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    痤瘡I號顆粒制備工藝及質量標準研究

    2016-09-19 06:04:02張杰施務務葛少波王玉寶
    淮海醫(yī)藥 2016年5期
    關鍵詞:丹參酮痤瘡丹參

    張杰,施務務,葛少波,王玉寶

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    ·藥物與臨床·

    痤瘡I號顆粒制備工藝及質量標準研究

    張杰,施務務,葛少波,王玉寶

    目的:探討?zhàn)畀廔號顆粒制備工藝及質量標準。方法:采用L9(34)正交設計安排實驗,用薄層法進行定性鑒別,用HPLC法測定丹參酮ⅡA的含量。結果:痤瘡I號顆粒的提取工藝為:丹參加6倍量濃度為70%乙醇,提取2次,每次1.5 h。藥渣與處方其余藥材:加入10倍量水,煎煮3次,每次2 h;在薄層色譜中可檢出特征斑點,丹參酮ⅡA進樣量在0.06~1.92 g范圍內線性關良好(r=0.9999),平均回收率98.36%(RSD=0.929%,n=6);痤瘡I號顆粒中丹參酮ⅡA的含量不低于5 mg/g。結論:該方法提取工藝科學合理;定性鑒別準確,HPLC法易于操作,重復性好,能夠控制痤瘡I號顆粒的質量。

    痤瘡I號顆粒; 制備工藝; 正交設計; 質量標準

    痤瘡(acne)是皮膚科最常見的慢性炎癥性毛囊皮脂腺皮膚病,俗稱“粉刺”、“青春痘”,中醫(yī)又稱“酒刺”、“風刺”、“肺風粉刺”等。痤瘡是一種累及毛囊皮脂腺的慢性炎癥性皮膚,好發(fā)于青春期的男性和女性顏面、頸、軀干上部等部位,男性略多于女性,是臨床常見而又棘手的疾病,它直接影響患者容貌,為青年人所苦惱[1-3]。痤瘡I號是由丹參、生地、玄參、麥冬等8味中藥組成的復方,具有涼血解毒、燥濕清熱、活血消腫之功效,用于治療血熱濕毒、瘀血阻滯所致的痤瘡。痤瘡I號作為院內協(xié)定方(湯劑)在臨床上長期應用,療效很好。但傳統(tǒng)的湯劑有煎煮費時,攜帶、使用不便,不易保存,口感不佳等缺點;若對處方進行優(yōu)化,研制成具有易溶解、易吸收、生物利用度高,攜帶及服用方便等特點的醫(yī)院中藥制劑,可更好地服務患者。對此,我們根據處方中各味藥的特性、劑量和臨床實際需要等進行劑型和工藝的篩選以及質量控制標準等研究,研制成功痤瘡I號復方顆粒劑,現報告如下。

    1 材料與儀器

    1.1材料藥品:丹參、地黃、玄參、麥冬、夏枯草、茵陳、白花蛇舌草、敗醬草、(均購于濟人藥業(yè)有限責任公司);丹參ⅡA對照品(中國藥品生物制品檢定所提供,批號110766-200416);甲醇(GR,天津市四友精細化學品有限公司);重蒸水。其它試劑均為AR。

    1.2儀器RE-200E型旋轉蒸發(fā)儀(上海東鈺制冷有限公司);HG101型電熱鼓風干燥箱(南京實驗儀器廠);DZF-6210真空干燥箱(上海市實驗儀器廠);DW-1K調溫電熱器(通州市申通電熱儀器廠);HL-SHZ-95循環(huán)水試真空泵(河南鞏義市英峪儀器廠);STC2-SC69-02C快速水分測定儀(上海第二天平儀器廠);BC1-HW.SY21-K8C電熱恒溫水浴鍋(江蘇省醫(yī)療器械廠);AR1140型電子天平(Adventurer);AS312B超聲提取器(上海醫(yī)療器械五廠)。

    2 方法與結果

    2.1痤瘡I號顆粒提取工藝

    2.1.1正交設計根據預實驗結果,選擇以加醇量(A)、乙醇濃度(B)、提取時間(C)、提取次數(D)作為考察因素,按L9(34)正交表安排試驗,平行操作,以提取物干膏得率和干膏中丹參酮ⅡA的含量作為考察指標。因素水平表見表1;結果及方差分析,見表2,表3。

