評(píng)估HPV16/18陽(yáng)性直接轉(zhuǎn)診陰道鏡在宮頸癌篩查中的價(jià)值

張　倩，曹　頔，魏　星，趙敏伊，王　麗，李　揚(yáng)，楊筱鳳

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，陜西 西安 710061)

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評(píng)估HPV16/18陽(yáng)性直接轉(zhuǎn)診陰道鏡在宮頸癌篩查中的價(jià)值

張倩，曹頔，魏星，趙敏伊，王麗，李揚(yáng)，楊筱鳳

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，陜西 西安 710061)

目的評(píng)估西安地區(qū)人乳頭瘤病毒HPV16/18陽(yáng)性者直接轉(zhuǎn)診陰道鏡在宮頸癌篩查中的價(jià)值。方法對(duì)2011年1月至2015年6月期間在西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科就診的西安地區(qū)女性生殖道2 089例HPV-DNA分型檢測(cè)結(jié)果為HPV16/18陽(yáng)性者行陰道鏡檢測(cè)。結(jié)果2 089例HPV16/18陽(yáng)性直接轉(zhuǎn)診陰道鏡者中，HPV16占84.49%，HPV18占15.51%。HPV16(HPV18)在輕度上皮內(nèi)瘤變(CINⅠ)、中度上皮內(nèi)瘤變(CINⅡ)、重度上皮內(nèi)瘤變(CINⅢ)和宮頸癌(CC)中的感染率分別為8.78%(10.19%)、9.07%(5.86%)、9.46%(2.47%)和8.50%(4.63%)。宮頸組織病變程度越重，HPV16/18感染比例越高，絕對(duì)危險(xiǎn)度越大。HPV16感染率在不同年齡組隨著宮頸病變級(jí)別的加重呈上升趨勢(shì)。HPV16對(duì)CINⅡ+(CINⅢ+)靈敏度為91.91%(93.24%)，特異度為17.96%(17.21%)，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為27.03%(17.96%)，陰性預(yù)測(cè)值為87.04%(92.90%)；HPV18對(duì)CINⅡ+(CINⅢ+)靈敏度為8.09%(6.76%)，特異度為82.04%(82.79%)，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為12.96%(7.10%)，陰性預(yù)測(cè)值為72.97%(82.04%)。結(jié)論HPV16/18感染與宮頸癌及癌前病變發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。在高級(jí)別宮頸病變?cè)\斷價(jià)值方面，HPV16/18具有高靈敏度和特異度。HPV16/18陽(yáng)性者直接轉(zhuǎn)診陰道鏡是可行和科學(xué)的。

人乳頭瘤病毒；宮頸上皮內(nèi)瘤變；宮頸癌；靈敏度；特異度

[Key words]human papillomavirus (HPV); cervical intraepithelial neoplasias (CIN); cervical cancer (CC); sensitivity; specificity

高危型人乳頭瘤病毒(high-risk human papillomavirus, HR-HPV)持續(xù)感染是引起宮頸癌(cervical cancer，CC)及其癌前病變宮頸上皮內(nèi)瘤變(cervical intraepithelial neoplasia, CIN)的必要因素，HPV16/18可引起世界范圍內(nèi)70%的宮頸癌[1]。因此宮頸癌的篩查模式逐漸由傳統(tǒng)的以“細(xì)胞學(xué)檢查”為主的三階梯模式向以“HPV檢測(cè)”為主的“H(HPV)-C(細(xì)胞學(xué))-H(組織學(xué))”策略轉(zhuǎn)變。2015年1月，美國(guó)陰道鏡及宮頸病理協(xié)會(huì)/美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)(American Society for Colposcopy and Cervical Pathology/The American Cancer Society, ASCCP/SGO)發(fā)布了新的宮頸癌篩查臨時(shí)指南，提倡以高危HPV檢測(cè)作為宮頸癌篩查的首選方案，推薦對(duì)HPV16/18陽(yáng)性者直接行陰道鏡檢查[2]。本研究以該指南為依據(jù)，評(píng)估西安地區(qū)HPV16/18陽(yáng)性者直接轉(zhuǎn)診陰道鏡在宮頸癌篩查中的價(jià)值，從而為本地區(qū)女性宮頸癌篩查策略提供理論依據(jù)。

1對(duì)象和方法

1.1研究對(duì)象

2011年1月至2015年6月期間在西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科就診的西安地區(qū)女性生殖道HPV16/18陽(yáng)性直接轉(zhuǎn)診陰道鏡者2 207例，失訪118例，實(shí)際研究2 089例。平均年齡(39.3±10.33)歲(16～79歲)。

