毛蕊花糖苷在大鼠、比格犬體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)比較△

霍仕霞，高莉，彭曉明，李建梅，陳西敬，文彥麗，閆明*

(1.新疆維吾爾自治區(qū)維吾爾醫(yī)藥研究所 新疆維吾爾醫(yī)方劑學(xué)實(shí)驗(yàn)室，新疆 烏魯木齊 830049； 2.中國藥科大學(xué) 藥物代謝與動(dòng)力學(xué)研究中心，江蘇 南京 211198)

·基礎(chǔ)研究·

毛蕊花糖苷在大鼠、比格犬體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)比較△

霍仕霞1，高莉1，彭曉明1，李建梅1，陳西敬2，文彥麗2，閆明1*

(1.新疆維吾爾自治區(qū)維吾爾醫(yī)藥研究所 新疆維吾爾醫(yī)方劑學(xué)實(shí)驗(yàn)室，新疆 烏魯木齊 830049； 2.中國藥科大學(xué) 藥物代謝與動(dòng)力學(xué)研究中心，江蘇 南京 211198)

目的：采用LC-MS/MS法測定毛蕊花糖苷單次、多次給藥后在大鼠和比格犬血漿中的濃度，并對(duì)其在兩種動(dòng)物體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特征進(jìn)行比較。方法：SD大鼠單次、多次灌胃給予毛蕊花糖苷40 mg·kg-1和靜脈注射10 mg·kg-1，比格犬單次、多次灌胃給予毛蕊花糖苷20 mg·kg-1和靜脈注射5 mg·kg-1后，于不同時(shí)間點(diǎn)采血，用DAS 2.0軟件擬合并計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。結(jié)果：毛蕊花糖苷在大鼠和比格犬體內(nèi)吸收符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)，比格犬的達(dá)峰時(shí)間和最大血藥濃度是大鼠的兩倍多，比格犬吸收的速率和清除率明顯小于大鼠；表觀分布容積結(jié)果表明毛蕊花糖苷在大鼠某一臟器組織有特異性分布，在比格犬體內(nèi)無特異性分布；比格犬血藥濃度-藥時(shí)曲線下面積較大鼠的高，表明毛蕊花糖苷在比格犬體內(nèi)吸收程度較高，藥物滯留時(shí)間也較長。結(jié)論：毛蕊花糖苷在大鼠和比格犬體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特征差異較大。

毛蕊花糖苷；大鼠；比格犬；單次給藥、多次給藥；比較

毛蕊花糖苷又名麥角甾苷、類葉升麻苷、阿克苷(化學(xué)結(jié)構(gòu)式見圖1)，是苯乙醇苷類化合物之一，廣泛分布于肉蓯蓉、地黃、連翹等多種植物中。該化合物具有增強(qiáng)記憶及保護(hù)神經(jīng)、抗氧化、抗衰老、抗腫瘤等藥理作用[1-4]。由于其生物活性強(qiáng)、毒副作用小且來源廣泛，受到國內(nèi)外眾多研究者的重視。課題組前期參考相關(guān)文獻(xiàn)[5]采用LC-MS/MS法測定了生物樣品中毛蕊花糖苷的含量，在滿足有效給藥濃度前提下，進(jìn)行了毛蕊花糖苷在大鼠體內(nèi)的吸收、分布及排泄研究[6-7]，以及在比格犬體內(nèi)的吸收研究[8]。本研究在此基礎(chǔ)上，完成了毛蕊花糖苷多次重復(fù)給藥后在大鼠、比格犬體內(nèi)的吸收研究，并進(jìn)行了大鼠、比格犬靜脈注射毛蕊花糖苷的研究，比較了毛蕊花糖苷在大鼠和比格犬體內(nèi)吸收藥時(shí)曲線及藥代動(dòng)力學(xué)(藥動(dòng)學(xué))參數(shù)的不同，考察其在嚙齒和非嚙齒類動(dòng)物體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)差異，為藥效評(píng)價(jià)及后期的新藥開發(fā)研究提供參考。

