中國0至5歲兒童病因不明急性發(fā)熱診斷和處理若干問題循證指南(標(biāo)準(zhǔn)版)

《中國0至5歲兒童病因不明急性發(fā)熱診斷和處理若干問題循證指南》制定工作組：

羅雙紅1　舒　敏1　溫　楊1　丁俊杰2　龔宗容1　張　萍2　高　珊1　郭　琴1　朱　渝1　譚　珊1　苗瑞雪1　萬朝敏1　張崇凡2

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中國0至5歲兒童病因不明急性發(fā)熱診斷和處理若干問題循證指南(標(biāo)準(zhǔn)版)

《中國0至5歲兒童病因不明急性發(fā)熱診斷和處理若干問題循證指南》制定工作組：

羅雙紅1舒敏1溫楊1丁俊杰2龔宗容1張萍2高珊1郭琴1朱渝1譚珊1苗瑞雪1萬朝敏1張崇凡2

1　目標(biāo)人群

0～5歲病因不明的急性發(fā)熱兒童。

2　應(yīng)用人群

兒科醫(yī)生和護(hù)理人員、急診科醫(yī)生和護(hù)理人員，全科醫(yī)生和護(hù)理人員。

3　相關(guān)詞語

推薦意見和推薦說明中會涉及如下詞語，對這些詞語做出如下定義。

3.1發(fā)熱[1]體溫升高超出1 d中正常體溫波動的上限。以某個固定體溫值定義發(fā)熱過于絕對，但大多數(shù)醫(yī)學(xué)研究采用肛溫≥38℃為發(fā)熱，臨床工作中通常采用肛溫≥38℃或腋溫≥37.5℃定義為發(fā)熱。

3.2急性發(fā)熱[2]發(fā)熱時間≤7 d。

3.3病因不明發(fā)熱[2～4]經(jīng)詳盡的病史詢問和體格檢查后，急性發(fā)熱的病因暫時不明確。

3.4一般情況良好[5]有兒科臨床經(jīng)驗的醫(yī)生進(jìn)行體格檢查時，未發(fā)現(xiàn)包括呼吸、心率、血壓、毛細(xì)血管再充盈時間和經(jīng)皮外周血氧飽和度在內(nèi)的生命體征異常。

3.5感染中毒癥狀[3]呼吸、心率、血壓、毛細(xì)血管再充盈時間、經(jīng)皮外周血氧飽和度等生命體征不穩(wěn)定，面色異常(蒼白或發(fā)紺)，嗜睡，難以安撫的煩躁。

3.6嚴(yán)重疾病[1]如延誤診斷或治療可能造成死亡或殘疾的發(fā)熱性疾病，包括：膿毒癥、菌血癥、細(xì)菌性腦膜炎、肺炎(各種病原體感染)、泌尿系統(tǒng)感染、胃腸炎、皮膚軟組織感染、化膿性骨髓炎、關(guān)節(jié)炎、中耳炎，皰疹病毒感染、病毒性腦炎、病毒性腦膜炎、手足口病和川崎病。

3.7嚴(yán)重細(xì)菌感染[1，3]包括：膿毒癥、敗血癥、菌血癥、細(xì)菌性腦膜炎、細(xì)菌性肺炎、細(xì)菌性泌尿系統(tǒng)感染、細(xì)菌性胃腸炎、皮膚軟組織感染、化膿性骨髓炎、化膿性關(guān)節(jié)炎和中耳炎。

3.8隱匿性菌血癥[6]病因不明發(fā)熱兒童，一般情況良好，但血液中存在致病菌。

3.9針對橫斷面研究的樣本量說明[7]大樣本量：樣本數(shù)≥檢出率的精確度控制在±0.5%范圍內(nèi)所需樣本數(shù)；中等樣本量：檢出率的精確度控制在±0.5%范圍內(nèi)所需樣本數(shù)>樣本數(shù)≥檢出率的精確度控制在±1.0%范圍內(nèi)所需樣本數(shù)；小樣本量：樣本數(shù)<檢出率的精確度控制在±1.0%范圍內(nèi)所需樣本數(shù)。

4　推薦意見及說明

推薦意見和推薦強(qiáng)度基于有相對普遍指導(dǎo)意義的證據(jù)，臨床醫(yī)生可不拘泥于指南的推薦意見和推薦強(qiáng)度，對急性發(fā)熱的個體兒童進(jìn)行診斷和處理。