1.2 HPV-DNA分型檢測(cè)

采用醫(yī)用核酸分子快速導(dǎo)流雜交基因分型試劑盒(潮州凱普生物科技有限公司)對(duì)宮頸細(xì)胞樣本中的HPV-DNA進(jìn)行檢測(cè)，可檢出高危型13種(HR-HPV-16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68)，低危型5種(LR-HPV-6、11、42、43、44)以及中國(guó)人群常見亞型(53、66、CP8304)。具體方法按說明進(jìn)行。

1.3宮頸組織學(xué)檢測(cè)

HPV16/18陽(yáng)性者行陰道鏡檢查，有可疑病變時(shí)行多點(diǎn)活檢。根據(jù)宮頸上皮內(nèi)瘤變(Cervical Intraepithelial Neo￣plasia, CIN)診斷宮頸病變級(jí)別。

1.4診斷價(jià)值指標(biāo)

以病毒和病理學(xué)診斷的符合率來判定。靈敏度是指將實(shí)際有病的人正確地判定為陽(yáng)性的能力，特異度是指將實(shí)際無病的人正確地判定為陰性的能力，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值是指篩檢試驗(yàn)陽(yáng)性者患目標(biāo)疾病的可能性，陰性預(yù)測(cè)值是指篩檢試驗(yàn)陰性者不患目標(biāo)疾病的可能性。相應(yīng)的計(jì)算公式分別為：靈敏度=真陽(yáng)性/(真陽(yáng)性+假陰性)×100%；特異度=真陰性/(真陰性+假陽(yáng)性)× 100%；陽(yáng)性預(yù)測(cè)值=真陽(yáng)性/(真陽(yáng)性+假陽(yáng)性)×100%；陰性預(yù)測(cè)值=真陰性/(真陰性+假陰性)×100%。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(率)形式表示，采用卡方檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1人乳頭瘤病毒16/18感染與宮頸病變的關(guān)系

對(duì)2 089例生殖道HPV16/18陽(yáng)性者直接轉(zhuǎn)診陰道鏡檢查。陰道鏡結(jié)果為炎癥或正常宮頸者1 382例(66.15%)，CINⅠ者188例(9.00%)，CINⅡ者179例(8.57%)，CINⅢ者175例(8.38%)，CC者165例(7.90%)。HPV16/18在不同宮頸病變組織中感染率不同。HPV16在CINⅠ、CINⅡ、CINⅢ和CC中的感染率分別為8.78%、9.07%、9.46%和8.50%，HPV18感染率分別為10.19%、5.86%、2.47% 和4.63%，見圖1。HPV16/HPV18感染率越高，宮頸組織病變程度越重，絕對(duì)危險(xiǎn)度越大，見表1。

表1　HPV16/18感染與宮頸病變的關(guān)系[n(%)]

圖1不同宮頸病變組織中HPV16/18感染分布

Fig.1The prevalence of HPV16/18 infection in different cervical lesion tissues

2.2人乳頭瘤病毒16/18感染在不同年齡段各宮頸病變中的分布

HPV16/18感染率在不同年齡段各宮頸病變組織中分布不同。<30歲組中，HPV16感染率在CINⅠ、CINⅡ、CINⅢ、CC中分別為80.49%、84.00%、93.33%、100.00%，HPV18感染率分別為19.51%、16.00%、6.67%、0.00%。30～39歲組中，HPV16感染率分別為89.66%、91.38%、97.06%、82.35%，HPV18感染率分別為10.34%、8.62%、2.94%、17.65%。40～49歲組中，HPV16感染率分別為81.67%、90.00%、95.52%、90.54% ，HPV18感染率分別為18.33%、10.00%、4.48%、9.46%?！?0歲組中，HPV16感染率分別為72.41%、88.46%、92.00%、92.54%，HPV18感染率分別為27.59%、11.54%、8.00%、7.46%，見表2。

表2　HPV16/18感染在不同年齡段各宮頸病變組織中的分布[%(n/N)]

2.3人乳頭瘤病毒16/18感染對(duì)高級(jí)別宮頸病變組織的診斷價(jià)值

在2 089例陰道鏡檢查結(jié)果中，CINⅡ及以上病變者共519例。HPV16/18感染在高級(jí)別宮頸病變中的診斷價(jià)值指標(biāo)有差異。其中HPV16對(duì)CINⅡ+(CINⅢ+)靈敏度為91.91%(93.24%)，特異度為17.96%(17.21%)，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為27.03%(17.96%)，陰性預(yù)測(cè)值為87.04%(92.90%)；HPV18對(duì)CINⅡ+(CINⅢ+)靈敏度為8.09%(6.76%)，特異度為82.04%(82.79%)，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為12.96%(7.10%)，陰性預(yù)測(cè)值為72.97%(82.04%)。提示在診斷高級(jí)別宮頸病變方面，HPV16具有高靈敏度，HPV18具有高特異度(表3)。