圖1 毛蕊花糖苷的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

1 儀器與材料

1.1 儀器

LC-10ADvp(日本島津公司)液相色譜系統(tǒng)和TSQ Quantum Access 三重四極桿串聯(lián)質(zhì)譜儀，配備電噴霧離子源(ESI)源及 Xcalibur 2.0.7 數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)(美國 Thermo Scientific公司)；操作軟件DAS 2.1.1；BS 221電子天平(Mettler Toledo公司)；旋轉(zhuǎn)離心濃縮儀(美國LABCONCO公司)；5430-R高速冷凍離心機(jī)(Eppendorf公司，離心半徑13.5 cm)；BCD-281E冰箱(Electrolux)，F(xiàn)ORMA 700 SERIES低溫冰箱(Thermo SCIENTIFIC)等。

1.2 材料

清潔級(jí)SD大鼠，雌雄各半，體重180～220 g，由浙江省實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，合格證號(hào)：SCXK(浙)20140013；比格犬，雌雄各半，體重8～10 kg，上海新岡實(shí)驗(yàn)動(dòng)物場提供，合格證號(hào)：SCXK(滬)20140014。

藥品：毛蕊花糖苷，課題組自制(批號(hào)：201320322，含量大于99.0%，HPLC進(jìn)行測定，外標(biāo)法定量)。染料木素(內(nèi)標(biāo))，含量：95%，由中國食品藥品檢定研究院提供。乙酸乙酯(分析純，江蘇強(qiáng)盛功能化學(xué)股份有限公司，批號(hào)：20140827)；甲醇(色譜純，美國Tedia公司)；乙腈(色譜純，美國Tedia公司)。

2 方法

2.1 色譜條件

BDS HYPERSIL C18色譜柱 (50 mm×2.1 mm，2.4 μm，Thermo Scientific)，柱溫：40 ℃，水相(A)：0.1%甲酸水溶液，有機(jī)相(B)：乙腈，按程序梯度洗脫(0～0.6 min，10%B；0.6～1.0 min，10%～70% B，1.00～4.00 min，70%；4.00 ～4.50，70%～10% B；4.50～6.00，10% B),流速：0.30 mL·min-1。

質(zhì)譜條件：離子源為電噴霧離子化源(ESI)；電噴霧壓為3300 V；加熱毛細(xì)管溫度為350 ℃；鞘氣(N2)壓力為40 Arb，輔氣壓力(N2)為15 Arb；檢測方式為正離子檢測；掃描方式為選擇反應(yīng)檢測(SRM)；用于定量分析的離子反應(yīng)分別為m/z623.2→160.9(毛蕊花糖苷)和m/z269.0→133.1(染料木素)。

2.2 樣品制備

2.2.1 毛蕊花糖苷儲(chǔ)備液的制備 精密稱取毛蕊花糖苷適量，甲醇溶解配制成200 ng·mL-1的對(duì)照品溶液，染料木素適量，甲醇溶解稀釋制備成1.5 μg·mL-1的內(nèi)標(biāo)溶液，4 ℃保存?zhèn)溆谩?/p>

2.2.2 血漿樣品的處理方法 取內(nèi)標(biāo)溶液30 μL，使用低溫旋轉(zhuǎn)濃縮儀揮干，加入50 μL的大鼠血漿樣品，加入400 μL的乙酸乙酯溶液，渦旋混勻10 min，16 000 r·min-1離心10 min，然后取上清液350 μL，揮干，100 μL甲醇復(fù)溶，渦旋混勻1 min，16 000 r·min-1離心10 min，取上清液10 μL以內(nèi)標(biāo)法進(jìn)行LC-MS/MS測定。

2.3 大鼠的單劑量給藥

SD大鼠6只，♀、♂各半，體重180～220 g，禁食12 h，按40 mg·kg-1劑量灌胃給予毛蕊花糖苷。給藥前取空白血，分別于給藥后5、10、15、30、45、60、90、120、150、180、240、300 min經(jīng)眼底靜脈取血，置加有肝素的Eppendorf管中，離心，取上層血漿-70 ℃保存供測試。

