dǎo)因子

心房顫動(dòng)(Atrial fibrillation, AF)是臨床上最常見的心律失常之一，但房顫的發(fā)生機(jī)制目前尚未完全闡明，而隨著研究的逐漸深入，炎癥與房顫發(fā)生和維持間的關(guān)系越來越受到重視，已成為房顫研究的熱點(diǎn)[1]。既往研究顯示：房顫患者無論是心肌組織還是血漿中炎性因子的水平均顯著增高[2]。可溶性腫瘤壞死因子樣凋亡弱誘導(dǎo)因子(Soluble tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis，sTWEAK)是一種炎癥因子，屬于腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)超家族的成員之一。最近已有研究表明:sTWEAK與動(dòng)脈粥樣硬化、慢性心力衰竭和心肌梗死的發(fā)生相關(guān)[3，4]。本研究采用病例對照研究，觀察房顫患者血清中sTWEAK的變化，探討sTWEAK與房顫發(fā)生之間的關(guān)系。

資料與方法

1一般資料選取2010年1月至2014年8月門診和住院治療的房顫患者128例，其中男72例，女56例，年齡30～75歲，平均59.56±11.0歲。房顫的診斷依據(jù)主要結(jié)合患者的病史及常規(guī)12導(dǎo)聯(lián)心電圖或動(dòng)態(tài)心電圖檢查確診。房顫患者排除合并瓣膜性心臟病、心肌病、慢性阻塞性肺病、甲狀腺功能亢進(jìn)、電解質(zhì)紊亂、心包炎、預(yù)激綜合征、嚴(yán)重肝腎功能不良、腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病、外科術(shù)后和急性冠狀動(dòng)脈綜合征后3個(gè)月的患者。根據(jù)房顫的治療指南將房顫患者再分為：陣發(fā)性房顫39例，持續(xù)性房顫46例，永久性房顫43例。其中持續(xù)時(shí)間≤7 d的患者為陣發(fā)性房顫， 7 d<持續(xù)時(shí)間<1年的患者為持續(xù)性房顫，持續(xù)時(shí)間>1年或曾行復(fù)律治療而不能維持竇性心律患者為永久性房顫。同時(shí)選取與房顫組年齡、性別相匹配的體檢健康人員100例作為對照組，其中男55例，女45例，年齡25～75歲，平均57.78±15.52歲。所有入選人員均簽署知情同意書。

2 病史采集及常規(guī)檢查所有研究對象均詳細(xì)詢問病史并進(jìn)行體格檢查；應(yīng)用同步十二導(dǎo)聯(lián)心電圖儀描記體表心電圖。臨床生化檢查指標(biāo)包括血清總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)、甘油三酯(TG)、血糖、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)均來自于臨床血液的生化檢測結(jié)果。超聲心動(dòng)圖檢查采用Philips公司HP-5500彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率為2～4 MHz，測量左心房內(nèi)徑(LAD)和左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)，均由專職心臟超聲醫(yī)師進(jìn)行操作。

3血清sTWEAK水平檢測所有研究對象均于清晨空腹采集肘部靜脈血3ml注入非抗凝管中，室溫靜置10min自然凝固后，4℃ 3000r/min離心10min，分離血清，置于-80℃冰箱中凍存?zhèn)溆谩?yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法(ELISA)測定血清sTWEAK含量(奧地利Bender MedSystems公司)，詳細(xì)步驟參照試劑盒說明書。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 17．0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)(M)及范圍(Q1～Q3)表示，計(jì)數(shù)資料采用頻率或率。樣本均數(shù)分析符合正態(tài)分布的兩組比較采用t檢驗(yàn)，兩組以上采用方差分析;不符合正態(tài)分布的兩組比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)，兩組以上采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。不符合正態(tài)分布的雙變量相關(guān)分析采用Spearman相關(guān)，符合正態(tài)分布的雙變量相關(guān)采用Pearson相關(guān)。以P<0.05為有顯著性差異。

結(jié)　果

1 兩組研究對象一般臨床資料比較 房顫組和對照組間比較年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、吸煙史、舒張壓、血糖、總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、甘油三脂等均無顯著性差異(P>0.05)，但房顫組收縮壓、左心房內(nèi)徑(LAD)、高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)等指標(biāo)均高于對照組(P<0.05)，而射血分?jǐn)?shù)(EF值)則低于對照組(P<0.05)，見表1。