    表1 提取因素水平

    2.1.2實驗結果及分析對正交實驗結果進行直觀分析和方差分析,表明各因素對于干膏得率影響大小順序為: C>B>A>D,主要因素為C,C因素對乙醇提取干膏得率的影響有統(tǒng)計學意義(P<0.05),其他因素無顯著性影響,其影響最佳組合為A1B3C3D3。對丹參酮ⅡA含量影響大小的順序為: A>B>C>D,主要因素為A,A因素對丹參酮ⅡA含量的影響有統(tǒng)計學意義(P<0.05),其影響最佳組合為A1B2C2D2。雖然提取物干膏得率提取2次與提取3次有差異,但提取2次主要成分丹參酮ⅡA含量較高,綜合考慮,為了降低服用量,根據生產的實際情況,確定最佳工藝為加6倍量濃度為70%乙醇,提取2次,每次1.5 h。藥渣與處方其余藥材以出膏率為考察指標,采用平行實驗方法得最佳提取工藝為:加入10倍量水,煎煮3次,每次2 h。

    表2 正交試驗結果

    表3 丹參酮ⅡA含量方差分析

    F0.01(2,2)=99,F0.05(2.2)=19.90

    2.2痤瘡I號顆粒制備工藝將稠膏(相對密度1.30~1.35,60℃熱測)稍冷后,等量遞增加入混合均與的可溶性淀粉、處方量甜菊素攪拌均勻,70℃以下真空干燥;將干燥后的物料密閉冷卻至室溫后,可溶性淀粉補足量,然后粉碎,過80目篩,粉碎后的物料經質檢合格后用80%乙醇潤濕制軟材,12目篩制粒,60~70℃鼓風干燥,整粒,鋁塑復合袋包裝,每袋裝10 g顆粒,即得。

    2.3痤瘡I號顆粒的定性鑒別取本品3 g,研細,加乙醚25 ml,超聲處理30 min,濾過,濾液揮干,殘渣加乙酸乙酯lml使溶解,作為供試品溶液。另取丹參對照藥材1 g,同法制成對照藥材溶液。再取丹參酮ⅡA對照品,加乙酸乙酯制成每1 ml含2 mg的溶液,做為對照品溶液。取按處方工藝制成的不含丹參的樣品,同法制成陰性對照溶液。照《中國藥典》2015年版四部通則“0502薄層色譜法”試驗,吸取上述供試品溶液10 μl、對照藥材溶液5 μl、對照品溶液5 μl,分別點于同一硅膠G薄層板上,以石油醚-乙酸乙酯(4:1)為展開劑,展開,取出,晾干。供試品色譜中,在與對照藥材色譜相應的位置上,顯相同顏色的斑點;在與對照品色譜相應的位置上顯相同的暗紅色斑點。陰性對照無干擾,見圖1。

    1.缺丹參陰性對照 2. 供試品 3.丹參對照藥材4.丹參酮ⅡA對照品圖1 丹參薄層鑒別圖

    2.4痤瘡I號顆粒的質量檢查

    2.4.1水分取同批痤瘡I號顆粒3份,按照《中國藥典》2015年版四部“通則0832 水分測定法”項中烘干法測定,平均含水量為4.2% (小于6.0%)。

    2.4.2溶化性取痤瘡I號顆粒顆粒10 g,加熱水 200 ml,攪拌5 min,觀察,顆粒全部溶化,有輕微渾濁,說明該顆粒的溶化性合格。

    2.4.3粒度按照《中國藥典》2015年版四部“通則0982粒度測定法”第二法,取顆粒30 g,稱定重量,置規(guī)定的藥篩中,保持水平狀態(tài)過篩,左右往返,邊篩動邊輕3 min,不能通過一號篩和能通過五號篩的顆粒為4.6 g(小于 15%)。

    2.5含量測定

    2.5.1色譜條件選擇色譜柱Waters 5C18-AR-Ⅱ色譜柱(4.6×250 mm);流動相:甲醇-水(85:15);檢測波長對丹參酮ⅡA對照品溶液進行紫外掃描并參照《中國藥典》2015年版一部下丹參藥材項下含量測定方法,選擇270 nm作為檢測波長;流速:1.0 ml/min;進樣量:10 μl;柱溫:25℃。此條件下對照品、供試品以及空白對照品圖譜如下所示。

    2.5.2對照品溶液制備取丹參酮ⅡA對照品適量,精密稱定,加甲醇制成每1 ml含16 μg的溶液,搖勻,即得。

    2.5.3供試品溶液制備方法取裝量差異項下的本品,研細,精密稱定樣品2 g置錐形瓶中,精密加入50 ml甲醇溶液,稱定重量,超聲提取30 min,放冷,用甲醇溶液補足減失的重量,搖勻,用微孔濾膜(0.45 m)濾過,即得。搖勻,0.45 m的微孔濾膜濾過,取續(xù)濾液,即得。

