依折麥布聯(lián)合辛伐他汀治療膜性腎病合并高脂血癥的臨床觀察

張小敏，王福安，張　宇，張獻(xiàn)朝（.平頂山學(xué)院臨床教研室，河南平頂山　467000；.河南大學(xué)淮河醫(yī)院腎內(nèi)科，河南開(kāi)封　475000；3.平頂山市第一人民醫(yī)院腎內(nèi)科，河南平頂山　467000）

依折麥布聯(lián)合辛伐他汀治療膜性腎病合并高脂血癥的臨床觀察

張小敏1＊，王福安1，張宇2，張獻(xiàn)朝3#（1.平頂山學(xué)院臨床教研室，河南平頂山467000；2.河南大學(xué)淮河醫(yī)院腎內(nèi)科，河南開(kāi)封475000；3.平頂山市第一人民醫(yī)院腎內(nèi)科，河南平頂山467000）

目的：觀察依折麥布聯(lián)合辛伐他汀治療膜性腎病合并高脂血癥的臨床療效及安全性。方法：將90例膜性腎病合并高脂血癥患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各45例。兩組患者均進(jìn)行健康指導(dǎo)，給予低脂飲食，不使用其他調(diào)血脂、護(hù)肝以及對(duì)血脂代謝有干擾的藥物。對(duì)照組患者口服辛伐他汀片20 mg，qd；觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上加服依折麥布片10 mg，qd。兩組患者均治療8周。觀察兩組患者膜性腎病和高脂血癥的臨床療效，并比較治療前及治療后2、4、8周時(shí)的血脂水平[總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）]、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、尿蛋白定量、肌酸激酶（CK）水平和不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：觀察組患者膜性腎病和高脂血癥的總有效率分別為95.56% 和93.33%，顯著高于對(duì)照組的73.33%和75.56%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者治療前及治療后2、4、8周TG、HDL-C、LDL-C水平，治療前及治療后2、4周TC水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療8周后，觀察組患者TC水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者治療前及治療后2、4、8周AST、ALT、尿蛋白定量、CK水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：依折麥聯(lián)合布辛伐他汀治療膜性腎病合并高脂血癥臨床療效顯著，能有效降低患者TC水平，且安全性較好。

膜性腎病；高脂血癥；依折麥布；辛伐他?。宦?lián)合用藥；療效；血脂

膜性腎病較易導(dǎo)致血栓栓塞，引發(fā)的深靜脈血栓病發(fā)率高達(dá)45%[1]；同時(shí)，由于長(zhǎng)期體內(nèi)蛋白的缺失，患者會(huì)出現(xiàn)血脂異常，提高了心血管疾病的發(fā)生率。高脂血癥長(zhǎng)期作用于機(jī)體各個(gè)器官，是心血管疾病發(fā)生的危險(xiǎn)因素，會(huì)損傷相應(yīng)的臟器；同時(shí)，它也是腎病綜合征患者動(dòng)脈硬化性并發(fā)癥高發(fā)的重要原因，并與血栓形成及進(jìn)行性腎小球硬化有關(guān)[2]。目前，治療膜性腎病及高脂血癥有效且廣泛使用的降脂藥物多為他汀類藥物，但易出現(xiàn)肌毒性與肝毒性。依折麥布作為一類新型的調(diào)脂藥，可于小腸壁上特異性結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白NPC1L1，同時(shí)不影響膽汁酸的分泌，胃腸道不良反應(yīng)較少[3]。因此，本研究采用依折麥布聯(lián)合辛伐他汀治療膜性腎病合并高脂血癥，以評(píng)價(jià)其臨床療效及安全性。

1　資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）腎活檢病理確診為膜性腎病者；（2）總膽固醇（TC）濃度＞5.17 mmol/L；（3）無(wú)藥物禁忌證及過(guò)敏史；（4）在院外未經(jīng)其他任何藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）孕婦或哺乳期女性；（2）有嚴(yán)重的精神病或者腫瘤、心腦血管等系統(tǒng)疾病者；（3）不能完全配合到研究結(jié)束者。

1.2研究對(duì)象

選擇2014年5月－2015年5月平頂山市第一人民醫(yī)院收治的膜性腎病合并高脂血癥患者90例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各45例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見(jiàn)表1。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者知情同意并簽署知情同意書(shū)。