表1　兩組受試者臨床和生化指標(biāo)比較

注： BMI：體質(zhì)指數(shù); LAD： 左房內(nèi)徑; EF：左室射血分?jǐn)?shù); 與對照組相比，*P< 0.05, **P<0.01

2心房顫動(dòng)組和對照組及心房顫動(dòng)組不同臨床類型間血清sTWEAK水平比較房顫組sTWEAK明顯高于對照組(P<0.01)，見表1。進(jìn)一步分析不同臨床類型房顫間血清sTWEAK濃度的水平，結(jié)果顯示持續(xù)性和永久性房顫組血清sTWEAK的濃度較陣發(fā)性房顫組明顯升高(P<0.05)，見表2。

3 心房顫動(dòng)組和對照組及心房顫動(dòng)組不同臨床類型間左房內(nèi)徑的檢測結(jié)果房顫組LAD值顯著高于對照組(見表1)；陣發(fā)性房顫組LAD值顯著低于持續(xù)性房顫和永久性房顫組，但陣發(fā)性房顫組LAD值與對照組相比無明顯差異(見表2)。

表2　對照組及心房顫動(dòng)組不同臨床類型血清

注：與對照組比較，*P< 0.05,**P<0.01;與陣發(fā)性房顫組比較，#P< 0.05, ##P<0.01

4 房顫患者sTWEAK表達(dá)水平與左房內(nèi)徑的相關(guān)性分析Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示：房顫組患者的sTWEAK濃度與左房內(nèi)徑呈明顯正相關(guān)(r=0.40,P<0.001)。

討　論

腫瘤壞死因子樣凋亡微弱誘導(dǎo)劑(TWEAK)是一個(gè)由249個(gè)氨基酸構(gòu)成的跨膜糖蛋白，其胞外的羧基段被蛋白酶水解成的具有生物學(xué)特性的可溶性片段，就被稱為循環(huán)中的可溶性TWEAK (sTWEAK)。sTWEAK是一種具有多種功能的促炎因子，主要通過與其配體結(jié)合而參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長、增殖及凋亡、介導(dǎo)炎癥反應(yīng)等效應(yīng)。目前研究發(fā)現(xiàn)：TWEAK參與炎癥反應(yīng)、心肌纖維化及心肌重構(gòu)等多種心血管疾病的基本病理改變[5]，與動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、心肌梗死及心力衰竭等心血管疾病的發(fā)展密切相關(guān)[3，4]。

近年來，臨床研究發(fā)現(xiàn)sTWEAK的循環(huán)水平與冠心病的嚴(yán)重程度正相關(guān)。Chorianopoulosa等[6]檢測發(fā)現(xiàn)急性ST段抬高型心肌梗死患者血清sTWEAK水平較穩(wěn)定型冠心病患者和健康人明顯增高。而在房顫患者中sTWEAK水平如何變化尚未見報(bào)道，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)房顫患者，尤其是持續(xù)性房顫患者血清sTWEAK水平明顯升高，提示TWEAK可能參與了房顫的發(fā)生。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)：炎癥是房顫發(fā)生、發(fā)展與持續(xù)的重要病變基礎(chǔ)，炎癥反應(yīng)參與心房的電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)。研究表明：TWEAK與配體結(jié)合后可以激活包括核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)、c-Jun N 端蛋白激酶(JNK)、細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)等在內(nèi)的多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，激活多種炎癥因子，促進(jìn)炎癥反應(yīng)。

我們在研究中也發(fā)現(xiàn)房顫患者血清sTWEAK與LAD呈正相關(guān)，這一研究結(jié)果從一定程度上反映了房顫、炎癥和心房組織重構(gòu)之間的關(guān)系。除此之外，既往已有研究表明：TWEAK參與心肌重構(gòu)，TWEAK可以通過促進(jìn)炎性因子的釋放，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞的增殖，心肌纖維母細(xì)胞的聚集及細(xì)胞外基質(zhì)的過度沉積。CHEN等[7]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明TWEAK能促進(jìn)膠原的合成及心肌纖維母細(xì)胞的增生。心肌的成纖維細(xì)胞TWEAK增加后能夠激活NF-kB信號通路，促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶9的釋放，從而對心肌間質(zhì)纖維膠原合成和分解的動(dòng)態(tài)平衡產(chǎn)生影響，造成心肌的肥大和纖維化。另外，也有研究表明TWEAK能激活MAPK/ERK1/2通路誘導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大。