2.4 大鼠的多劑量給藥

SD大鼠6只，♀、♂各半，體重180～220 g，禁食12 h，按40 mg·kg-1劑量灌胃給予毛蕊花糖苷。每隔24 h給藥1次，共給藥6次。給藥前取空白血，第6次給藥后于5、10、15、30、45、60、120、180、240、300 min經(jīng)眼底靜脈取血，置加有肝素的Eppendorf管中，離心，取上層血漿-70 ℃保存供測試。

2.5 大鼠靜脈注射給藥

SD大鼠6只，♀、♂各半，體重180～220 g，按10 mg·kg-1劑量靜注給予毛蕊花糖苷。給藥前取空白血，分別于給藥后不同時(shí)間點(diǎn)經(jīng)眼底靜脈取血，置加有肝素的試管中，離心，分取血漿于離心管里，-70 ℃保存供測試。

2.6 比格犬單劑量給藥

比格犬4只，♀、♂各半，體重10～12 kg，禁食12 h，按20 mg·kg-1劑量灌胃給予毛蕊花糖苷。給藥前取空白血，分別于給藥后5、10、15、30、45、60、90、120、180、240、360、480 min經(jīng)前肢靜脈取血，置加有肝素的Eppendorf管中，離心，取上層血漿-70 ℃保存供測試。

2.7 比格犬多劑量給藥

比格犬4只，♀、♂各半，體重10～12 kg，按20 mg·kg-1劑量灌胃給予毛蕊花糖苷。每隔24 h給藥1次，共給藥6次。給藥前取空白血，第6次給藥后于5、10、15、30、45、60、90、120、180、240、360、480 min經(jīng)前肢靜脈取血，置加有肝素的Eppendorf管中，離心，取上層血漿-70 ℃保存供測試。

2.8 比格犬靜注給藥

比格犬4只，♀、♂各半，體重8～10 kg，按20 mg·kg-1劑量灌胃給予毛蕊花糖苷。給藥前取空白血，分別于給藥后不同時(shí)間點(diǎn)經(jīng)前肢靜脈取血，置加有肝素的Eppendorf管中，離心，取上層血漿-70 ℃保存供測試。

2.9 數(shù)據(jù)處理

將血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)以DAS 2.1.1程序擬合，并利用統(tǒng)計(jì)距法計(jì)算峰濃度(Cmax)、達(dá)峰時(shí)間(Tmax)、半衰期(t1/2)、清除率(Cl)、分布容積(V/F)等藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。其中Cmax和Tmax為實(shí)測值，C-t曲線尾段相消除速率常數(shù)k為lnC-T直線回歸所得，AUC0-t值為梯形面積法計(jì)算所得，0-∞時(shí)間的曲線下面積AUC=AUC0-t+ Ct/k，Ct為實(shí)驗(yàn)中最后一點(diǎn)的血藥濃度，k為血藥濃度尾段相消除速率常數(shù)。

3 結(jié)果

3.1 方法學(xué)考察

3.1.1 專屬性實(shí)驗(yàn)(以大鼠單次給藥為例) 在本實(shí)驗(yàn)條件下，毛蕊花糖苷的保留時(shí)間約為2.58 min，內(nèi)標(biāo)染料木素的保留時(shí)間約為2.77 min。通過對(duì)來自6只不同大鼠的空白血漿測定表明，血漿中的內(nèi)源性雜質(zhì)不干擾樣品測定，大鼠的空白血漿、空白血漿添加毛蕊花糖苷和內(nèi)標(biāo)(染料木素)及單劑量大鼠灌胃給藥(40 mg·kg-1)30 min的血漿樣品的色譜圖見圖2。