表3　HPV16/18感染對(duì)高級(jí)別宮頸病變組織的診斷價(jià)值[%(n/N)]

注：陽(yáng)性預(yù)測(cè)值(positive predictive value，PPV)；陰性預(yù)測(cè)值(negative predictive value，NPV)。

3 討論

3.1宮頸癌篩查現(xiàn)狀

2012年，美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)/美國(guó)陰道鏡及宮頸病理學(xué)會(huì)/美國(guó)臨床病理學(xué)(American Cancer Society /The American Society For Colposcopy And Cervical Pathology /American Society of Clinical Pathologists , ACS/ASCCP/ASCP) 更新的宮頸癌前病變和宮頸癌篩查指南對(duì)適齡女性提倡使用細(xì)胞學(xué)和HPV的篩選策略，首次提出HPV16/18陽(yáng)性者直接轉(zhuǎn)診陰道鏡，并考慮將HPV檢測(cè)作為未來主要篩查方法[3]。隨后，數(shù)項(xiàng)關(guān)于不同宮頸癌篩查方案的大型研究結(jié)果陸續(xù)發(fā)布，這些研究均顯示，相較于細(xì)胞學(xué)檢測(cè)，HR-HPV檢測(cè)作為宮頸癌首選方案具有同等或更高的效力[4-6]。2015年ASCCP最新制定的臨時(shí)指南也倡導(dǎo)以高危HPV檢測(cè)作為宮頸癌篩查的首選方案[2]。今年CSCCP成立后國(guó)內(nèi)也提出符合目前國(guó)情的宮頸癌篩查策略：先行高危型HPV檢測(cè)，再行細(xì)胞學(xué)分流。即在HPV陽(yáng)性的人群中，根據(jù)型別不同分為兩種策略：HPV16/18 陽(yáng)性者可不做細(xì)胞學(xué)，直接轉(zhuǎn)診陰道鏡；其他非HPV16/18的陽(yáng)性者，通過細(xì)胞學(xué)檢查分流[2]。本研究基于該篩查策略首次針對(duì)HPV16/18陽(yáng)性者直接轉(zhuǎn)診陰道鏡，評(píng)價(jià)這一策略在本地區(qū)人群宮頸癌篩查中的價(jià)值。

3.2人乳頭瘤病毒16/18感染情況

HPV16是最常見的HPV感染型別。Wang等[7]研究通過評(píng)估1 336例浸潤(rùn)性宮頸癌患者HPV感染情況，發(fā)現(xiàn)HPV16感染率為50.6%，HPV18為7.3%，即HPV16感染率約是7倍。之前的研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)HPV16為最常見的感染型別，其感染率為11.67%，約為HPV18感染率的5倍[8]。本研究發(fā)現(xiàn)在2 089例HPV16/18感染者中HPV16占84.49%，HPV18占15.51%，HPV16感染率幾乎為HPV18的5.4倍。

Wright等[9]等通過分析HR-HPV感染率在不同宮頸病變級(jí)別中的分布情況，發(fā)現(xiàn) HPV16在CINⅠ、CINⅡ、CINⅢ和CC中的感染率分別為12.8%、29.7%、51.2%和35.0%，HPV18感染率分別為5.8%、 3.1%、 5.3%和50.0%。Monsonego 等[10]研究發(fā)現(xiàn)HPV16在CINⅠ、CINⅡ、CINⅢ和CC中的感染率分別為9.8%、18.7%、42.6%和16.7%，HPV18感染率分別為4.5%、2.2%、9.3% 和50.0%。本研究發(fā)現(xiàn)HPV16在CINⅠ、CINⅡ、CINⅢ和CC中的感染率分別為8.78%、9.07%、9.46%和8.50%，HPV18感染率分別為10.19%、5.86%、2.47%和5.63%，提示HPV16/18感染與宮頸癌及癌前病變發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，該結(jié)果與其他研究結(jié)果一致[11-12]。需要強(qiáng)調(diào)的是，本研究中66.16%的HPV16/18陽(yáng)性者宮頸活檢組織學(xué)正常，提示進(jìn)行HR-HPV檢測(cè)的目的在于防癌而非防毒，前期的研究也證實(shí)在陜西地區(qū)婦女中大部分HR-HPV會(huì)在初次感染后8.10個(gè)月自然清除[13]。