表1　兩組患者一般資料比較（±s）Tab 1　Comparison of general information between 2 groups （±s）

表1　兩組患者一般資料比較（±s）Tab 1　Comparison of general information between 2 groups （±s）

組別觀察組對(duì)照組n 女45 45 22 24 t P性別，例男23 21 12.980 ＞0.05年齡，歲57.45±12.20 55.96±11.36 10.932 ＞0.05體質(zhì)量，kg 55.11±4.47 57.51±3.37 9.998 ＞0.05

1.3治療方法

兩組患者均進(jìn)行健康指導(dǎo)，采用低脂肪飲食，不使用其他調(diào)血脂、護(hù)肝類及對(duì)血脂代謝有干擾的藥物。對(duì)照組患者給予辛伐他?。ㄉ綎|羅欣藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20065119，規(guī)格：10 mg/片）20 mg，po，qd。觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予依折麥布片[MSD International GmbH （Singapore Branch），注冊(cè)證號(hào)：H20130837，規(guī)格：10 mg]10 mg，po，qd。兩組患者均治療8周。如果患者肌酸激酶（CK）和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）水平高于正常上限3倍以上，停止用藥，并及時(shí)對(duì)癥處理。

1.4觀察指標(biāo)及療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）觀察兩組患者的臨床療效。膜性腎病療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[4]——完全緩解：水腫等身體癥狀完全消失，尿蛋白持續(xù)呈陰性或者一天內(nèi)尿蛋白含量＜0.2 g；基本緩解：水腫等身體癥狀基本消失，尿蛋白降低50%，腎功能變化不明顯；好轉(zhuǎn)：水腫等身體癥狀有所好轉(zhuǎn)，尿蛋白降低25%，腎功能沒(méi)有任何變化；無(wú)效：臨床癥狀無(wú)任何改善或有加重趨勢(shì)?？傆行?完全緩解+基本緩解+好轉(zhuǎn)。高脂血癥療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5]——顯效：三酰甘油（TG）降低幅度＞40%，TC降低幅度＞20%，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）增加幅度＞0.26%；有效：TC降低幅度為20%～40%，TC降低幅度為10%～20%，HDL-C增加幅度為0.1%～0.26%；無(wú)效：血脂水平無(wú)任何顯著變化?？傆行?顯效+有效。（2）比較兩組患者治療前及治療后2、4、8周時(shí)的血脂[TC、TG、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、HDL-C]、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、ALT、尿蛋白定量、CK水平。（3）觀察兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料的比較采用秩和檢驗(yàn)（Wilcoxon兩樣本比較法）。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組患者臨床療效比較

觀察組患者膜性腎病與高脂血癥的總有效率分別為95.56%和93.33%，顯著高于對(duì)照組的73.33%和75.56%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見(jiàn)表2、表3。

表2　兩組患者膜性腎病臨床療效比較（例）Tab 2　Comparison of clinical efficacy of membranous nephropathy between 2groups（case）

表3　兩組患者高脂血癥臨床療效比較（例）Tab 3　Comparison of clinical efficacy of hyperlipidemid between 2groups（case）

2.2兩組患者治療前后血脂水平比較

兩組患者治療前及治療后2、4、8周TG、HDL-C、LDL-C水平，治療前及治療后2、4周TC水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后8周，觀察組患者TC水平顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者治療前后血脂水平比較見(jiàn)表4。

表4　兩組患者治療前后血脂水平比較（±s ，mmol/L）Tab 4　Comparison of lipid level between 2 groups before and after treatment（±s ，mmol/L）

表4　兩組患者治療前后血脂水平比較（±s ，mmol/L）Tab 4　Comparison of lipid level between 2 groups before and after treatment（±s ，mmol/L）

注：與對(duì)照組比較，＊P＜0.05Note：vs.control group，＊P＜0.05

HDL-C 2.12±1.96 2.31±2.82 2.33±2.42 2.65±8.93 2.23±0.70 2.32±0.62 2.31±0.58 2.54±0.40組別觀察組n 45對(duì)照組45時(shí)期治療前治療后2周治療后4周治療后8周治療前治療后2周治療后4周治療后8周TG 3.54±2.67 2.96±1.93 2.54±1.64 2.01±1.25 3.18±2.24 2.78±2.01 2.56±1.83 2.24±1.58 TC 8.71±1.84 7.12±1.36 6.26±1.21 5.04±0.59＊8.38±2.00 7.32±1.43 6.66±1.41 5.68±0.89 LDL-C 4.37±1.15 3.62±0.98 3.19±0.83 2.63±0.45 4.32±1.59 3.67±1.19 3.30±1.25 2.89±1.01