3.1.2 線性方程 以樣品和內(nèi)標(biāo)峰面積比As/Ais為縱坐標(biāo)，質(zhì)量濃度C (ng·mL-1)為橫坐標(biāo)，以1/C2為權(quán)重系數(shù)進(jìn)行回歸，得血漿樣品中毛蕊花糖苷的線性方程及回歸系數(shù)，結(jié)果見表1。

表1 大鼠、比格犬血漿中毛蕊花糖苷線性方程

3.1.3 定量下限 將滿足測定3～5個(gè)消除半衰期時(shí)樣品中的藥物濃度或能檢測出Cmax的1/10～1/20時(shí)的藥物濃度作為本測定方法的定量下限，經(jīng)測定本方法加入質(zhì)量濃度為10 ng·mL-1，大鼠、比格犬的定量下限均為10 ng·mL-1，見表2。

表2 大鼠、比格犬血漿中毛蕊花糖苷的定量下限實(shí)驗(yàn) (n=5)

3.1.4 相對(duì)回收率試驗(yàn) 取Eppendorf 管若干，分為3組，每組5個(gè)，分別加入毛蕊花糖苷質(zhì)量濃度為20、200、4000 ng·mL-1的對(duì)照品溶液50 μL，經(jīng)真空離心濃縮儀揮干后，按2.2.2項(xiàng)下操作，測定結(jié)果帶入血漿標(biāo)準(zhǔn)曲線算出測定濃度，將測定濃度與加入濃度相比，算得血漿中毛蕊花糖苷的相對(duì)回收率。結(jié)果表明，各濃度的相對(duì)回收率均符合生物樣品分析要求，大鼠、比格犬相對(duì)回收率結(jié)果見表3、4。

注：A.空白血漿；B.含內(nèi)標(biāo)染料木素血漿；C.含毛蕊花糖苷血漿；TR.保留時(shí)間；AA.峰面積；SN.信噪比。圖2 空白大鼠血漿樣品LC-MS/MS圖譜

(%)

表4 比格犬血漿中毛蕊花糖苷測定的相對(duì)回收率試驗(yàn)(n=5) (%)

3.1.5 絕對(duì)回收率試驗(yàn) 取Eppendorf 管若干，分為3組，每組5個(gè)，分別加入毛蕊花糖苷質(zhì)量濃度為20、200、4000 ng·mL-1的對(duì)照品溶液50 μL，經(jīng)真空離心濃縮儀揮干后，按2.2.2項(xiàng)下操作，測定結(jié)果的峰面積與相同濃度對(duì)照品溶液直接進(jìn)樣的峰面積相比，算得血漿中毛蕊花糖苷的絕對(duì)回收率。結(jié)果表明，各濃度的絕對(duì)回收率均符合生物樣品分析要求，見表5、6。

表5 大鼠血漿中毛蕊花糖苷測定方法的絕對(duì)回收率試驗(yàn) (n=5) (%)

表6 比格犬血漿中毛蕊花糖苷測定的絕對(duì)回收率試驗(yàn) (n=5) (%)

3.2 大鼠單次、多次重復(fù)給藥后的藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果

大鼠按40 mg·kg-1劑量單次、多次灌胃給藥后的平均血藥濃度-時(shí)間曲線見圖3、4，通過統(tǒng)計(jì)距所計(jì)算出得藥動(dòng)學(xué)參數(shù)見表7。

圖3 大鼠單次給藥血藥濃度-時(shí)間曲線

圖4 大鼠多次給藥血藥濃度-時(shí)間曲線

參數(shù)單位單次多次AUC(0?t)mg·mL-1·min-12139±4032027±794AUC(0?∞)mg·mL-1·min-12239±3892118±769MRT(0?t)min8174±4007879±1014MRT(0?∞)min9652±7939573±2220t1/2min6679±12107365±1725Tmaxmin1750±10371750±987ClL·min-1·kg-1183±030205±054V/FL·kg-117910±527722717±10451Cmaxmg·L-10313±0040349±017

