急性心肌梗死血瘀證患者纖維蛋白原、超敏C反應蛋白與補體系統(tǒng)表達變化*

邵愛紅，齊　新，賈文軍，李　琦

（1.天津中醫(yī)藥大學，天津　300193；2.天津市人民醫(yī)院心內科，天津　300121）

急性心肌梗死血瘀證患者纖維蛋白原、超敏C反應蛋白與補體系統(tǒng)表達變化*

邵愛紅1，2，齊新2，賈文軍2，李琦2

（1.天津中醫(yī)藥大學，天津300193；2.天津市人民醫(yī)院心內科，天津300121）

［目的］探討急性心肌梗死（AMI）血瘀證患者纖維蛋白原（FIB）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）及補體系統(tǒng)表達變化。［方法］檢測72例AMI患者血瘀證、非血瘀證及33例健康對照者的血清樣本中hs-CRP、FIB及補體C3、C4、C5b-9的表達變化，并比較以上指標之間及其與血瘀證的相關性。［結果］AMI患者的血清FIB、C3、C4、C5b-9及hs-CRP表達均較對照組顯著升高，且血瘀證組高于非血瘀證組；血瘀證與hs-CRP、FIB、D-2聚體水平呈正相關（r=0.239、r=0.402、r=0.199，P＜0.05）；GRACE評分與血瘀證、hs-CRP水平呈正相關（r=0.309、r=0.376，P＜0.05）。［結論］AMI患者具有一定程度炎性反應和補體激活，而在血瘀證中表達更為明顯；血瘀證為AMI患者中的較高危者，早期辨證治療可降低急性心血管事件的發(fā)生風險。

急性心肌梗死；血瘀證；纖維蛋白原；超敏C反應蛋白；補體系統(tǒng)

冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。–HD）在中醫(yī)學中屬于“胸痹（心痛）”的范疇，其病機多屬“陽微陰弦”之論，氣虛、血瘀與其密切相關。血瘀證是近年來CHD中醫(yī)證候研究的主要方向之一，臨床發(fā)生率高，伴隨著CHD發(fā)生發(fā)展的整個過程［1］。急性心肌梗死（AMI）在CHD中屬于危急重癥，嚴重威脅著人們的健康，中國每年死于急性心肌梗死的人數超過100萬人［2］。炎癥反應與高凝狀態(tài)對于CHD的發(fā)生、發(fā)展具有重要意義。通過探討AMI患者的纖溶狀態(tài)、炎癥反應與補體系統(tǒng)的表達變化及其與血瘀證的關系，以期探尋血瘀證的生物學基礎，預測AMI發(fā)生危險，指導中醫(yī)辨證治療，降低急性冠脈事件的發(fā)生危險及臨床死亡率。

1　資料與方法

1.1臨床資料選取2014年6月—2015年1月就診于天津市人民醫(yī)院心血管內科的首次發(fā)生（24h以內）急性心肌梗死患者，共73例，入選病例符合心肌梗死定義。其中男47例，女26例。辨證屬于血瘀證的38例，非血瘀證35例。選取同期來本院體檢中心查體的健康體檢者36人為對照組。

1.2病例選擇

1.2.1診斷及納入標準CHD診斷參考文獻［3］。AMI診斷標準參照2012年歐洲心臟病學會（ESC）、美國心臟病學會基金會（ACCF）、美國心臟協(xié)會（AHA）和世界心臟聯(lián)盟（WHF）共同修定的心肌梗死定義［4］。血瘀證診斷參照2012年制定的《冠心病血瘀證診斷標準研究》［5］，符合6分以上即可診斷血瘀證，各項指標的計分用于評價冠心病血瘀證的程度，具體評分標準如下：1）胸痛位置固定，舌質色紫或暗，舌有瘀斑瘀點，冠脈計算機斷層攝影血管造影術（CTA）或冠脈造影顯示任何一支血管明顯狹窄（≥75%），超聲顯示心臟或血管內有附壁血栓。以上每項3分。2）胸痛夜間加重，口唇或齒齦色暗，舌下脈絡粗脹或曲張，或色青紫、紫紅、絳紫、紫黑，脈澀，造影或血管超聲顯示其他血管狹窄（≥50%），活化部分凝血活酶時間（APTT）或凝血酶原時間（PT）縮短，纖維蛋白原升高，D-2聚體升高。以上每項2分。3）肌膚甲錯，面色黎黑，四肢末端紫紺，冠脈CTA顯示血管明顯鈣化或彌漫病變，全血黏度、血漿黏度升高。以上每項1分。全球急性冠狀動脈事件注冊（GRACE危險評分）入院評估指標包括：年齡、Killip分級、收縮壓、ST段變化、就診時心臟驟停、血清肌酐、初始心臟標志物陽性和心率。

