葛根素聯(lián)合門冬胰島素對妊娠期糖尿病患者氧化應(yīng)激、胰島素抵抗及胰島β細(xì)胞功能的影響

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·論著·

葛根素聯(lián)合門冬胰島素對妊娠期糖尿病患者氧化應(yīng)激、胰島素抵抗及胰島β細(xì)胞功能的影響

胡麗梅姜?；蹚堄?/p>

目的觀察葛根素聯(lián)合門冬胰島素對妊娠期糖尿病(GDM)患者血清氧化相關(guān)物質(zhì)、胰島素抵抗及胰島β細(xì)胞功能的影響。方法GDM患者100例隨機(jī)分為對照組和觀察組，每組50例。對照組給予門冬胰島素治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用葛根素注射液治療。比較2組空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 hPBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、夜間血糖、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)、超氧化物歧化酶(SOD)、活性氧(ROS)、丙二醛(MDA)活性、空腹胰島素(FINS)、胰島β細(xì)胞功能指數(shù)(HOMA-β)、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、胰島素敏感指數(shù)(ISI)、胰島素分泌指數(shù)(ΔI30/ΔG30)、混合胰島素敏感度(ISIcomp)變化。結(jié)果2組治療后FBG、2 hPBG、HbA1c、ROS、MDA、FINS、HOMA-IR較治療前顯著降低，GSH-PX、SOD、HOMA-β、ISI、ΔI30/ΔG30、ISIcomp較治療前顯著升高(P<0.05)，但觀察組以上指標(biāo)改善程度優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論葛根素聯(lián)合門冬胰島素能夠有效降低妊娠期糖尿病患者血糖水平，糾正患者血清氧化和抗氧化物質(zhì)失衡、改善胰島素抵抗、保護(hù)胰島β細(xì)胞功能。

葛根素；門冬胰島素；糖尿病，妊娠；氧化應(yīng)激；胰島素抵抗；胰島β細(xì)胞功能

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是產(chǎn)科常見病，是指妊娠期間首次確診的糖耐量異常疾病，該病易導(dǎo)致羊水過多、酮癥酸中毒、巨大兒、新生兒呼吸窘迫綜合征，且母體遠(yuǎn)期糖尿病發(fā)病率明顯增加[1,2]。目前，我國GDM發(fā)病率4.3%～5.1%，且呈逐年上升趨勢，嚴(yán)重威脅母嬰健康[3]。然而，GDM發(fā)病機(jī)制尚不清楚。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，GDM發(fā)病機(jī)制與Ⅱ型糖尿病相似，胰島素抵抗導(dǎo)致高胰島素血癥和(或)胰島β細(xì)胞功能障礙是GDM發(fā)病的主要病理機(jī)制，而氧化應(yīng)激在這一過程中發(fā)揮重要作用，通過影響多條信號轉(zhuǎn)到通路，最終導(dǎo)致糖代謝異常和血糖升高[4,5]。本研究觀察了葛根素聯(lián)合門冬胰島素對GDM患者血清氧化相關(guān)物質(zhì)、胰島素抵抗及胰島β細(xì)胞功能的影響，報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選取2013年6月至2015年12月我院收治的GDM患者100例為研究對象。患者隨機(jī)分為對照組和觀察組，每組50例。對照組年齡22～38歲，平均(30±4)歲；孕次(2.0±0.3)次，孕前BMI(25±3)kg/m2；孕周28～38周，平均(36.3±2.2)周；初產(chǎn)婦31例，經(jīng)產(chǎn)婦19例。觀察組年齡 23～39歲，平均(30±4)歲，孕次(2.1±0.4)次；孕前BMI(24.9±3.0)kg/m2，孕周26～38周，平均(36.1±2.1)周；初產(chǎn)婦30例，經(jīng)產(chǎn)婦20例。2組年齡、孕次、孕前BMI等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

組別年齡(歲)孕次(次)孕前BMI(kg/m2)孕周(周)孕產(chǎn)狀況[例(%)]初產(chǎn)婦經(jīng)產(chǎn)婦對照組30±42.0±0.325.0±3.036.3±2.231(62.00)19(38.00)觀察組30±42.1±0.424.9±3.036.1±2.130(60.00)20(40.00)

