我院藥物臨床試驗(yàn)中嚴(yán)重不良事件報(bào)告233例分析Δ

張?zhí)锵?，陸明瑩，張彩霞，袁祖貽（西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院臨床藥理機(jī)構(gòu)辦公室，西安　710061）

我院藥物臨床試驗(yàn)中嚴(yán)重不良事件報(bào)告233例分析Δ

張?zhí)锵悖?，陸明瑩，張彩霞，袁祖貽（西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院臨床藥理機(jī)構(gòu)辦公室，西安710061）

目的：為藥物臨床試驗(yàn)中進(jìn)行質(zhì)控和保護(hù)受試者權(quán)益提供參考。方法：收集我院2012年1月－2015年6月上報(bào)的藥物臨床試驗(yàn)中的233例嚴(yán)重不良事件（SAE）報(bào)告，按照受試者性別、年齡、上報(bào)科室、藥物/器械種類、藥物/器械名稱、SAE的類型、SAE與藥物/器械的相關(guān)性、受試者合并疾病情況等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果：男性SAE發(fā)生率高于女性（71.2%vs.28.8%）；SAE主要發(fā)生在50歲以上的人群中（189例，81.1%）；心內(nèi)科SAE發(fā)生率最高（137例，58.8%）；主要的SAE類型是導(dǎo)致住院（183例，78.5%）；大部分SAE與研究藥物肯定無關(guān)（164例，70.4%）；發(fā)生SAE的受試者中一半以上自身合并有其他疾?。?28例，54.9%）。結(jié)論：為確保藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的質(zhì)量和受試者的安全，臨床試驗(yàn)過程中研究者應(yīng)重點(diǎn)加強(qiáng)對(duì)老年和自身合并疾病受試者的管理，確保每例SAE得到及時(shí)處理，并如實(shí)記錄和報(bào)告。

嚴(yán)重不良事件；藥物臨床試驗(yàn)；受試者；分析

嚴(yán)重不良事件（Serious Adverse Event，SAE）是指臨床試驗(yàn)過程中發(fā)生的，需住院治療、延長住院時(shí)間、傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡、導(dǎo)致先天畸形等事件[1]。SAE是藥物臨床試驗(yàn)過程中重點(diǎn)關(guān)注的事件，發(fā)生SAE時(shí)，研究者應(yīng)及時(shí)采取相應(yīng)的救治措施，并在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)報(bào)告相應(yīng)的部門[2]。本文對(duì)我院2012—2015年上報(bào)的SAE進(jìn)行分析，以全面了解、掌握我院SAE發(fā)生情況，為藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行質(zhì)控和最大限度保護(hù)受試者的安全提供依據(jù)[3]。

1　資料與方法

1.1資料來源

資料來源于我院2012年1月－2015年6月上報(bào)的藥物臨床試驗(yàn)SAE報(bào)告233例（含6例妊娠事件），其中2012年82例、2013年75例、2014年47例、2015年上半年29例。

1.2方法

采用SPSS 18.0軟件，對(duì)233例發(fā)生SAE受試者的性別、年齡、上報(bào)科室、藥物/器械種類、藥物/器械名稱、SAE類型、SAE與藥物/器械的相關(guān)性、受試者合并疾病情況等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、分析。

SAE與試驗(yàn)藥物/器械相關(guān)性判斷標(biāo)準(zhǔn)[4]——肯定有關(guān)：反應(yīng)出現(xiàn)符合用藥后合理的時(shí)間順序，反應(yīng)符合所疑藥物已知的反應(yīng)類型；停藥后改善，重復(fù)給藥后再出現(xiàn)該反應(yīng)，無法用患者疾病或合并用藥來解釋?？赡苡嘘P(guān)：反應(yīng)出現(xiàn)符合用藥后合理的時(shí)間順序，反應(yīng)符合所疑藥物已知的反應(yīng)類型；患者的臨床狀態(tài)或其他治療方式也有可能產(chǎn)生該反應(yīng)。可能無關(guān)：反應(yīng)出現(xiàn)不太符合用藥后合理的時(shí)間順序，反應(yīng)不太符合所疑藥物已知的反應(yīng)類型；患者的臨床狀態(tài)或其他治療方式也有可能產(chǎn)生該反應(yīng)。肯定無關(guān)：反應(yīng)出現(xiàn)不符合用藥后合理的時(shí)間順序，反應(yīng)不符合所疑藥物已知的反應(yīng)類型；患者的臨床狀態(tài)或其他治療方式也有可能產(chǎn)生該反應(yīng)，疾病狀態(tài)改善或停止其他治療方式反應(yīng)消除，重復(fù)出現(xiàn)其他治療方式反應(yīng)出現(xiàn)。無法判定：反應(yīng)出現(xiàn)與用藥后的時(shí)間順序無明確關(guān)系，與該藥品已知的反應(yīng)類型相似，同時(shí)使用的其他藥物也可能引起相同的反應(yīng)。