3.3人乳頭瘤病毒16/18在不同年齡段各宮頸病變中的分布情況

HPV16/18感染率在不同年齡段各級(jí)別宮頸病變組織中分布亦有差異。本研究中30歲以上女性，HPV16感染率在CIN病例中隨著年齡的增長(zhǎng)而降低，HPV18感染率則隨著年齡的增長(zhǎng)而增高。如CINⅠ中，HPV16感染率在30～39歲、40～49歲、≥50歲這幾個(gè)年齡組中分別為89.66%、81.67%、72.41%，HPV18相應(yīng)組別感染率分別為10.34%、18.33%、27.59%，與Wright 等[9]結(jié)果一致。本研究還發(fā)現(xiàn)HPV16感染率在各年齡組隨著宮頸病變程度的加重而呈上升趨勢(shì)。如30歲以下女性中，HPV16 感染率在CINⅠ、CINⅡ、CINⅢ和CC中分別為80.49%、84.00%、93.33%和100.00%，50歲以上女性中HPV16感染率分別為72.41%、88.46%、92.00%和92.54%。所有年齡段不同宮頸病變組織中，HPV18感染率均不如HPV16感染率高，但在CC病例中，HPV18感染仍具有舉足輕重的作用。如在30～39歲組中，HPV18感染率在CC中為17.65%，提示HPV18感染篩查的重要性。值得注意的是，7位年齡小于30歲的宮頸癌女性，均為HPV16陽(yáng)性，提示本地區(qū)有必要對(duì)年齡小于30歲女性進(jìn)行HR-HPV篩查。

3.4 人乳頭瘤病毒16/18陽(yáng)性在高級(jí)別宮頸病變中的診斷價(jià)值

Castle 等[5]研究發(fā)現(xiàn)HPV16/18分型檢測(cè)對(duì)CINⅡ+(CINⅢ+)的靈敏度為51.8%(59.5%)。Wright 等[6]研究發(fā)現(xiàn)HPV16/18主要篩查策略對(duì)CINⅡ+(CINⅢ+)靈敏度為69.1%(76.1%)，特異度為94.0%(93.5%)。本研究發(fā)現(xiàn)HPV16對(duì)CINⅡ+(CINⅢ+)靈敏度為91.91%(93.24%)，特異度為17.96%(17.21%)，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為27.03%(17.96%)，陰性預(yù)測(cè)值為87.04%(92.90%)；HPV18對(duì)CINⅡ+(CINⅢ+)靈敏度為8.09%(6.76%)，特異度為82.04%(82.79%)，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為12.96%(7.10%)，陰性預(yù)測(cè)值為72.97%(82.04%)。提示在診斷高級(jí)別宮頸病變方面，HPV16具有高靈敏度，HPV18具有高特異度，說明對(duì)HPV16/18陽(yáng)性者直接轉(zhuǎn)診陰道鏡是科學(xué)的。

綜上所述，在2 089例HPV16/18陽(yáng)性直接轉(zhuǎn)診陰道鏡者中，HPV16占84.49%，HPV18占15.51%，HPV16感染率是HPV18的5.4倍。HPV16/18感染與宮頸癌及癌前病變發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。在年齡小于30歲的7例宮頸癌患者中，HPV16感染率為100%。在高級(jí)別宮頸病變?cè)\斷價(jià)值方面，HPV16/18具有高靈敏度和特異度。

[1]Castle P E, Maza M.Prophylactic HPV vaccination: past, present, and future[J].Epidemiol Infect,2016, 144(3):449-468.

[2]Huh W K, Ault K A, Chelmow D,etal. Use of primary high-risk human papillomavirus testing for cervical cancer screeing: interim clinical guidance[J].Gynecol Oncol, 2015,136(2): 178-182.

[3]Saslow D, Solomon D, Lawson H W,etal. American Cancer Society, American Society for Colposcopy and Cervical Pathology, and American Society for Clinical Pathology screening guidelines for the prevention and early detection of cervical cancer[J].Am J Clin Pathol,2012,137(4):516-542.

[4]Cox J T, Castle P E, Behrens C M,etal. Comparison of cervical cancer screening strategies incorporating different combinations of cytology, HPV testing, and genotyping for HPV 16/18: results from the ATHENA HPV study[J]. Am J Obstet Gynecol,2013,208(3):184.e1-184.e11.