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：孕婦空腹血糖(FBG)、口服后1 h、2 h血糖值分別為5.1、10.0和8.5 mmol/L；②均為單胎妊娠；③孕前體重指數(shù)(BMI)22～26 kg/m2；④依從性好，且簽署知情同意書。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他產(chǎn)科疾??；②嚴(yán)重心、肝、肺、腎等重要臟器功能障礙者；③孕前糖耐量異常者；④對降糖藥物過敏者。

1.3治療方法2組治療期間均給予健康宣教、控制飲食、適當(dāng)鍛煉等常規(guī)治療。對照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上每日晚餐前皮下注射門冬胰島素，初始劑量0.2～0.3 U·kg-1·d-1，根據(jù)血糖變化增減2 U。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用葛根素注射液，200～400 mg加入500 ml 0.9%氯化鈉溶液中，1次/d。2組均用藥至分娩。

1.4觀察指標(biāo)觀察2組空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 hPBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、夜間血糖、空腹胰島素(FINS)、胰島β細(xì)胞功能指數(shù)(HOMA-β)、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、胰島素敏感指數(shù)(ISI)、胰島素分泌指數(shù)(ΔI30/ΔG30)、混合胰島素敏感度(ISIcomp)變化。

1.5實(shí)驗(yàn)方法

1.5.1標(biāo)本采集：采集患者空腹靜脈血2 ml，3 000 r/min離心10 min，分離血清，-80℃保存。

1.5.2生化指標(biāo)：采用全自動生化分析儀檢測FBG、2 h PBG。采用全自動糖化分析儀檢測HbA1c。采用發(fā)光免疫法測定FINS。

1.5.3氧化應(yīng)激指標(biāo):采用黃嘌呤氧化酶法測定SOD活性。采用硫代巴比妥酸法測定MDA含量。采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)(ELISA)測定GSH-PX、ROS活性。試劑盒購自南京建成生物工程公司，嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作。

2　結(jié)果

2.12組血糖水平比較2組治療前FBG、2 hPBG、HbA1c、夜間血糖比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組治療后FBG、2 hPBG、HbA1c、夜間血糖較治療前有所下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但觀察組下降程度優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

組別FBG(mmol/L)2hPBG(mmol/L)HbA1c(%)夜間血糖(mmol/L)對照組 治療前7.9±0.89.9±1.29.6±1.09.2±1.0 治療后6.6±0.6*7.8±1.0*7.9±1.1*7.1±1.0*觀察組 治療前7.9±0.810.0±1.29.6±1.19.2±1.0 治療后5.0±0.5*#6.8±0.9*#6.6±0.8*#6.0±0.6*#

注：與治療前比較,*P<0.05;與對照組比較,#P<0.05

2.22組氧化應(yīng)激指標(biāo)比較2組治療前GSH-PX、SOD、ROS、MDA比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組治療后GSH-PX、SOD較治療前有所升高，ROS、MDA較治療前有所下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但觀察組改善程度優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

組別GSH-PX(μmol/L)SOD(U/ml)ROS(U/ml)MDA(nmol/ml)對照組 治療前17.1±2.4112±18354±2664±6 治療后23.8±3.2*169±20*276±21*51±4*觀察組 治療前16.8±2.2109±16350±2467±6 治療后29.2±4.1*#224±24*#203±19*#40±3*#

注：與治療前比較,*P<0.05;與對照組比較,#P<0.05

2.32組FINS、HOMA-β比較2組治療前FINS、HOMA-β比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組治療后FINS較治療前有所下降，HOMA-β較治療前有所升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但觀察組改善程度優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

組別FINS(mU/L)HOMA-β對照組 治療前14.6±2.26.1±0.8 治療后13.0±1.8*8.8±1.2*觀察組 治療前14.9±2.26.1±0.8 治療后10.2±1.6*#10.2±1.4*#

注：與治療前比較,*P<0.05;與對照組比較,#P<0.05

2.42組HOMA-IR、ISI比較2組治療前HOMA-IR、ISI比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組治療后HOMA-IR較治療前有所下降，ISI較治療前有所升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但觀察組改善程度優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