2.3兩組患者治療前后AST、ALT、尿蛋白定量及CK水平比較

兩組患者治療前后AST、ALT、尿蛋白定量及CK水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者治療前后AST、ALT、尿蛋白定量、CK水平比較見(jiàn)表5。

2.4不良反應(yīng)

觀察組有1例患者出現(xiàn)惡心/嘔吐，對(duì)照組有2例患者出現(xiàn)惡心/嘔吐。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3　討論

高脂血癥是因?yàn)橹镜拇x與運(yùn)轉(zhuǎn)出現(xiàn)異常而使血漿里的幾類脂質(zhì)比正常水平高的一種疾病。這幾類比正常水平高的脂質(zhì)一般是TG或TC，其他的如HDL-C水平的下降也會(huì)致使高脂血癥。由于脂質(zhì)大多是以和蛋白質(zhì)相結(jié)合的脂蛋白的形式存在于血液里，因此高脂血癥也通常被叫做高脂蛋白血癥[6]。如果患者被診斷出患上高脂血癥以后，務(wù)必要注意調(diào)整生活方式與飲食，還可在醫(yī)護(hù)人員的指導(dǎo)下恰當(dāng)?shù)厥褂靡恍┱{(diào)脂藥物。血脂代謝紊亂是腎病綜合征患者中的重要并發(fā)癥之一，是由于低蛋白血癥引起的低血漿滲透壓及高黏度刺激了肝臟合成脂質(zhì)及載脂蛋白增多造成的。

腎病綜合征引起的血脂增高主要以血膽固醇及TG增加為主，在大量蛋白尿的患者中尤為突出[7]。正常人體尿液會(huì)有少量的小分子蛋白，尿常規(guī)檢查是檢測(cè)不到的；當(dāng)尿中蛋白量提高，尿常規(guī)檢查能檢測(cè)到，即為蛋白尿。因此，膜性腎病血脂增高的患者在臨床上推薦服用依折麥布及聯(lián)合其他相關(guān)藥物進(jìn)行降脂治療，不僅可以更早地使膽固醇水平達(dá)標(biāo)，避免血脂異常引起的并發(fā)癥，而且可以更早地降低24 h尿蛋白定量[8-9]。

本研究中辛伐他汀與依折麥布聯(lián)合用藥，兩種藥物互補(bǔ)，協(xié)同作用可以讓調(diào)脂效果增強(qiáng)。有研究表明，辛伐他汀與依折麥布聯(lián)合用藥可以讓低密度脂蛋白降低14%～25%，TG降低17%～32%，超敏C反應(yīng)蛋白降低31%，效果較給予兩倍辛伐他汀的患者好，這極大避免了大量辛伐他汀攝入造成的不良反應(yīng)發(fā)生[10]。本研究中，兩組患者治療后8周，辛伐他汀聯(lián)合依折麥布治療后患者的TC水平比單獨(dú)用辛伐他汀的患者下降明顯，說(shuō)明在辛伐他汀之類藥物的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用依折麥布，可使患者血漿里的TC水平降低，有助于促進(jìn)血脂達(dá)標(biāo)，避免血脂出現(xiàn)異常并誘發(fā)并發(fā)癥。本研究還發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥未加重肌溶解等藥品不良反應(yīng)，并且不增加患者的肝功能損傷。此外，治療后觀察組患者的高脂血癥和膜性腎病總有效率分別為93.33%和95.56%，遠(yuǎn)高于對(duì)照組患者。這一結(jié)果充分說(shuō)明了聯(lián)合用藥安全且耐受性好、療效顯著。

綜上所述，依折麥布聯(lián)合辛伐他汀治療膜性腎病合并高脂血癥的臨床療效顯著，能有效降低患者TC水平，且安全性較好。但是本研究樣本較少，尚需擴(kuò)大樣本進(jìn)一步探討。