2　結(jié)果

2.1發(fā)生SAE受試者的性別和年齡分布

233例SAE報(bào)告中，男性166例（71.2%），女性67例（28.8%），男女性比例為2.48∶1。受試者年齡19～83歲，平均年齡61歲，SAE分布的主要年齡段為60～69歲和50～59歲，構(gòu)成比分別為33.9%和28.3%。發(fā)生SAE受試者的性別和年齡分布見表1。

2.2SAE發(fā)生科室分布

所有上報(bào)SAE的科室中，心內(nèi)科數(shù)量最多，共137例，構(gòu)成比為58.8%，其中藥物95例、器械42例。SAE發(fā)生科室分布見表2。

2.3SAE在不同品種試驗(yàn)藥物/器械中的分布

上報(bào)的233例SAE中，藥物185例（79.4%），器械48例（20.6%），其中主要分布在化學(xué)藥品，達(dá)165例（70.8%）。SAE在不同藥物/器械種類中的分布見表3。

表1　發(fā)生SAE受試者的性別和年齡分布（例）Tab 1　Distribution of subjects’gender and age in SAE cases（case）

表2　SAE發(fā)生科室分布（例）Tab 2　Distribution of SAE cases in clinical departments（case）

表3　SAE在不同藥物/器械種類中的分布Tab 3　Distribution of SAE cases in different drug/equipment types

2.4SAE涉及的藥物/器械品種

SAE涉及的藥物和器械共計(jì)61種，主要集中在心血管藥物、抗腫瘤藥物和心臟支架。其中，上報(bào)SAE例數(shù)最多的是A心血管藥物（25例，10.7%）（注：由于本文中的藥物/器械名稱涉及保密，故全部用字母表示）；器械中SAE上報(bào)例數(shù)最多的是A冠脈雷帕霉素洗脫支架（11例，4.7%）。發(fā)生SAE最多的12種藥物/器械見表4。

2.5SAE類型分布

根據(jù)我國藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）的規(guī)定，SAE主要有以下幾種類型：死亡、導(dǎo)致住院、延長住院時(shí)間、傷殘、功能障礙、導(dǎo)致先天畸形和其他重大的醫(yī)療事件[5]。在我院上報(bào)的233例SAE中，導(dǎo)致住院是最主要的類型，共計(jì)183例，構(gòu)成比為78.5%；死亡達(dá)到22例，構(gòu)成比為9.4%。SAE的類型分布見表5。

表4　發(fā)生SAE最多的12種藥物/器械Tab 4　Top 12 drug/equipment types in the list of SAE cases

表5　SAE類型分布Tab 5　Distribution of SAE types

2.6SAE與藥物/器械的相關(guān)性

根據(jù)“1.2”項(xiàng)下判斷標(biāo)準(zhǔn)，研究者判定與試驗(yàn)藥物/器械肯定無關(guān)的有164例，占比為70.4%；肯定有關(guān)的只有4例，僅占1.7%。SAE與藥物/器械的相關(guān)性見表6。