推薦意見采用GRADE標(biāo)準(zhǔn)，標(biāo)注在推薦意見后的括號內(nèi)；1表示推薦或不推薦，2表示建議或不建議；A、B、C、D依次為高、中、低、極低證據(jù)質(zhì)量等級。1A代表高質(zhì)量證據(jù)推薦或不推薦，2D代表極低質(zhì)量證據(jù)建議或不建議。

問題1適合0～5歲兒童的體溫測量工具和測量部位

兒童測量肛溫時，電子體溫計與水銀體溫計測量溫度差異小(2D)；兒童測量腋溫時，電子體溫計與水銀體溫計測量溫度差異很小(1D)

推薦說明： 1篇對135例2月齡至2歲兒童行477例次體溫測量橫斷面研究文獻(xiàn)[8]顯示，肛溫電子體溫計比水銀體溫計高0.2℃(95%CI：0.07～0.33℃)。納入年齡<17歲兒童的4篇橫斷面研究文獻(xiàn)[8～11]的Meta分析(n=1 123)結(jié)果顯示，腋溫電子體溫計與水銀體溫計相差約0.01℃(95%CI：-0.13～0.14℃)。

新生兒測量腋溫時，電子體溫計與水銀體溫計測量溫度差異很小(2C)

1篇納入663例新生兒[胎齡(36±3.6)周，日齡(11±7.4)d]體溫測量的橫斷面研究文獻(xiàn)[10]結(jié)果顯示，腋溫電子體溫計與水銀體溫計相差0.01℃(95%CI：-0.03～0.05℃)。

電子體溫計測得兒童腋溫與水銀體溫計測得兒童肛溫低約0.2℃(1C)，電子體溫計測得兒童口溫比水銀體溫計測得兒童肛溫低約0.5℃(2D)

推薦說明：納入<6歲兒童的3篇橫斷面研究文獻(xiàn)[10～12]的Meta分析(n=904)結(jié)果顯示，電子體溫計測得的平均腋溫比水銀體溫計測得的平均肛溫低約0.23℃(95%CI：-0.27～-0.19℃)；其中1篇663例新生兒[胎齡(36±3.6)周，日齡(11±7.4)d]體溫測量橫斷面研究文獻(xiàn)[10]顯示，電子體溫計測得的平均腋溫比水銀體溫計測得的平均肛溫低約0.22℃(95%CI：-0.26～-0.18℃)。1篇81例<2歲兒童體溫測量橫斷面研究文獻(xiàn)[13]顯示，電子體溫計測得的平均口溫比水銀體溫計測得的平均肛溫低約0.47℃(95%CI：-0.57～-0.37℃)。

兒童元素汞暴露主要來自于水銀體溫計使用中的破碎(1B)，并且可導(dǎo)致玻璃碎片損傷(1D)。電子體溫計是替代水銀體溫計測量體溫的理想工具之一(1B)

推薦說明：2002至2007年美國5個元素汞暴露相關(guān)監(jiān)測中心和2個醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(PubMed和Web of Science)中的美國文獻(xiàn)顯示，≤18歲兒童元素汞暴露事件中，暴露源為水銀體溫計破碎占78.2%(31 248/39 929)[14]；新西蘭國家毒物中心2007至2012年兒童和成人元素汞暴露事件中，暴露源為水銀體溫計破碎占56.6%(672 /1 188)[15]；2008至2010年英國國家毒物信息服務(wù)中心[16]兒童(其中≤5歲兒童92例)和成人元素汞暴露事件中，暴露源為水銀體溫計破碎占51.4%%(261/508)；2005至2009年愛爾蘭國家毒物信息中心數(shù)據(jù)庫[17]兒童(<16歲兒童104例)和成人元素汞暴露事件中，暴露源為水銀體溫計破碎占96.9%(185/191)。兒童元素汞暴露來自水銀體溫計使用中破碎的匯總率77.4%(32 366/41 816)，95%CI:77.0%～77.8%。

2007至2009年中國1項12例0～4歲兒童元素汞中毒病例系列報告中，4/9例暴露源為水銀體溫計破碎玻璃碎片進(jìn)入體內(nèi)[18]；1995至2007年美國1項33例5 d至6歲兒童水銀體溫計破碎所致?lián)p傷中，6/21例經(jīng)X線攝片或乙狀結(jié)腸鏡檢查為水銀體溫計破碎玻璃碎片進(jìn)入體內(nèi)[19]。水銀體溫計玻璃碎片進(jìn)入體內(nèi)匯總發(fā)生率33.3%(10/30)，95%CI:18.3%～51.4%。