組別HOMA-IRISI對照組 治療前3.7±0.6-5.3±0.8 治療后3.1±0.4*-4.3±0.7*觀察組 治療前3.7±0.6-5.3±0.7 治療后2.3±0.4*#-3.4±0.5*#

注：與治療前比較,*P<0.05;與對照組比較,#P<0.05

2.52組ΔI30/ΔG30、ISIcomp比較2組治療前ΔI30/ΔG30、ISIcomp比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組治療后ΔI30/ΔG30、ISIcomp較治療前有所升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但觀察組升高程度優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表6。

3　討論

HOMA-IR、ISI、ΔI30/ΔG30、ISIcomp是評價(jià)胰島素抵抗及胰島β細(xì)胞功能的常用指標(biāo)，其中HOMA-IR反映空腹?fàn)顟B(tài)下的胰島素抵抗程度，ISI、ΔI30/ΔG30、ISIcomp主要反映胰島素敏感性。多項(xiàng)研究表明，與正常孕婦比較，早孕期和中孕期GDM患者HOMA-IR顯

組別ΔI30/ΔG30ISIcomp對照組 治療前14.6±2.276±8 治療后19.8±2.8*94±11*觀察組 治療前15.0±2.475±8 治療后25.2±3.9*#137±16*#

注：與治療前比較,*P<0.05;與對照組比較,#P<0.05

著增加，而胰島素敏感性指標(biāo)ISI、ISIcomp及反映早期胰島素分泌功能的ΔI30/ΔG30顯著降低[7,8]。由此可見，隨著妊娠進(jìn)展GDM患者胰島素抵抗程度逐漸加重，胰島β細(xì)胞功能代償性增強(qiáng)，以維持正常血糖水平，然而胰島素抵抗明顯影響胰島β細(xì)胞分泌功能，后者隨著孕期進(jìn)展呈逐漸下降趨勢。因此，對于GDM患者，首要的治療措施是糾正胰島素抵抗、保護(hù)胰島β細(xì)胞功能。

研究表明，GDM患者母體、胎兒及胎盤氧化應(yīng)激水平均明顯升高，同時(shí)抗氧化能力明顯降低，提示氧化應(yīng)激可能與GDM及其并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。高糖狀態(tài)下，氧化應(yīng)激產(chǎn)生的機(jī)制主要包括：(1)激活NAD(P)H氧化酶，ROS生成大量增加[9]；(2)誘導(dǎo)線粒體產(chǎn)生ROS，這是造成氧化應(yīng)激惡性循環(huán)的主要因素[10]；(3)葡萄糖自身氧化，從而產(chǎn)生大量ROS；(4)蛋白質(zhì)非酶促糖化反應(yīng)增強(qiáng)，從而產(chǎn)生大量晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)，后者與其受體(RAGE)結(jié)合促使ROS生成；(5)抗氧化酶、抗氧化劑(SOD、CAT、維生素C、維生素E)水平降低，造成機(jī)體清除氧自由基能力降低。研究表明，胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下氧化應(yīng)激水平明顯增高，且先于胰島素抵抗發(fā)生，說明氧化應(yīng)激可能是導(dǎo)致胰島素抵抗發(fā)生的始動因素[11]。研究表明，ROS能夠通過調(diào)控JNK/SAPK/JNK、IKK/NF-κB、p38MAPK、PKC等多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路引起胰島素信號傳導(dǎo)障礙，進(jìn)而導(dǎo)致胰島素抵抗。施琦陽等[12]研究發(fā)現(xiàn)，GDM患者血漿MDA水平明顯升高，GSH等抗氧化酶活性明顯降低，同時(shí)胰島β細(xì)胞分泌功能及胰島素敏感性明顯降低，提示氧化應(yīng)激水平增強(qiáng)是造成胰島β細(xì)胞功能降低的主要原因。Higa等[13]研究表明抗氧化治療能夠明顯保護(hù)胰島β細(xì)胞免受自由基損傷，并改善胰島素抵抗，這可能對GDM及其并發(fā)癥具有一定預(yù)防作用。

