氯吡格雷對(duì)缺血性腦血管病患者阿司匹林抵抗影響的臨床研究

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科(廣州510150)

林慈寬

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氯吡格雷對(duì)缺血性腦血管病患者阿司匹林抵抗影響的臨床研究

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科(廣州510150)

林慈寬

目的：研究氯吡格雷對(duì)阿司匹林抵抗(AR)的缺血性腦血管病的影響。方法：將200例缺血性腦血管疾病阿司匹林抵抗患者隨機(jī)分為對(duì)照組與觀察組，每組100例。對(duì)照組患者給予阿司匹林100mg/d口服，觀察組患者在給予阿司匹林100mg/d口服的同時(shí)給予氯吡格雷75mg/d口服。比較兩組患者4周后的血小板聚集率、阿司匹林抵抗和半抵抗發(fā)生率顯著下降，以及6個(gè)月后兩組患者缺血性腦血管疾病的復(fù)發(fā)率。結(jié)果：治療4周后，兩組患者的血小板聚集率均有所下降(P<0.05)；觀察組患者的血小板聚集率下降幅度顯著大于對(duì)照組(P<0.05)，且觀察組阿司匹林抵抗和半抵抗發(fā)生率顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。6個(gè)月后，觀察組患者復(fù)發(fā)率顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)論：對(duì)于缺血性腦血管病阿司匹林抵患者，使用氯吡格雷和阿司匹林聯(lián)合治療，可顯著降低患者血小板聚集率、AR和半AR發(fā)生率以及降低患者復(fù)發(fā)率。

主題詞腦缺血/藥物療法阿司匹林/治療應(yīng)用血小板聚集/副作用血小板聚集抑制劑/治療應(yīng)用@氯吡格雷

阿司匹林作為一種抗血小板聚集藥物在心腦血管疾病的預(yù)防中被廣泛應(yīng)用，可顯著降低降低心腦血管疾病的發(fā)生率和病死率[1,2]。但部分患者在長(zhǎng)期小劑量口服阿司匹林過程中，仍有心腦血管疾病的發(fā)生，并且在進(jìn)一步治療過程中，通過加大服用劑量仍不能取得較好的療效，故“阿司匹林抵抗”被提出[3,4]。氯吡格雷是新一代抗血小板聚集藥物，其可以和血小板膜表面的ADP受體結(jié)合，進(jìn)而阻斷糖蛋白GPIIb/IIIa和纖維蛋白原結(jié)合，以達(dá)到抑制血小板聚集的作用。我院于2012年4月至2014年5月收治缺血性腦血管疾病阿司匹林抵抗患者200例給予氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療，以研究二藥對(duì)阿司匹林抵抗(AR)的缺血性腦血管病的影響，現(xiàn)分析報(bào)告如下。

資料與方法

1一般資料選擇我院收治的缺血性腦血管疾病阿司匹林抵抗患者200例，采用隨機(jī)數(shù)組法分為對(duì)照組和觀察組，其中對(duì)照組100例(男56例，女44例)；年齡47～79歲，平均59.2±6.7歲；血小板濃度為(245.32±71.34)×109/L，ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率為(82.36±6.85)%，AA誘導(dǎo)下的血小板聚集率為(25.32±4.21)%；觀察組100例(男54例，女46例)；年齡47～80歲，平均59.8±6.3歲；血小板濃度為(246.53±72.61)×109/L，ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率為(83.14±6.56)%，AA誘導(dǎo)下的血小板聚集率為(25.51±4.45)%。兩組患者在性別、年齡、血小板濃度和血小板聚集率等方面比較無顯著性差異(P>0.05)，具有可比性。所選患者均自愿作為受試對(duì)象，并簽署知情同意書。

2納入和排出標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合阿司匹林診斷標(biāo)準(zhǔn)即[5]：1.0mmol/LADP誘導(dǎo)后，血小板聚集率大于等于70%；0.5 mg/ mLAA誘導(dǎo)后血小板聚集率大于等于20%；②血小板計(jì)數(shù)正常；③入選前15d內(nèi)未服用抗血栓類藥物；排除標(biāo)準(zhǔn)：①阿司匹林服用禁忌證患者；②肝腎功能不全、哮喘、心源性休克、急性左心力衰竭患者；③惡性腫瘤患者；④患者有出血傾向或者有血液??；⑤妊娠期婦女。

