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    MMP-2、CXCR 4和BMP-2在乳腺癌患者中的表達(dá)及其生物學(xué)意義

    2016-09-20 03:08:14陳艷飛
    關(guān)鍵詞:淋巴結(jié)受體乳腺癌

    陳艷飛

    MMP-2、CXCR 4和BMP-2在乳腺癌患者中的表達(dá)及其生物學(xué)意義

    陳艷飛

    目的 檢測(cè)MMP-2、CXCR 4和BMP-2在乳腺癌組織中的表達(dá)及其與臨床指征的相關(guān)性,探討它們?cè)谌橄侔┲械纳飳W(xué)意義。方法 選擇臨床及病理資料完整的乳腺癌患者103例。應(yīng)用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)腫瘤組織中MMP-2、CXCR 4和BMP-2的表達(dá)情況,并結(jié)合患者腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期等,探討它們之間的相互關(guān)系。結(jié)果 MMP-2、CXCR 4和BMP在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌組織中的陽性表達(dá)率均高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者的陽性表達(dá)率,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。MMP-2分別與CXCR 4、BMP-2的陽性表達(dá)率呈正相關(guān)(P<0.05)。結(jié)論 MMP-2、CXCR 4和BMP-2共同參與乳腺癌的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移,聯(lián)合檢測(cè)三者表達(dá)可評(píng)估乳腺癌的轉(zhuǎn)移情況。

    MMP-2;CXCR 4;BMP-2;乳腺癌

    乳腺癌(Breast Cancer)是一種發(fā)生在乳腺上皮組織中的惡性腫瘤,在女性腫瘤發(fā)病率中居第一位[1]。MMP-2、CXCR 4和BMP-2是多種惡性腫瘤重要的轉(zhuǎn)移相關(guān)蛋白,參與腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移。本實(shí)驗(yàn)通過檢測(cè)乳腺癌組織中基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)、趨化因子(CXCR 4)和骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP-2)的表達(dá)情況,并結(jié)合患者淋巴轉(zhuǎn)移狀況、臨床分期等,探討它們之間的相互關(guān)系及在乳腺癌轉(zhuǎn)移中的意義。

    1 材料與方法

    1.1臨床資料

    收集2005年1月~2013年12月在蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院和附屬第二醫(yī)院接受手術(shù)確診為乳腺癌的患者103例,所有患者均具有完整的臨床病理資料,術(shù)前均未接受放療和化療。患者均為女性,年齡28~88歲,為浸潤(rùn)性乳腺癌患者,伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移48例,無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移55例。

    1.2主要試劑

    一抗均購自于Abcam公司,二抗購自于基因科技(上海)有限公司。

    1.3免疫組織化學(xué)染色法

    為En Vision兩步法,按試劑盒說明書步驟進(jìn)行操作。

    1.4染色結(jié)果判定

    陽性染色為棕黃色顆粒。根據(jù)陽性細(xì)胞在觀察細(xì)胞中所占比率與染色強(qiáng)度的乘積為最終結(jié)果:0~1分為陰性(-),2~3分為陽性(+),4~5分為陽性(++),6~9分為強(qiáng)陽性(+++)。

    1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

    采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理,P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1乳腺癌組織中MMP-2、CXCR 4與BMP-2的表達(dá)

    MMP-2和BMP-2定位于細(xì)胞質(zhì),陽性染色為棕黃色顆粒。CXCR 4蛋白定位在細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞膜。見圖1。

    圖1 MMP-2、CXCR 4和BMP-2在乳腺癌組織中的表達(dá)(En Vision法,×400)

    2.2乳腺癌組織中MMP-2、CXCR 4及BMP-2陽性表達(dá)率與各病理指標(biāo)的關(guān)系

    有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌組織中MMP-2、CXCR 4及BMP-2陽性表達(dá)率均明顯高于未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P <0.05)。不同腫瘤大小的乳腺癌組織中BMP-2陽性表達(dá)率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.5),在組織學(xué)分級(jí)中,BMP-2的陽性表達(dá)率隨著級(jí)別的增高,陽性表達(dá)率在逐漸降低,組織學(xué)分級(jí)(G 1)級(jí)和G 3級(jí)之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)及人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER 2)的檢測(cè)中發(fā)現(xiàn):在HER 2表達(dá)陽性的患者乳腺癌組織中BMP-2的陽性表達(dá)率高于HER 2表達(dá)陰性者(P<0.05)。見表1。2.3乳腺癌組織中MMP-2、CXCR 4與BMP-2表達(dá)的關(guān)系

    MMP-2、CXCR 4及BMP-2在乳腺癌組織中的表達(dá)均呈兩兩正相關(guān)(P<0.05)。見表2和表3。

    3 討論

    MMP-2是基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)家族的重要成員,是降解微環(huán)境中細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)和基底膜(BM)的重要酶。在乳腺癌患者中??梢奙MP-2表達(dá)水平的增加,其機(jī)制主要是[2-3]:(1)降解細(xì)胞外基質(zhì)。MMP-2活化后,能特異性的降解IV型膠原,破壞ECM和BM的屏障作用,利于腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn);(2)促進(jìn)血管形成。MMP-2可促進(jìn)多種血管生長(zhǎng)調(diào)節(jié)因子的釋放,促進(jìn)腫瘤內(nèi)新生血管的生成;(3)促進(jìn)細(xì)胞增殖;(4)調(diào)節(jié)細(xì)胞間的粘附力;(5)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖。