1.2.2病例排除標準18歲以下患者，妊娠或哺乳期婦女，嚴重的心力衰竭 ［美國紐約心臟病協(xié)會（NYHA）分級Ⅳ級］；嚴重心律失?；颊撸喜⒂袊乐馗?、腎、內分泌系統(tǒng)疾患的患者，合并有血液系統(tǒng)、腫瘤疾患的患者，嚴重感染患者，合并有焦慮、抑郁及精神障礙患者，以及患有其他嚴重疾病的患者，均不能入選本研究。

1.3研究方法AMI組病例于入院當天或次日采集空腹肘臂中靜脈血3mL，對照組采集空腹肘臂中靜脈血3mL。病例組及對照組均行生化指標（包括血糖、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白）檢測，以及纖維蛋白原（FIB）、血清補體C3、C4、C5b-9、超敏C反應蛋白（hs-CRP）檢測。其中C3、C4及hs-CRP檢測應用散射比濁法，試劑盒由西門子醫(yī)療系統(tǒng)診斷產品有限公司提供；C5b-9檢測用酶聯(lián)免疫吸附法，試劑盒由德國IBL公司提供。

1.4統(tǒng)計學分析采用SPSS18.0統(tǒng)計軟件。計量資料如果符合正態(tài)分布則以均數±標準差表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，3組以上采用方差分析；如果不符合正態(tài)分布及方差齊性則采用Kruskal-Wallis H秩和檢驗；計數資料采用χ2檢驗；相關性分析采用Spearman相關檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結果

2.1各組各項臨床指標的比較與對照組及非血瘀證組比較，血瘀證組的C3、C5b-9、hs-CRP、FIB水平明顯升高，且差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；血瘀證組與非血瘀證組的C4水平差異無統(tǒng)計學意義。見表1。

2.2血瘀證與各項指標的關系血瘀證與hs-CRP、FIB、D-2聚體水平均具有正性相關（P＜0.05），r值分別為0.239、0.402、0.199。見表2。

2.3GRACE評分與各項指標的關系預測患者出院6個月的死亡風險的GRACE評分與血瘀證嚴重程度、hs-CRP水平均具有正性相關（P＜0.05），r值分別為0.309、0.376。見表3。

表1　各組各項指標的比較

注：與對照組比較，*P＜0.05；與非血瘀組相比，#P＜0.05。

組別　例數C4（g/L）C3（g/L）C5b-9（μg/L）hs-CRP（mg/L）對照組血瘀組非血瘀組36 38 35 FIB（g/L）0.93±0.21 0.19±0.07 501.46±141.51 0.94±0.23　2.58±0.44 1.31±0.34　0.34±0.15 545.44±211.18 6.57±3.63*#3.97±1.32*#0.69±0.34 0.21±0.14 679.73±233.90 3.46±3.19*3.53±0.85*

表2　血瘀證與各項指標的關系

2.4各組患者的一般資料比較通過一般資料的比較，各組之間在年齡、性別、血壓和血脂等方面差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。但是血瘀證組比非血瘀證組及對照組的空腹血糖水平明顯升高，且差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），這與AMI后患者出現(xiàn)應激性血糖升高有關。見表4。