表6　SAE與藥物/器械的相關(guān)性Tab 6　Relationship of SAE with drug/equipment

2.7發(fā)生SAE受試者合并疾病情況

發(fā)生SAE的受試者中一半以上有合并其他疾病，共計(jì)128例，達(dá)54.9%。受試者合并疾病情況見表7。

表7　受試者合并疾病情況Tab 7　Subjects’comorbidities

3　討論

我院上報(bào)的SAE中，男性明顯多于女性，這可能與納入我院新藥器械臨床試驗(yàn)的受試者中，男性所占比例較大有關(guān)。上報(bào)的SAE案例中，50歲以上年齡段受試者的比例達(dá)81.1%；54.9%的受試者合并有其他疾??；而根據(jù)研究者的判斷，70.4%的SAE是與研究藥物/器械肯定無關(guān)的。國內(nèi)大部分臨床試驗(yàn)對(duì)受試者年齡的要求集中在18～70歲，而老年人各系統(tǒng)生理機(jī)能衰退，其合并疾病及突發(fā)疾病相對(duì)于中青年受試者明顯增多，對(duì)藥物代謝能力明顯減弱[6]。我院承擔(dān)的藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目涉及的新藥主要為仿制藥和國外已上市的藥品，與未在國內(nèi)外上市銷售的藥品（1.1類新藥）相比安全性較高。根據(jù)研究者的判斷，我院發(fā)生的SAE只有1.7%是與研究藥物肯定相關(guān)的，與我院SAE發(fā)生的年齡分布特點(diǎn)和新藥類型吻合。我院心內(nèi)科是藥物臨床試驗(yàn)的主力科室，承擔(dān)新藥臨床試驗(yàn)項(xiàng)目數(shù)量達(dá)到我院項(xiàng)目總數(shù)的20%以上，本研究顯示，心內(nèi)科上報(bào)的SAE例數(shù)占到我院上報(bào)總例數(shù)的58.8%，可能與心內(nèi)科承擔(dān)的新藥和器械臨床試驗(yàn)項(xiàng)目和入組受試者相對(duì)較多有關(guān)；同時(shí)，心內(nèi)科入組受試者主要為心腦血管疾病患者，年齡相對(duì)較大，合并疾病較多。在上報(bào)的SAE中，化學(xué)藥品3類發(fā)生的SAE例數(shù)最多，這與我院承擔(dān)的化學(xué)藥品3類的藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目數(shù)量最多有關(guān)。心血管藥物是上報(bào)SAE占比較高的新藥品種，心臟支架是上報(bào)SAE較多的器械品種，這與心內(nèi)科上報(bào)SAE例數(shù)最多相吻合?？鼓[瘤藥物上報(bào)SAE例數(shù)僅次于心血管藥物，提示這兩個(gè)專業(yè)的研究者在臨床試驗(yàn)中更應(yīng)該密切關(guān)注SAE的發(fā)生。

我院2012年至今承擔(dān)新藥和器械臨床試驗(yàn)項(xiàng)目200余項(xiàng)，涉及受試者4 000余例。大量的受試者參與到新藥和器械臨床試驗(yàn)中，為確保藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的質(zhì)量和受試者的安全，機(jī)構(gòu)辦公室和倫理委員會(huì)應(yīng)加強(qiáng)對(duì)SAE的管理，確保每例SAE得到合理及時(shí)的處理，并如實(shí)記錄和報(bào)告[7]。

[1]國家食品藥品監(jiān)督管理局.藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)刊，2003，5（5）：367.

[2]趙迎盼，陸芳，訾明杰，等.《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（修訂稿）解讀[J].中國新藥雜志，2015，24（15）：1 747.

[3]彭朋，元唯安，胡薏慧，等.藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量問題分析[J].中國新藥與臨床雜志，2015，34（5）：339.

[4]李博，高蕊，李睿，等.藥物臨床試驗(yàn)不良反應(yīng)/不良事件關(guān)聯(lián)性判定方法研究探討[J].中國新藥雜志，2014，23 (12)：1 465.

[5]國家食品藥品監(jiān)督管理局.藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范[EB/ OL].（2003-08-06）[2013-09-10].http：//www.sda.gov. cn/WS01/CL0053/24473.html.

[6]陳孝虹.我院220例藥品不良反應(yīng)報(bào)告分析[J].中國藥業(yè)，2012，21（5）：38.

[7]張?zhí)锵?，陸明瑩，張彩霞，?從機(jī)構(gòu)辦公室角度談藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制[J].中國新藥與臨床雜志，2014，33 （6）：429.

（編輯：晏妮）

Analysis of 233 Cases of Severe Adverse Events in Drug Clinical Trials of Our Hospital

ZHANG Tianxiang，LU Mingying，ZHANG Caixia，YUAN Zuyi（Office of Clinical Pharmacology，the First Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University，Xi’an 710061，China）

OBJECTIVE：To provide reference for performing quality control and protecting the subjects’rights and interests. METHODS：233 severe adverse events（SAE）cases reported by our hospital during Jan.2012-Jun.2015 were collected and analyzed statistically in respects of subjects’gender and age，department，drug/equipment types，SAE types，relationship of SAE with drug/equipment，comorbidities，etc.RESULTS：The incidence of SAE in male was higher than female（71.2%vs.28.8%）；SAE mainly occurred in people over the age of 50（189 cases，81.1%）；the incidence of SAE in cardiology department was the highest （137 cases，58.8%）；main SAE type was hospitalization（183 cases，78.5%）；most of SAE had nothing to do with studied drugs （164 cases，70.4%）；more than half of the subjects suffered from other comorbidities（128 cases，54.9%）.CONCLUSIONS：In order to ensure the quality of drug clinical trial data and safety of subjects，the investigator should strengthen the management of the elderly subjects and those suffering from comorbidities，to ensure that each SAE case is timely processed and accurately recorded and reported.

Severe adverse events；Drug clinical trials；Subjects；Analysis

R969.3文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

1001-0408（2016）23-3210-03

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.23.14

西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院科研發(fā)展基金項(xiàng)目（No.2014YK38）

＊碩士。研究方向：藥物臨床試驗(yàn)管理。電話：029-85324094。E-mail：xayyyljd@163.com

2015-11-10

2016-03-22）