葛根素屬于異黃酮類化合物，是中藥葛根的有效成分之一，具有抗炎、抗氧化、降血脂、抗癌等多種功效。李會柏等[14]采用鏈脲佐菌素(STZ)制備GDM大鼠模型，結(jié)果顯示，葛根素對STZ誘導(dǎo)的GDM大鼠氧化應(yīng)激損傷具有保護(hù)作用，其機(jī)制與葛根素有效改善抗氧化酶活性有關(guān)。秦佳佳等[15]研究發(fā)現(xiàn)，葛根素通過抗炎作用改善GDM大鼠胰島素抵抗。以上研究均提示，葛根素可能與羅格列酮具有類似的降糖作用。本研究通過分析葛根素聯(lián)合門冬胰島素對GDM患者血清氧化相關(guān)物質(zhì)、胰島素抵抗及胰島β細(xì)胞功能的影響，結(jié)果顯示，2組治療后FBG、2 hPBG、HbA1c、ROS、MDA、FINS、HOMA-IR較治療前顯著降低，GSH-PX、SOD、HOMA-β、ISI、ΔI30/ΔG30、ISIcomp較治療前顯著升高(P<0.05)，但觀察組以上指標(biāo)改善程度優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。說明葛根素聯(lián)合門冬胰島素治療GDM能夠更好的控制血糖、糾正胰島素抵抗、保護(hù)胰島β細(xì)胞功能。

綜上所述，葛根素聯(lián)合門冬胰島素治療GDM療效顯著，在降低血糖、糾正胰島素抵抗、保護(hù)胰島β細(xì)胞功能方面優(yōu)于單純西藥治療。本研究表明葛根素聯(lián)合門冬胰島素在GDM治療中具有廣闊的應(yīng)用前景。

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Effects of puerarin combined with insulin aspart on oxidative stress, insulin resistance and pancreatic β-cell function in pregnant women with gestational diabetes mellitus

HULimei*,JIANGBaohui*,ZHANGYing.

*TheSecondDepartmentofObstetrics,ZhangjiakouHospitalforMaternalandChildHealth,Hebei,Zhangjiakou075000,China

ObjectiveTo observe the effects of puerarin combined with insulin aspart on oxidative stress, insulin resistance and pancreatic β-cell function in pregnant women with gestational diabetes mellitus (GDM).MethodsA total of 100 patients with GDM who were admitted and treated in our hospital from June 2013 to December 2015 were randomly divided into observation group (n=50) and control group (n=50).The patients in control group were treated by insulin aspart,however,the patients in observation group,on the basis of control group, were treated by puerarin combined with insulin aspart. After treatment,the levels of fasting blood glucose (FBG), 2 hours postprandial blood glucose (2hPBG), glycosylated hemoglobin (HbA1c), nighttime blood glucose, the activities of glutathione peroxidase (GSH-PX), superoxide dismutase (SOD), reactive oxygen species (ROS), malondialdehyde (MDA), fasting insulin (FINS), homeostasis model HOMA β-cell function index (HOMA-β), insulin resistance index (HOMA-IR), insulin sensitivity index (ISI), insulin secretion index (ΔI30/ΔG30) and mixed insulin sensitivity (ISI comp) were detected and compared between two groups.ResultsAfter treatment, The levels of FBG,2 hPBG,HbA1c,ROS,MDA,FINS,HOMA-IR were significantly decreased,as compared with those before treatment in both groups,however the levels of GSH-IPX, SOD,HOMA-β,ISI,ΔI30/ΔG30and ISIcomp were significantly increased,as compared with those before treatment in both groups (P<0.05). But the improvement degree of the indexes mentioned above in observation group was superior to that in control group (P<0.05).ConclusionThe puerarin combined with insulin aspart can effecetively decrease the levels of blood glucose in pregnant women with GDM,and can improve the disbalance of serum oxidation and antioxidative materials,moreover,which can improve insulin resistance and protect islet β-cell function.

puerarin;insulin aspart; diabetes mellitus,pregnancy; oxidative stress; insulin resistance; pancreatic β-cell function

10.3969/j.issn.1002-7386.2016.18.011

075000河北省張家口市婦幼保健院產(chǎn)二科

R 587.1

A

1002-7386(2016)18-2761-04

2016-03-21)

項(xiàng)目來源：河北省中醫(yī)藥管理局科研計(jì)劃項(xiàng)目(編號:2016157)