雖然紅外線體溫計測得耳溫與水銀或電子體溫計測得肛溫的差值不大(0.2℃)，但差值范圍達(dá)1.8℃(1C)，多次測量取平均值可能提高測量準(zhǔn)確性

推薦說明：納入28篇橫斷面研究文獻(xiàn)的Meta分析(n=5 448)[20]顯示，兒童紅外線體溫計測得的平均耳溫與水銀或電子體溫計測得的平均肛溫相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但匯總的平均耳溫比平均肛溫低0.22℃(95%CI：-0.44～ 1.30℃)，其中紅外線體溫計測得的平均耳溫比玻璃水銀體溫計測得的平均肛溫低0.21℃(95%CI：-0.44～1.27℃)，比電子體溫計測得的平均肛溫低0.24℃(95%CI：-0.46～1.34℃)。

問題2病因不明急性發(fā)熱兒童的體溫高低是否與嚴(yán)重疾病有相關(guān)性

1月齡至3歲病因不明急性發(fā)熱兒童不能完全憑體溫高低預(yù)測疾病的嚴(yán)重程度(2D)

推薦說明： 1項病例對照研究[21](n=231)結(jié)果顯示：在控制了年齡、發(fā)熱持續(xù)時間、排尿異常、嘔吐、呼吸急促、外周循環(huán)不良和實驗室檢查有關(guān)因素的情況下，1月齡至3歲病因不明急性發(fā)熱兒童，當(dāng)體溫<36.7℃、36.7～<40℃或≥40℃時，發(fā)生嚴(yán)重細(xì)菌感染的風(fēng)險差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=1.7，95%CI: 0.7～4.0)。

問題3病因不明急性發(fā)熱兒童發(fā)熱持續(xù)時間是否與嚴(yán)重疾病相關(guān)

<3歲病因不明急性發(fā)熱兒童，發(fā)熱時間≥2 d泌尿系統(tǒng)感染的風(fēng)險較高(1C)

推薦說明：基于3篇病例對照研究[22～24]的Meta分析(n=2 499)結(jié)果顯示,<3歲病因不明急性發(fā)熱兒童，發(fā)熱時間≥2 d與發(fā)熱時間<2 d相比，泌尿系統(tǒng)感染的風(fēng)險增加2.3倍(OR=2.30，95%CI:1.56～3.33)。

病因不明急性發(fā)熱的嬰幼兒，發(fā)熱時間長短不能完全預(yù)測嚴(yán)重細(xì)菌感染的總體發(fā)生風(fēng)險(2D)

推薦說明： 1項病例對照研究[21](n=231)顯示,在控制了年齡、發(fā)熱持續(xù)時間、排尿異常、嘔吐、呼吸急促、外周循環(huán)不良和實驗室檢查有關(guān)因素的情況下，病因不明急性發(fā)熱的嬰幼兒，發(fā)熱時間每增加1 d，并不增加發(fā)生嚴(yán)重細(xì)菌感染的風(fēng)險(OR=1.4，95%CI:0.3-6.4)。1項病例對照研究[25](n=81)顯示,控制了外周血WBC計數(shù)(≥16×109·L-1或<16×109·L-1)因素的情況下，3月齡至3歲病因不明急性發(fā)熱兒童發(fā)熱時間≥3 d與<3 d比較，發(fā)生嚴(yán)重細(xì)菌感染的風(fēng)險更高(OR=3.8,95%CI:1.1～13.1)。2項研究均有非常顯著的不精確性，對2項不一致的研究結(jié)論沒有信心。

問題4病因不明急性發(fā)熱兒童對解熱鎮(zhèn)痛藥治療的反應(yīng)是否與嚴(yán)重疾病相關(guān)

病因不明急性發(fā)熱兒童應(yīng)用解熱鎮(zhèn)痛藥的反應(yīng)，不能確定對嚴(yán)重細(xì)菌感染有預(yù)示作用(1D)

推薦說明： 1項病例對照研究[26](n=102)結(jié)果顯示，在未控制其他因素的情況下，2月齡至6歲的病因不明急性發(fā)熱嬰幼兒服用對乙酰氨基酚(10 mg·kg-1)2 h后，體溫下降≤0.8℃與>0.8℃比較，患隱匿性菌血癥的風(fēng)險高(OR=9.2，95%CI: 2.7～32.0)。研究存在高度風(fēng)險偏倚(未控制其他因素)和非常顯著的不精確性，對研究結(jié)果非常沒有信心。