    2.5.4線性考察精密吸取濃度為0.24 mg/ml丹參酮ⅡA對照品溶液0.25 ml,0.5 ml,1 ml,2 ml,4 ml及8 ml置10 ml的容量瓶中,加甲醇至刻度,搖勻,分別精密吸取上述溶液各10 μl,注入液相色譜儀,記錄色譜圖與峰面積,結果表明,丹參酮ⅡA在0.06~1.92 g范圍內峰面積與濃度呈良好的線性關系。

    2.5.5精密度試驗精密吸取樣品供試溶液10 μl,按上述色譜條件注入液相色譜儀,連續(xù)進樣6次,結果RSD=0.83%(n=6),說明本方法精密度好,準確。

    2.5.6穩(wěn)定性試驗精密稱取同一批號樣品按含量測定項下制備供試液,在0,2,4,6,8,10 h分別吸取10 μl注入液相色譜儀,記錄峰面積,計算RSD=1.73%,記錄色譜圖。結果表明,本樣品溶液在10 h內較穩(wěn)定。

    2.5.7重現性試驗精密稱取同一批號樣品(批號:100525)共6份,按含量測定項下制備供試液,精密量取該溶液10 μl,按上述色譜條件注入液相色譜儀,計算丹參酮ⅡA含量,計算RSD為0.438%(n=5)。

    2.5.8加樣回收試驗精密稱取已知含量的同一批號的樣品(批號:100525,含量:含丹參酮ⅡA為0.655 mg/g)約1 g共6份,置50 ml量瓶中,再分別精密加入濃度為0.258 mg/ml的丹參酮ⅡA對照品溶液2.6 ml,以下按供試品溶液的制備方法配制供試液。分別取該溶液和對照品溶液各10 μl,注入液相色譜儀,記錄色譜圖,并按外標法以峰面積計算,結果見表3,結果丹參酮ⅡA平均回收率為98.36%,RSD為0.929% (n=6)。可見本品本法測丹參酮ⅡA含量回收率良好,方法準確、可靠。

    圖2 丹參酮ⅡA對照溶液HPLC色譜圖

    圖3 樣品溶液HPLC色譜圖

    圖4 空白溶液HPLC色譜圖

    2.4.9樣品測定連續(xù)3批樣品按上述方法制備樣品溶液,分別精密量取樣品溶液和對照品溶液各10 μl注入液相色譜儀,按外標法以峰面積計算含量,見表4。

    表4 樣品含量測定結果 (n=3)

    3 討論

    以干浸膏提取率、丹參酮ⅡA提出量為指標,經正交試驗及其驗證試驗優(yōu)選,結合實際生產需求,最后確定的提取工藝為:丹參加6倍量濃度為70%乙醇,提取兩次,每次1.5 h。藥渣與處方其余藥材:加入10倍量水,煎煮3次,每次2 h。

    采用該制備工藝制備的痤瘡I號顆粒,克服了湯劑煎煮不便、服用量大、易霉質變等缺點。此外,可考慮選擇適宜的矯味劑如木糖醇[4],解決該藥味苦難咽之缺點,以提高患者用藥依從度。痤瘡I號在臨床應用時為1劑服1 d,痤瘡I號顆粒采用藥材超微粉碎、回流提取濃縮等制備工藝,從而極大地提高了中藥材的有效利用,節(jié)約了寶貴的中草藥資源,但其藥效學有待于深入研究。

    [1]孫莉,李娟,顏敏,等.痤瘡的發(fā)病機制研究進展[J].山東醫(yī)藥,2013,53(32):16-19.

    [2]羅瓔,胡冬裴.中西醫(yī)治療痤瘡研究進展[J].河南中醫(yī),2014,34(1):181-183.

    [3]趙辨.中國臨床皮膚病學[M].4版.南京:江蘇科學技術出版社,2010:1165.

    [4]張明,鄧裕全,胥蘇勛.疏肝健中顆粒制備工藝研究[J].西部中醫(yī)藥,2014,(12):17-18.

    蚌埠市2014年度醫(yī)療衛(wèi)生科技項目(No 20140325)

    單位] 安徽省蚌埠市第一人民醫(yī)院 中藥房,233000

    [作者簡介] 張杰(1972-),男,主管中藥師,大專。

    王玉寶,男,主任中藥師。

    E-mail:baowang3020509@sina.com

    10.14126/j.cnki.1008-7044.2016.05.040

    R 282.71

    A

    1008-7044(2016)05-0590-04

    2016-06-03)

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