3治療方法對(duì)照組患者給予口服阿司匹林1次/d，100mg/次。觀察組患者給予口服阿司匹林1次/d，100mg/次，同時(shí)給予氯吡格雷1次/d，75mg/次。

4血小板聚集率檢查方法檢測(cè)患者治療前后在AA和ADP誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)下的的血小板聚集率。CHRO-NOLOG血小板聚集分析儀(美國(guó))，以北京鼎國(guó)生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)的ADP(濃度為1.0 mmol/L)和美國(guó)Chronolog公司的AA(0.5 mg/ml)為誘導(dǎo)劑。靜脈抽取患者血液3ml，放置于含有構(gòu)椽酸鈉按(質(zhì)量分?jǐn)?shù)3.18%)的抗凝真空管中，比例為1∶9，用比濁法在3h內(nèi)檢測(cè)患者的血小板聚集率。其中①血小板聚集率大于等于70%；②血小板聚集率大于等于20%。滿足以上兩者為阿司匹林抵抗(AR)，滿足其中之一即為阿司匹林半抵抗(ASR)。

5觀察指標(biāo)治療前后兩組患者的血小板聚集率變化情況、阿司匹林抵抗和半抵抗發(fā)生率、不良反應(yīng)以及6個(gè)月后患者的復(fù)發(fā)率情況。

6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用SPSS11.0統(tǒng)計(jì)軟件統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為有顯著性差異，P<0.01為有極顯著性差異。

結(jié)　果

1治療后兩組患者血小板聚集率比較見表1。治療4周后，兩組患者在AA和ADP誘導(dǎo)下的血小板平均聚集率顯著下降(P<0.05)，且觀察組患者下降幅度大于對(duì)照組(P<0.05)。

表1　治療后兩組患者ADP和AA誘導(dǎo)下的血小板聚集率比較±s)

2兩組患者的AR和ASR發(fā)生率見表2。治療4周后，觀察組阿司匹林抵抗(AR)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組(P<0.05)；觀察組阿司匹林半抵抗(ASR)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組(P<0.05)；觀察組阿司匹林抵抗(AR)和阿司匹林半抵抗(ASR)發(fā)生率之和也顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。

表2　治療后兩組患者AR和ASR發(fā)生率比較[n(%)]

3兩組患者不良反應(yīng)和復(fù)發(fā)率比較見表3。治療期間，兩組患者具有部分出現(xiàn)一定的不良反應(yīng)，如頭昏、腹部不適等癥狀，無需治療即自行緩解，不影響患者繼續(xù)接受治療，觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組(P<0.05)；治療6個(gè)月后，觀察組患者復(fù)發(fā)率顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。

表3　兩組患者不良反應(yīng)和復(fù)發(fā)率比較[n(%)]