3.3 比格犬單次、多次重復(fù)給藥后的藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果

比格犬按20 mg·kg-1劑量單次、多次灌胃給藥后的平均血藥濃度-時(shí)間曲線見圖5、6，通過統(tǒng)計(jì)距所計(jì)算出得藥動(dòng)學(xué)參數(shù),見表8。

圖5 比格犬單次給藥血藥濃度-時(shí)間曲線

圖6 比格犬多次給藥血藥濃度-時(shí)間曲線

參數(shù)單位單次多次AUC(0?t)mg·mL-1·min-18786±13337993±545AUC(0?∞)mg·mL-1·min-18951±13158224±514MRT(0?t)min10157±104910430±1143MRT(0?∞)min11150±124311960±1687t1/2min9327±21489985±3484Tmaxmin4125±14363375±750ClL·min-1·kg-1023±003024±002V/FL·kg-13116±11253538±1397Cmaxmg·L-10893±0060824±017

3.4 大鼠、比格犬靜脈注射給藥后的藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果

大鼠、比格犬分別按10 mg·kg-1、5 mg·kg-1劑量靜脈注射給藥，平均血藥濃度-時(shí)間曲線見圖7、8，通過統(tǒng)計(jì)距計(jì)算出得藥動(dòng)學(xué)參數(shù),見表9。

圖7 大鼠靜脈注射毛蕊花糖苷的血藥濃度-時(shí)間曲線

圖8 比格犬靜脈注射毛蕊花糖苷的血藥濃度-時(shí)間曲線

參數(shù)單位大鼠(10mg·kg-1，n=6)犬(5mg·kg-1，n=4)AUC(0?t)mg·mL-1·min-144501±691557269±8531AUC(0?∞)mg·mL-1·min-144568±691157520±8678MRT(0?t)min1436±1544758±640MRT(0-∞)min1467±1664986±760t1/2min2300±2637546±1620ClL·min-1·kg-1002±000001±000VL·kg-1077±019096±024Cmaxmg·L-140481±632 17031±231

4 討論

本實(shí)驗(yàn)測定了毛蕊花糖苷單次、多次重復(fù)灌胃給藥和靜脈注射給藥后在大鼠及比格犬中的血漿藥物濃度并計(jì)算出相關(guān)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。大鼠以單次灌胃給予40 mg·kg-1劑量的毛蕊花糖苷為例，其峰濃度Cmax為0.313 ng·mL-1，達(dá)峰時(shí)間Tmax為17.5 min，半衰期t1/2為66.79 min，清除率Cl和分布容積V/F分別為1.83 L·min-1·kg-1和179.10 L·kg-1。比格犬以灌胃給予20 mg·kg-1劑量的毛蕊花糖苷為例，其峰濃度Cmax為0.893 ng·mL-1，達(dá)峰時(shí)間Tmax為41.25 min，半衰期t1/2為93.27 min，清除率Cl和分布容積V/F分別為0.23 L·min-1·kg-1和31.16 L·kg-1。利用SPSS軟件對(duì)單劑量給藥和多劑量給藥后毛蕊花糖苷在大鼠及比格犬體內(nèi)的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)各藥動(dòng)學(xué)參數(shù)均不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，證明多劑量給藥后，毛蕊花糖苷在大鼠和比格犬體內(nèi)均不存在蓄積現(xiàn)象。