3　討論

動脈粥樣硬化（AS）是CHD的病理基礎，炎癥誘發(fā)的“內皮損傷反應學說”認為AS是由內皮細胞損傷引起的系列病理反應。早期AS形成時由于血管內皮功能受損，一系列炎癥反應促使纖維帽形成，導致粥樣斑塊逐漸增加并引起血管狹窄，甚至斑塊破裂管腔閉塞及血栓形成，從而導致AMI的發(fā)生。其中參與炎癥反應過程的炎癥細胞、補體成分和急性反應蛋白以及凝血纖溶機制的異常在發(fā)生AMI時可發(fā)生復雜的相互作用［6］，并對血瘀證的發(fā)生起到一定促進作用。

FIB是由肝臟產生的一種急性時相血漿糖蛋白，在AS進程中，F(xiàn)IB及其降解產物可增加內皮細胞通透性，促進脂質潴留，增強單核細胞趨化和促進平滑肌細胞增殖以及動脈內膜增厚，從而參與CHD的病理生理過程。AMI急性期內存在著明顯的高凝狀態(tài)、血栓形成和繼發(fā)性纖溶亢進［7］，F(xiàn)IB也可通過影響血小板聚集和血液流變學并加速凝血酶形成，導致纖溶-凝血系統(tǒng)的異常從而引起血栓形成［8］。也有研究顯示FIB與血瘀證密切相關［9］。通過研究發(fā)現(xiàn)，AMI患者中的血瘀證發(fā)生率較高，占患者總數的59.7%。與對照組和非血瘀證組相比，AMI血瘀證組患者的FIB水平顯著升高，且與血瘀證明顯相關，并隨血瘀證積分的增加而增加，因此FIB可以反映血瘀證的嚴重程度。

表4　各組一般資料比較

表4　各組一般資料比較

注：與非血瘀組比較，*P＜0.05。

組別例數　性別（男/女）年齡（歲）收縮壓（mmHg）舒張壓（mmHg）空腹血糖（mmol/L）總膽固醇（mmol/L）甘油三酯（mmol/L）對照組非血瘀組血瘀組36 35 38低密度脂蛋白（mmol/L）54.19±1.31　21/15　116.30±14.16　73.57±7.51　4.86±0.53　4.21±0.39　0.97±0.31　2.69±0.30 61.22±1.80　20/15　128.13±14.23　72.17±7.73　5.75±1.21　5.75±1.21　1.61±0.80　2.75±0.73 65.00±1.32　26/12　132.17±16.11　71.19±6.62　6.39±2.20*　6.82±2.59　2.09±1.87　2.91±0.73

hs-CRP是機體非特異性炎性反應的敏感標志物之一，已經成為預測心血管疾病最有力的炎癥標志物之一，參與了AS斑塊的發(fā)生和發(fā)展，其介導的補體激活在人類早期AS中具有重要作用。hs-CRP通過與相應配體結合能激活補體系統(tǒng)的經典途徑［10］，使血管內膜損傷，同時促進單核細胞釋放組織因子，間接或直接的促進血栓的形成。大量研究表明，AMI患者血清C-反應蛋白（CRP）水平明顯增高［11］，與CHD的嚴重程度及冠脈病變支數呈正比［12］。通過研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比hs-CRP水平在AMI組中明顯升高，而血瘀證組比非血瘀證組的hs-CRP水平顯著升高，與血瘀證評分具有正性相關。因此hs-CRP能夠反映冠狀動脈粥樣斑塊本身的炎癥反應程度，而炎癥損害在血瘀證患者中更為明顯，可將hs-CRP水平檢測作為CHD病情發(fā)展的一種監(jiān)測指標和AMI中醫(yī)辨證分型的客觀指標。