問題5病因不明急性發(fā)熱兒童進(jìn)行血常規(guī)檢查的指征或時間

一般情況良好的病因不明急性發(fā)熱新生兒發(fā)熱12 h之后較12 h之前行血常規(guī)檢查診斷嚴(yán)重細(xì)菌感染的敏感度和特異度更優(yōu)(1D)

推薦說明： 1項診斷準(zhǔn)確性研究[27]結(jié)果顯示：以發(fā)生嚴(yán)重細(xì)菌感染為結(jié)局指標(biāo)，一般情況良好的病因不明急性發(fā)熱的新生兒，發(fā)熱12 h之前(n=99)與發(fā)熱12 h后(n=58)，取外周血WBC≥臨界值15×109·L-1或<臨界值5×109·L-1，敏感度分別為28.0%(95%CI: 14.3%～47.6%)和80.0%(95%CI: 37.6%～96.4%)，特異度分別為87.7%(95%CI: 78.2%～93.4%)和90.6%(95%CI: 79.7%～95.9%)；取中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)≥臨界值10×109·L-1，敏感度分別為20.0%(95%CI:8.9%～39.1%)和80.0%(95%CI:37.6%～94.6%)，特異度分別為97.3%(95%CI: 90.6%～99.3%)和 100%(95%CI:93.2%～100%)。

問題6病因不明急性發(fā)熱兒童行血常規(guī)檢查診斷嚴(yán)重疾病的敏感度和特異度

<3歲病因不明急性發(fā)熱兒童WBC<臨界值15×109·L-1或中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)<臨界值10×109·L-1時，診斷嚴(yán)重細(xì)菌感染的可能性小(1B)

推薦說明：<3歲病因不明急性發(fā)熱兒童診斷嚴(yán)重細(xì)菌感染時，①納入12篇診斷準(zhǔn)確性研究文獻(xiàn)[27～38](n=2 555)的Meta分析顯示，取WBC 15×109·L-1為臨界值時，匯總敏感度為56%(95%CI:52%～60%)，特異度為72%(95%CI:70%～74%)；②納入4篇診斷準(zhǔn)確性研究文獻(xiàn)[27,28,34,37](n=1 452)的Meta分析顯示，取中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)10×109·L-1為臨界值時，匯總敏感度為32%(95%CI：25%～41%)，特異度為84%(95%CI:82%～86%)。

問題7病因不明急性發(fā)熱兒童中哪些人群具有泌尿系統(tǒng)感染的高風(fēng)險

≤1歲病因不明急性發(fā)熱兒童推薦常規(guī)行尿常規(guī)檢查(2D)

1項橫斷面研究文獻(xiàn)[39](n=945)結(jié)果顯示，≤1歲、肛溫≥38.3℃或腋溫≥37.4℃的發(fā)熱兒童中，病因不明[7.5%(34/454)]與有明確感染原因[3.5%(15/429)]的兒童比較，泌尿系統(tǒng)感染的發(fā)生率高(OR=2.2，95%CI:1.20～4.16)，與有可疑感染原因[1.6%(1/62)]的兒童比較，泌尿系統(tǒng)感染的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=4.9，95%CI:0.7～36.7)；女嬰[8.8%(37/419)]較男嬰[2.5%(13/526)]泌尿系統(tǒng)感染的發(fā)生率高(OR=3.8，95%CI:2.0～7.3)。

問題8病因不明急性發(fā)熱兒童行尿常規(guī)檢查診斷泌尿系統(tǒng)感染的敏感度和特異度

病因不明急性發(fā)熱兒童尿常規(guī)檢查和尿試紙篩查診斷泌尿系統(tǒng)感染的敏感度和特異度均好(1B)

推薦說明： 1項診斷準(zhǔn)確性研究文獻(xiàn)[40](n=6 394)結(jié)果顯示，<3月齡病因不明急性發(fā)熱兒童，尿常規(guī)檢查(WBC>10·HP-1或細(xì)菌數(shù)>1·HP-1)診斷泌尿系統(tǒng)感染的敏感度為90.3% (95%CI:89.9%～90.7%)，特異度為91.3%(95%CI:90.9%～91.0%) ;尿試紙篩查診斷泌尿系統(tǒng)感染的敏感度為90.8%(95%CI:90.4%～91.2%)，特異度為93.8%(95%CI:93.5%～94.1%)。

問題9病因不明急性發(fā)熱兒童進(jìn)行CRP檢查的指征和時間

一般情況良好的病因不明急性發(fā)熱新生兒發(fā)熱12 h之后較12 h之前行CRP檢查診斷嚴(yán)重細(xì)菌感染的敏感度和特異度更優(yōu)(1D)