在炎癥反應(yīng)中起重要作用的sTWEAK極有可能成為預(yù)測房顫發(fā)生及預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但房顫是一種多原因、復(fù)雜的過程，也許sTWEAK只是房顫發(fā)展的一個(gè)標(biāo)志物而不是原因，亦或許sTWEAK是其發(fā)展的一個(gè)結(jié)果。

[1]Angeli F, Reboldi G, Verdecchia P. Hypertension, inflammation and atrial fibrillation[J]. Journal of Hypertension, 2014, 32(3): 480-483.

[2]Hu Y F, Chen Y J, Lin Y J,etal. Inflammation and the pathogenesis of atrial fibrillation[J]. Nature Reviews Cardiology, 2015, 12(4): 230-243.

[3]Ilter A, Orem C, Yucesan F B,etal. Evaluation of serum sTWEAK and sCD163 levels in patients with acute and chronic coronary artery disease[J]. International Journal of Clinical and Experimental Medicine, 2015, 8(6): 9394.

[4]Ptaszynska-Kopczynska K, Marcinkiewicz-Siemion M, Lisowska A,etal. Alterations of soluble TWEAK and CD163 concentrations in patients with chronic heart failure[J]. Cytokine, 2016, 80: 7-12.

[5]Novoyatleva T, Janssen W, Wietelmann A,etal. TWEAK/Fn14 axis is a positive regulator of cardiac hypertrophy[J]. Cytokine, 2013, 64(1): 43-45.

[6]Chorianopoulos E, Jarr K, Steen H,etal. Soluble TWEAK is markedly upregulated in patients with ST-elevation myocardial infarction and related to an adverse short-term outcome[J]. Atherosclerosis, 2010, 211(1): 322-326.

[7]Chen HN, Wang DJ, Ren MY,etal. TWEAK/Fn14 promotes the proliferation and collagen synthesis of rat cardiac fibroblasts via the NF-кB pathway[J]. Molecular biology reports, 2012, 39(8): 8231-8241.

(收稿：2016-04-20)

Study on the relationship between serum sTWEAK levels and atrial fibrillation

Department of Cardiology, People's Hospital of Shaanxi Province(Xi’an 710068)

Han XinyuanWang FeiyuXie Cuiet al

Objective:To explore the relationship between the level of serum soluble tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis (sTWEAK) and atrial fibrillation (AF)．Methods: The study enrolled 128 AF patients as the AF group and 100 healthy volunteers matched for age and gender were included in the trial as the control group. Baseline demographics and routine clinical data were collected for all theinvolved subjects and serum sTWEAK levels were measured with the sandwich enzymelinked immunosorbent assay (ELISA) method.Compared the serum sTWEAK levels between the AF group and control group or among AF patients with different clinical types.The associations between serum sTWEAK levels and left atrial diameter (LAD) were analyzed．Independent factors for the presence of AF were identified by multivariate logistic regression analysis.Results:Serum sTWEAK levels were significantly higher in patients with AF than in controls (P<0.05), but there was no significant difference among different gender groups (P>0.05).In subgroup analysis, sTWEAK levels were significantly higher in patients with persistent and permanent AF compared to paroxysmal AF (P<0.05).The LAD of AF group was larger than control andsTWEAK level was positively correlated with LAD (P<0.01).In multivariate regression analysis, serum sTWEAK levelwas one of the independent predictors of AF. Conclusion:This study documents the elevated sTWEAK in AF patients and sTWEAK level was positively correlated with LAD．

Atrial fibrillation/etiology Tumor necrosis factor/metabolism @Serum soluble tumor necrosis factor

R541.7

A

10.3969/j.issn.1000-7377.2016.09.025

*中國醫(yī)師協(xié)會(huì)房顫專項(xiàng)基金資助(2013-1-21)