[5]Castle P E, Stoler M H, Wright T C Jr,etal. Performance of carcinogenic human papillomavirus (HPV) testing and HPV16 or HPV18 genotyping for cervical cancer screeing of women aged 25 years and older. A subanalysis of the ATHENA study[J]. Lancet Oncol, 2011, 12(9): 880-890.

[6]Wright T C, Stoler M H, Behrens C M.etal. Primary cervical cancer screening with human papillomavirus: End of study results from the ATHENA study using HPV as the first-line screening test[J].Gynecol Oncol,2015,136(2):189-197.

[7]Wang L, Wu B, Li J.etal. Prevalence of human papillomavirus and its genotype among 1 336 invasive cervical cancer patients in Hunan province,central south China[J]. J Med Virol, 2015，87(3): 516-521.

[8]馬茜,侯萌,楊筱鳳.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院8 581名婦女生殖道人乳頭瘤病毒感染篩查[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào),2014,36(3):277-282.

[9]Wright T C Jr, Stoler M H, Behrens C M,etal. The ATHENA human papillomavirus study: design, methods, and baseline results[J].Am J Obstet Gynecol, 2012, 206(1): 46.e1-46.e11.

[10]Monsonego J, Cox J T, Behrens C,etal. Prevalence of high-risk human papilloma virus genotypes and associated risk of cervical precancerous lesions in a large U.S. screening population:Data from the ATHENA trial[J]. Gynecol Oncol, 2015,137(1): 47-54.

[11] Khanna A, Patel S, Gong Y,etal. The efficacy of HPV 16/18 genotyping in predicting CIN2+ in women with HPV+/Pap- results[J]. J Am Soc Cytopathol, 2014, 3(5):S1-S2.

[12]Schiffman M, Burk R D, Boyle S,etal. A study of genotyping for management of human papillomavirus positive, cytology negative cervical screening results[J]. J Clin Microbiol, 2015, 53(1): 52-59.

[13]張倩,曹頔,馬茜,等.760名女性生殖道高危型人乳頭瘤病毒感染自然轉(zhuǎn)歸規(guī)律及影響因素[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào),2015,37(5): 534-540.

[專業(yè)責(zé)任編輯：安瑞芳]

Value of HPV16/18 positive transfer directly to colposcopy in cervical cancer screening

ZHANG Qian, CAO Di, WEI Xing, ZHAO Min-yi, WANG Li, LI Yang, YANG Xiao-feng

(Department of Obstetrics and Gynecology, First Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University, Shaanxi Xi’an 710061, China)

Objective To evaluate the value of HPV16/18 infection transfer directly to colposcopy in cervical cancer screening in Xi’an region. MethodsDuring the period of January 2011 to June 2015, totally 2 089 women in Xi’an area who visiting the gynecology department in the First Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University and diagnosed with HPV16/18 positive tested by HPV-DNA genotyping technology were transferred to colposcope detection. Results Among these patients, the prevalence of HPV16 and HPV18 infection was 84.49% and 15.51%, respectively. The rate of HPV16 infection in cervical intraepithelial neoplasiasⅠ (CIN Ⅰ), CINⅡ, CIN Ⅲ and cervical cancer (CC) was 8.78%, 9.07%, 9.46% and 8.50%, respectively, and that of HPV18 was 10.19%, 5.86%, 2.47% and 4.63%, respectively. The higher level of cervical lesions, the higher infection rate of HPV16/HPV18, and the higher absolute risk. The rate of HPV16 infection increased with the severity of cervical lesion among different age groups. The sensitivity of HPV16 infection for detecting CINⅡ+ and CIN Ⅲ+ was 91.91% and 93.24%, respectively, the specificity was 17.96% and 17.21%, respectively, the positive predictive value was 27.03% and 17.96%, respectively, and the negative predictive value was 87.04% and 92.90%, respectively. Accordingly, the sensitivity, specificity, positive predictive value and negative predictive value of HPV18 infection for detecting CINⅡ+ and CIN Ⅲ+ was 8.09% and 6.76%, 82.04% and 82.79%, 12.96% and 7.10%, and 72.97% and 82.04%, respectively. Conclusion HPV 16/18 infection is associated with the risk of cervical cancer and precancerous lesions. The HPV16/18 test has good sensitivity and specificity for the detection of high grade cervical lesions. It’s feasible and scientific for women who are infected with HPV16/18 turned to colposcopy.

2015-09-03

張倩(1988-)，女，在讀碩士研究生，主要從事婦科腫瘤與免疫的研究。

楊筱鳳，教授。

10.3969/j.issn.1673-5293.02.031

R711.7

A

1673-5293(2016)02-0237-04