推薦說明： 1項診斷準(zhǔn)確性研究文獻(xiàn)[27]顯示，一般情況良好的病因不明急性發(fā)熱的新生兒，發(fā)熱12 h之前(n=99)與發(fā)熱12 h之后(n=58)比較，取CRP 20 mg·L-1為臨界值時，診斷嚴(yán)重細(xì)菌感染的敏感度分別為48.0% (95%CI:30.3%～66.5%)和100%(95%CI:56.6%～100%)，特異度分別為93.2%(95%CI:85.1%～97.1%)和 96.2% (95%CI:87.2%～99.0%)。

問題10病因不明急性發(fā)熱兒童進(jìn)行CRP檢查診斷嚴(yán)重疾病的敏感度和特異度

病因不明急性發(fā)熱兒童， 取CRP>臨界值20 mg·L-1時，診斷嚴(yán)重細(xì)菌感染的可能性較??；取CRP>臨界值40 mg·L-1時，診斷嚴(yán)重細(xì)菌感染的可能性較大，取CRP>臨界值80 mg·L-1時，診斷嚴(yán)重細(xì)菌感染的可能性很大(1B)

推薦說明：<3歲病因不明急性發(fā)熱兒童診斷嚴(yán)重細(xì)菌感染：納入7篇診斷準(zhǔn)確性研究文獻(xiàn)[27～29，34～36，41]的Meta分析(n=3 208)顯示，取CRP 20 mg·L-1為臨界值時，敏感度為69%(95%CI:65%～72%)，特異度為75%(95%CI:73%～76%)；納入11篇診斷準(zhǔn)確性研究文獻(xiàn)[28，30～34，36，38，41～43]的Meta分析(n=3 953)顯示，取CRP 40 mg·L-1為臨界值時，敏感度為60%(95%CI:56%～64%)，特異度為84%(95%CI:83%～85%); 納入2篇診斷準(zhǔn)確性研究文獻(xiàn)[28，34]的Meta分析(n=1 276)顯示，取CRP 80 mg·L-1為臨界值時，敏感度為44%(95%CI:35%～54%)，特異度為95%(95%CI:93%～96%)。

問題11病因不明急性發(fā)熱兒童進(jìn)行降鈣素原(PCT)檢查的指征和時間

病因不明急性發(fā)熱兒童，發(fā)熱8 h內(nèi)行PCT檢查較CRP和血常規(guī)檢查診斷嚴(yán)重細(xì)菌感染價值更大，可作為預(yù)測嚴(yán)重感染的指標(biāo)之一(2C)，但不作為常規(guī)篩查早期嚴(yán)重細(xì)菌感染的指標(biāo)

推薦說明： 1項診斷準(zhǔn)確性研究文獻(xiàn)[34](n=275)結(jié)果顯示，1月齡至3歲病因不明急性發(fā)熱、發(fā)熱時間<8 h、沒有感染中毒癥狀的兒童，PCT比CRP、血常規(guī)對嚴(yán)重細(xì)菌感染更有診斷價值，AUCPCT為0.97(95% CI: 0.94～0.99),取PCT 0.9 ng·mL-1為臨界值時，敏感度為100%，特異度為94%；AUCCRP為0.76 (95% CI: 0.70～0.81)，AUCWBC為0.54 (95% CI: 0.47～0.60)，AUC中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)為0.67 (95% CI: 0.61～0.72)?？紤]PCT較CRP和血常規(guī)檢測費用高，且社區(qū)醫(yī)院不具備PCT檢測條件，故不推薦作為早期嚴(yán)重細(xì)菌感染的常規(guī)篩查。

問題12病因不明急性發(fā)熱兒童進(jìn)行PCT檢查診斷嚴(yán)重疾病的敏感度和特異度

<3歲病因不明急性發(fā)熱兒童，取PCT>臨界值1 ng·mL-1時，診斷嚴(yán)重細(xì)菌感染的可能性較大；取PCT>臨界值2 ng·mL-1時，診斷嚴(yán)重細(xì)菌感染的可能性很大(1B)