補體系統(tǒng)是一種先天免疫的重要組成部分，涉及自身免疫性疾病和炎癥性疾病，參與機體的防御功能和機體的自穩(wěn)狀態(tài)［13］。補體激活在缺血心肌組織損傷中發(fā)揮著重要作用，在炎癥反應過程中，CRP作為激活補體經典激活途徑的激動劑，在缺血心肌組織中與補體共同沉積［14］。CHD患者血清中補體及激活產物（C3、C4和C5b-9）升高，在AMI患者中最為明顯，在梗死區(qū)心肌中可發(fā)現(xiàn)補體激活產物C5b-9沉積［15］，且冠狀動脈阻塞后血清補體水平呈現(xiàn)顯著變化，C5b-9的濃度隨病情的發(fā)展呈逐步升高的趨勢［16］。通過研究發(fā)現(xiàn)，AMI血瘀證患者發(fā)病24 h的血清補體C3、C5b-9水平均顯著升高。因AMI后機體補體系統(tǒng)激活，引起心肌細胞損傷和壞死，而在血瘀證患者中表達更為顯著，這些結果證實了AMI時血瘀證患者機體內存在著明顯的以補體系統(tǒng)激活為特征的免疫應答過程，并起到了加重病情、惡化預后的負面作用。

也有研究顯示，血瘀證與冠脈病變程度關系密切，CHD患者血瘀證計分與冠狀動脈病變Gensini評分呈正相關［17］。本研究中還顯示，預測AMI患者出院6個月的死亡風險的GRACE評分與血瘀證評分及hs-CRP均明顯相關。因此，血瘀證可能是CHD患者中較高危者，不僅具有高凝狀態(tài)，其炎癥反應程度亦高于非血瘀證者［18］，隨著GRACE分值的增高，血瘀證患者死亡風險也顯著增加。應當對血瘀證患者加以重視，積極進行二級預防，即治未病理論中既病防變。

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Theexpressionsand changesof fibrinogen hypersensitive C reactive protein and the com plem ent system in patientsof acutemyocardial infarction and blood stasissyndrom e

SHAOAi-hong1，2，QIXin2，JIAWen-jun2，LIQi2
（1.Tianjin University of TraditionalChineseMedicine，Tianjin 300193，China；2.InternalMedicine-Cardiovascular Department，Tianjin People’s Hospital，Tianjin 300191，Chin a）

［Objective］To investigate the expression of fibrinogen hypersensitive C-reactive protein，and complement system in the patientswith acutemyocardial infarction and blood stasis syndrome.［Methods］Detect the levels of fibrinogen，hypersensitive C reactive protein，and the complement system including C3，C4，C5b-9 for 72 patientswith acutemyocardial infarction including blood stasis and non-blood stasis syndrome，the same as 33 healthy control group，and analyse the correlation between the indexes above and blood stasis syndrome.［Results］Comparingwith the control group，levels of fibrinogen，hypersensitive C reactive protein，and the complement system including C3，C4，C5b-9 in patientsof AMIwere significantly higher than those in controlgroup，and levels in blood stasis syndrome group were higher than in non-blood stasis syndrome group；therewere positive correlation between blood stasis and hs-CRP，F(xiàn)IB and D-dimer（r=0.239，r=0.402，r=0.199，P＜0.05）；there were positive correlation between scoreofGRACE and the levelsofblood stasissyndrome，hs-CRP（r=0.309，r=0.376，P＜0.05）.［Conclusion］There are certain degree of inflammatory reaction and high coagulation state in patients with acute myocardial infarction，which expressmore obviously in blood stasis group；there are positive correlation between blood stasis group hs-CRP，F(xiàn)IB and D-dimer；early dialectical therapy for blood stasis syndrome in patients of AMIwith a high risk can reduce the risk of the occurrence ofacute cardiovascular events.

acutemyocardial infarction；blood stasis syndrome；fibrinogen；hypersensitive C reactive protein；complementsystem

R542.22

A

1673-9043（2016）04-0234-04

10.11656/j.issn.1673-9043.2016.04.05

天津市衛(wèi)生局科技基金項目（2014KZ052）。

邵愛紅（1990-），女，碩士研究生，主要研究方向為中西醫(yī)結合臨床心血管疾病。

齊新，E-mail:qixinx2011@126.com。

2016-04-26）