討　論

阿司匹林抑制血小板聚集的主要機(jī)理是血小板環(huán)氧合酶-1附近的529位絲氨酸乙?；M(jìn)而導(dǎo)致其失去活性，以抑制TXA2生成，從而降低血栓，達(dá)到預(yù)防缺血性腦血管疾病的發(fā)生。AR的類型主要有三種：①藥物動(dòng)力學(xué)型：即在體外阿司匹林對(duì)血小板聚集和TXA2生成具有抑制作用；②假性抵抗性：即阿司匹林仍對(duì)抑制TXA2生成有抑制作用，但是其他促效劑依然可以使血小板聚集；③藥效學(xué)型：即體內(nèi)和體外，阿司匹林對(duì)血小板聚集和TXA2生成都不具有抑制作用。該病的發(fā)病機(jī)理目前尚在研究之中，研究發(fā)現(xiàn)：其主要可能的原因有以下4個(gè)[6]：①患者身體對(duì)藥物敏感度不同，部分患者需要大劑量服用，才具有抑制血小板聚集的作用；②血小板可以通過其他途徑被激活；③部分患者服用常劑量的藥物，對(duì)TXA2抑制仍然不足；④藥理學(xué)作用靶點(diǎn)可能出現(xiàn)變異。由于阿司匹林抵抗發(fā)生的機(jī)制較為復(fù)雜，到目前為止，尚無特異性治療方案，但可以通過以下三種方式來改善阿司匹林抵抗的狀態(tài)：①通過加大對(duì)患者阿司匹林劑量來減少阿司匹林抵抗的發(fā)生，但患者出現(xiàn)不良反應(yīng)的概率也會(huì)增加，如胃腸道不適和繼發(fā)出血等癥狀；②在服用阿司匹林基礎(chǔ)上，聯(lián)合服用其他抗血小板聚集的藥物，以達(dá)到多種途徑對(duì)血小板聚集的抑制作用，如丁噻氯匹定、氯毗格雷和潘生丁等[7]；③加用COX-2抑制劑改善AR，同時(shí)COX-2抑制劑所具有的抗炎性反應(yīng)可能會(huì)對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化過程產(chǎn)生影響；但由于其在阻斷全身前列環(huán)素產(chǎn)生的同時(shí)，并不能抑制TXA2的生成，因此患者體內(nèi)促血栓和抗血栓之間的平衡性可能會(huì)被打破，進(jìn)而導(dǎo)致心血管不良事件的發(fā)生率上升。同時(shí)相關(guān)研究表明：阿司匹林對(duì)患者的作用機(jī)理是變化的，對(duì)于阿司匹林抵抗患者，需要考慮到患者的年齡、體重、性別等因素。因此，探索一種安全、有效的改善阿司匹林抵抗的方法非常重要，通過聯(lián)合其他藥物來改善患者阿司匹林抵抗?fàn)顩r成為近些年的研究熱點(diǎn)。本研究結(jié)果表明：治療4周后，兩組患者在AA和ADP誘導(dǎo)下的血小板平均聚集率顯著下降，且觀察組患者下降幅度大于對(duì)照組；觀察組的阿司匹林抵抗(AR)和阿司匹林半抵抗(ASR)發(fā)生率以及不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組；且對(duì)照組患者復(fù)發(fā)率為18%，觀察組患者為2%，觀察組患者復(fù)發(fā)率顯著低于對(duì)照組。因此，我們認(rèn)為：阿司匹林和其他抗血小板聚集藥物聯(lián)合使用，可顯著降低患者AR和ASR發(fā)生率、發(fā)病率，使患者受益。

[1]全細(xì)海,夏海濱,阮歡,等. 氯吡格雷對(duì)缺血性腦血管病患者阿司匹林抵抗影響的臨床研究[J]. 局解手術(shù)學(xué)雜志,2010,19(4):303-305.

[2]江毅，李春華，于福恩，等.丹紅注射液聯(lián)合阿司匹林治療缺血性腦病50例[J].陜西中醫(yī)，2011，32(7)：837-839.

[3]陳少媚,李勇,謝堅(jiān). 阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷對(duì)阿司匹林抵抗患者預(yù)防缺血性腦卒中的療效評(píng)價(jià)[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)藥雜志,2010,12(7):66-68.

[4]程功，閔寧斌，呂曉莉，等.血栓心脈寧對(duì)阿司匹林抵抗患者血小板聚集率的影響[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志，2013,42(10):1388-1389.

[5]龔雪琴,楊超,胡繼川,等. 急性缺血性腦卒中患者的阿司匹林抵抗與預(yù)后的相關(guān)性[J]. 神經(jīng)損傷與功能重建,2013,8(6):435-439.

[6]涂小平,鄭傳麗,許賢瑞. 復(fù)方丹參滴丸在腦梗死阿司匹林抵抗患者中的應(yīng)用研究[J]. 寧夏醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2013,35(2):172-174.

[7]李陽,王芝榮. 法莫替丁與雷貝拉唑?qū)跔顒?dòng)脈內(nèi)支架術(shù)后氯吡格雷抗血小板功能影響的比較[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志,2013,42(9):1186-1188.

(收稿：2016-03-28)

R743.33

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10.3969/j.issn.1000-7377.2016.09.013