    CXCR 4是趨化因子CXCL 12的受體,許多惡性腫瘤(如乳腺癌、胃癌、宮頸癌等)均可見CXCR 4表達(dá)水平的增高[4-5]。研究表明[6],在乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶中的CXCL 12的表達(dá)水平高于原發(fā)腫瘤灶,對(duì)表達(dá)CXCR 4的乳腺癌細(xì)胞產(chǎn)生趨化作用,趨使乳腺癌細(xì)胞向CXCL 12表達(dá)增加的淋巴結(jié)組織移動(dòng),與CXCL 12相結(jié)合,促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。

    BMP-2是誘導(dǎo)成骨活性最強(qiáng)的BMPs家族成員之一。有學(xué)者使用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)技術(shù),在乳腺癌高轉(zhuǎn)移細(xì)胞系MDAMB-231和低轉(zhuǎn)移細(xì)胞系MCF-7中均檢測(cè)出了BMP II型受體,在分子水平上證實(shí)了BMP-2存在于乳腺癌細(xì)胞中[7]。已發(fā)現(xiàn)BMP-2在非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌及中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤等中均有過表達(dá)[8]。但也有BMP-2的高表達(dá)抑制腫瘤細(xì)胞增殖的報(bào)道。龍騰等[9]研究結(jié)果表明,不同濃度的BMP-2可以對(duì)人結(jié)腸癌細(xì)胞株的增殖產(chǎn)生抑制作用,且具有一定的濃度依賴性。

    本次實(shí)驗(yàn)中,MMP-2、CXCR 4及BMP-2在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者乳腺癌組織中的陽性表達(dá)率均顯著高于未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者(P<0.05)。提示三者在乳腺癌組織中的表達(dá)均與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移正相關(guān)。腫瘤越大,BMP-2陽性率越高。而隨著組織學(xué)級(jí)別的增高,BMP-2陽性表達(dá)率在逐漸降低,G 1級(jí)和G 3級(jí)之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。提示在乳腺癌的發(fā)展過程中,BMP-2可能起到了促進(jìn)和抑制雙重作用,需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)論證,尋找相關(guān)機(jī)制。HER 2陽性者的BMP-2表達(dá)明顯高于陰性組,間接證實(shí)了BMP-2的表達(dá)與乳腺癌的轉(zhuǎn)移和預(yù)后有關(guān)。

    本次實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,MMP-2、CXCR 4和BMP-2的表達(dá)呈明顯正相關(guān)。提示MMP-2、CXCR 4和BMP-2在乳腺癌的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮協(xié)同作用,共同促進(jìn)了乳腺癌的發(fā)展。

    綜上所述,MMP-2、CXCR 4和BMP-2協(xié)同促進(jìn)了乳腺癌的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移,可以通過聯(lián)合檢測(cè)乳腺癌組織中MMP-2、CXCR 4 和BMP-2的表達(dá)來指導(dǎo)臨床并預(yù)測(cè)預(yù)后,對(duì)臨床治療效果做出正確評(píng)價(jià)。

    表1 MMP-2、CXCR 4和BMP-2在不同臨床因素下的乳腺癌組織中的表達(dá)

    表2 MMP-2與CXCR 4、BMP-2在乳腺癌組織中表達(dá)的關(guān)系

    表3 CXCR 4與BMP-2在乳腺癌組織中表達(dá)的關(guān)系

    [1]Song Q,Huang R,Li J,et al.The diverse distribution of risk factors between breast cancer subtypes of ER,PR and HER2:A 10-year retrospective multi-center study in China[J].PLoS One,2013,8(8):e72175.

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    [3]黃熔權(quán),謝燕清,張雅潔.乳腺癌MMP-2、MMP-9的體外阻斷研究[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2014,22(5):1049-1052.

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    [9]龍騰,王亞旭,晏佳,等.骨形態(tài)發(fā)生蛋白2聯(lián)合熱化療對(duì)人結(jié)腸癌細(xì)胞SW480的增殖抑制作用及機(jī)制[J].重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2011,36(10):1156-1160.

    Expression and Biological Significance of MMP-2,CXCR 4 and BMP-2 in Breast Cancer

    CHEN Yanfei Clinical Laboratory,Maternal and Child Health Hospital of Yancheng City,Yancheng Jiangsu 224001,China

    Objective To investigate the expression and the biological significance of MMP-2,CXCR 4 and BMP-2 in patients with breast cancer and analyze their correlation.Methods A total of 103 breast cancer patients were analysed.The expressions of MMP-2,CXCR 4 and BMP-2 were detected by inmunohistochemical staining.The correlations among the expressions of MMP-2,CXCR 4,BMP-2 and clinical stage,lymph node metastasis and tumor size were analysed.Results The positive expression rates of MMP-2,CXCR 4 and BMP-2 in the group of breast cancer with lymph node metastasis,significantly higher than those in the group of breast cancer without lymph node metastasis(P<0.05).Positive correlation could be found between MMP-2 and CXCR 4,BMP-2 expression(P<0.05).Conclusion These results suggest that they might be important factors in breast metastasis,these proteins are indicators of metastasis of breast cancer.

    MMP-2,CXCR 4,BMP-2,Breast cancer

    R36

    A

    1674-9308(2016)23-0031-03

    10.3969/j.issn.1674-9308.2016.23.019

    江蘇省鹽城市婦幼保健院檢驗(yàn)科,江蘇 鹽城 224001

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