表5　兩組患者治療前后AST、ALT、尿蛋白定量及CK水平比較（±s）Tab 5　Comparison of AST，ALT，urinary protein quatitation and CK level between 2 groups before and after treatmen（t±s）

表5　兩組患者治療前后AST、ALT、尿蛋白定量及CK水平比較（±s）Tab 5　Comparison of AST，ALT，urinary protein quatitation and CK level between 2 groups before and after treatmen（t±s）

組別觀察組n 45對(duì)照組45時(shí)期治療前治療后2周治療后4周治療后8周治療前治療后2周治療后4周AST，U/L 21.02±4.34 21.56±19.65 21.76±14.07 22.58±13.01 24.66±10.42 24.48±12.98 24.26±15.57 ALT，U/L 19.49±10.13 30.32±32.66 30.42±20.05 30.16±12.98 22.06±12.82 27.67±22.91 29.09±17.19尿蛋白定量，g 3.24±1.32 2.63±1.07 2.17±0.94 1.72±0.80 3.57±1.49 3.02±1.31 2.75±1.39 CK，U/L 69.72±23.57 83.42±28.45 83.86±29.72 84.06±25.97 72.72±27.16 77.29±27.44 78.09±27.01

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（編輯：黃歡）

Clinical Observation of Ezetimibe Combined with Simvastatin in the Treatment of Membranous Nephropathy Complicated with Hyperlipidemia

ZHANG Xiaomin1，WANG Fu’an1，ZHANG Yu2，ZHANG Xianchao3（1.Clinical Teaching and Research Office，Pingdingshan College，Henan Pingdingshan 467000，China；2.Dept.of Nephrology，Huaihe Hospital of Henan University，Henan Kaifeng 475000，China；3.Dept.of Nephrology，Pingdingshan First People’s Hospital，Henan Pingdingshan 467000，China）

OBJECTIVE：To observe the clinical efficacy and safety of ezetimibe combined with simvastatin in the treatment of membranous nephropathy complicated with hyperlipidemia.METHODS：90 patients with membranous nephropathy complicated with hyperlipidemia were randomly divided into observation group and control group，45 cases in each group.All patients received health guidance，low-fat diet，and the drugs without interfere with regulating lipid，hepatoprotective and lipid metabolism were forbid.Control group was orally given 20 mg Simvastatin tablet，qd；observation group was additionally given 10 mg Ezetimibe tablet，qd.They were treated for 8 weeks.Clinical efficacy was observed，lipid levels[total cholesterol（TC），triglyceride（TG），low density lipoprotein cholesterol（LDL-C），high density lipoprotein cholesterol（HDL-C）]，aspartate aminotransferase（AST），alanine aminotransferase（ALT），urinary protein quatitation，creatine kinase（CK）before and 2，4，8 weeks after treatment，and the incidence of adverse reactions were compared.RESULTS：Total effective rates of membranous nephropathy and hyperlipidemia were 95.56%and 93.30%in observation group，which were significantly higher than 73.33%and 75.56%in control graup，with statistical significance（P＜0.05）.There were no significant differences in TG，HDL-C and LDL-C levels before and 2，4，8 weeks after treatment，and TC level before and 2，4 weeks after treatment between 2 groups（P＞0.05）；after 8 weeks of treatment，TC level in observation group was significantly lower than control group，the differences were statistically significant（P＜0.05）.Compared with control group，there were no significant differences in AST，ALT，urinary protein quatitation and CK level between 2 groups before and 2，4，8 weeks after treatment（P＞0.05）.And there was no significant difference in the incidence of adverse reactions between 2 groups（P＞0.05）.CONCLUSIONS：Ezetimibe shows similar clinical efficacy with simvastatin in the treatment of membranous nephropathy complicated with hyperlipidemia，it can effectively reduce TC level，with good safety.

Membranous nephropathy；Hyperlipidemia；Ezetimibe；Simvastation；Drug combination；Efficacy；Lipid

R541.75文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

1001-0408（2016）23-3273-03

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.23.36

＊助理講師。研究方向：臨床醫(yī)學(xué)。電話：0375-2299096。E-mail：975801061@qq.com

主任醫(yī)師。研究方向：腎臟疾病。電話：0375-2299096。E-mail：1162012@163.com

2015-11-13

2016-06-28）