動(dòng)物的種屬不同，藥物的吸收代謝有很大的差別，犬和大鼠與人在藥物吸收代謝方面屬于中等相似。本研究分別考察了毛蕊花糖苷口服和靜脈注射給藥后在嚙齒類動(dòng)物大鼠和非嚙齒類動(dòng)物比格犬體內(nèi)吸收的差異，口服給藥后毛蕊花糖苷在嚙齒類動(dòng)物大鼠和非嚙齒類動(dòng)物比格犬體內(nèi)吸收雖然符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)，但藥動(dòng)學(xué)參數(shù)存在很大差異，比格犬的達(dá)峰時(shí)間和最大血藥濃度是大鼠的兩倍多，犬吸收的速率和清除率明顯小于大鼠，表觀分布容積結(jié)果也可以看出藥物在大鼠血漿中分布的少，其表觀分布容積遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于100，超過了體液的總?cè)莘e，表明毛蕊花糖苷在大鼠某一臟器組織有特異性分布，而藥物在比格犬的血漿中分布多，其表觀分布容積只有30多，表明毛蕊花糖苷在比格犬體內(nèi)能夠分布于細(xì)胞內(nèi)液、細(xì)胞外液，分布較廣，無特異性分布于某個(gè)組織；比格犬血藥濃度-藥時(shí)曲線下面積較大鼠的高，表明毛蕊花糖苷口服后在比格犬體內(nèi)吸收程度較高，在比格犬體內(nèi)的藥物滯留時(shí)間也較大鼠長[9]；靜脈注射給予毛蕊花糖苷后，結(jié)果比格犬的達(dá)峰時(shí)間是大鼠的兩倍多，表觀分布容積及清除速率差異較小，但可能由于大鼠和比格犬生理結(jié)構(gòu)上的差異，毛蕊花糖苷在比格犬體內(nèi)的藥物滯留時(shí)間比大鼠長，與口服給藥結(jié)果一致。

由此我們可以看出，同一藥物在不同動(dòng)物體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)特征差異較大，藥物作用的強(qiáng)弱和藥效持續(xù)時(shí)間的長短也不同，這些種屬間的差異，為后期對(duì)其進(jìn)行制劑研究、安全性評(píng)價(jià)及毒理代謝動(dòng)力學(xué)研究提供參考，并有助于指導(dǎo)藥物臨床研究和應(yīng)用，減少藥物的危險(xiǎn)性[10]。

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ComparisonofPharmacokineticsafterAdministrationofActeosideinRatandBeagleDog

HUO Shixia1，GAO Li1，PENG Xiaoming1，LI Jianmei1，CHEN Xijing2，WEN Yanli2，YAN Ming1*

(1.XinjiangInstituteofTraditionalUighurMedicineXinjiangLaboratoryofUighurMedicalPrescription，Urmuqi830049，China；2.CenterofDrugMetabolismandPharmacokinetics，ChinaPharmaceuticalUniversity，Nanjing211198，China)

Objective：The plasma concentration of acteoside in rats and beagle dogs were determined by LC-MS/MS，and the pharmacokinetics in rats and beagle dogs were compared.Methods：SD rat were given 40 mg·kg-1acteoside in single and multiple doses viaig，and given 10 mg·kg-1acteoside viaiv.Beagle dog were given 20 mg·kg-1acteoside in single and multiple doses viaig，and given 5 mg·kg-1acteoside viaiv.Blood samples were collected at different times after administration.The pharmacokinetics were calculated by DAS 2.0 program.Results：The character of acteoside is the first-order kinetics in rats and beagle dogs，the peak time (Tmax) and peak concentration (Cmax) of beagle dogs were higher than those of rats significantly，absorption rate and clearance of beagle dogs were significantly lower than rats’；The results of apparent volume of distribution (V/F) indicated that acteoside has specific distribution in certain organs of rats’，but not in beagle dogs.The area under concentration-time curve (AUC) of beagle dogs were higher than rats’，it showed that absorption extent and residence time of acteoside in beagle dogs were all higher than rats’.Conclusion：The pharmacokinetic characteristics of acteoside were quite differences in rats and beagle dogs.

Acteoside；rat；beagle dog；single dose；multiple doses；comparison

10.13313/j.issn.1673-4890.2016.10.008

2016-01-14)

新疆維吾爾自治區(qū)科研機(jī)構(gòu)創(chuàng)新發(fā)展專項(xiàng)資金(2015007)

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閆明，研究員，方向：藥物分析與新藥研發(fā)；Tel：(0991)2574309，E-mail：yanming21cn@sohu.com