推薦說明：<3歲病因不明急性發(fā)熱兒童診斷嚴(yán)重細(xì)菌感染：納入4篇診斷準(zhǔn)確性研究文獻(xiàn)[28,29,32,34]的Meta分析(n=1 446)顯示，取PCT 1 ng·mL-1為臨界值時，敏感度為69%(95%CI:61%～77%)，特異度為89%(95%CI:87%～90%)；納入5篇診斷準(zhǔn)確性研究文獻(xiàn)[28，34，38，41，42]的Meta分析(n=2 675)顯示，取PCT 2 ng·mL-1為臨界值時，敏感度為29%(95%CI:25%～34%)，特異度為95%(95%CI:94%～96%)。

問題13病因不明急性發(fā)熱兒童進(jìn)行PCT檢查的臨床經(jīng)濟(jì)學(xué)評價

PCT+WBC+CRP檢測可提高早期診斷腦膜炎準(zhǔn)確率，從而降低病因不明急性發(fā)熱兒童總體人群治療費用(無證據(jù)分級)

推薦說明：基于6篇診斷準(zhǔn)確性研究文獻(xiàn)的Meta分析[44](n=881)行經(jīng)濟(jì)學(xué)評價，其中成本效果分析顯示：PCT+WBC+CRP檢測較WBC+CRP檢測平均成本減少了415歐元，且早期正確診斷腦膜炎的患者增加了5.1%。與WBC+CRP檢測相比，病因不明急性發(fā)熱兒童使用PCT +WBC+CRP早期診斷腦膜炎，總體人群治療(診斷+住院治療+后期隨訪)增量成本效果比為-8 137歐元，即每多正確診斷1例節(jié)約8 137歐元。

問題14病因不明急性發(fā)熱兒童疫苗接種與隱匿性菌血癥的發(fā)生風(fēng)險

一般狀況良好的病因不明急性發(fā)熱兒童，接種過較未接種過肺炎球菌結(jié)合疫苗(PVC)隱匿性菌血癥的發(fā)生率低(1A)

推薦說明： 6篇橫斷面研究文獻(xiàn)顯示，3月齡至3歲一般狀況良好的病因不明急性發(fā)熱兒童，美國北卡羅來納州PVC接種前隱匿性菌血癥發(fā)生率為6.8%(10/148，95%CI:3.6%～12.1%)[45]；PVC接種后隱匿性菌血癥發(fā)生率：西班牙巴塞羅那地區(qū)為1.0%(6/591，95%CI: 0.4%～2.2%)[46]、美國亞利桑那州為0.2%(21/8 408，95%CI:0.2%～0.4%)[47]、美國北卡羅來納州為0.4%(1/275，95%CI:0～2.2%)[45]、西班牙巴斯克地區(qū)為1.0%(15/1 586，95%CI: 0.5%～1.6%)[48]；匯總發(fā)生率為0.4%(43/10 860)，95%CI:0.3%～0.53%。

PVC接種前隱匿性肺炎鏈球菌菌血癥發(fā)生率：西班牙巴斯克地區(qū)為1.6%(19/1 171，95%CI: 1.0%～2.5%)[49]、美國北卡羅來納州為6.7%(6/148，95%CI:1.3%～9.5%)[45]；匯總發(fā)生率為1.9%(25/1 319)，95%CI:1.2%～2.8%；PVC接種后隱匿性肺炎鏈球菌菌血癥的發(fā)生率：美國北卡羅來納州為0(0/275，95%CI:0～1.3%)[45]，西班牙巴塞羅那地區(qū)為0.5%(3/591，95%CI: 0.1%～1.5%)[46]，美國亞利桑那州為0.2%(14/8 048，95%CI:0.1%～0.3%)[47]，西班牙巴斯克地區(qū)為0.6%(18/3 088，95%CI:0.4%～0.9%)[50]、0.6%(10/1 586，95%CI:0.3%～1.2%)[48]、0.7%(11/1 575，95%CI:0.4%～1.2%)[49]；匯總發(fā)生率0.4% (56/15 163) ，95%CI:0.3%～0.5%。

問題15病因不明急性發(fā)熱兒童中哪些人群有發(fā)生隱匿性菌血癥高風(fēng)險

病因不明急性發(fā)熱新生兒常規(guī)行血培養(yǎng)檢查(1D)

推薦說明：基于4篇小樣本的橫斷面研究文獻(xiàn)顯示，病因不明急性發(fā)熱新生兒隱匿性菌血癥的發(fā)生率分別為0.8%(2/243，95%CI:0.1%～2.9%)[5]，1.0%(3/307，95%CI:0.2%～2.8%)[51]，1.9%(5/265，95%CI:0.6%～4.4%)[52]，2.4%(11/465，95%CI:1.19～4.19)[53]；匯總發(fā)生率0.6%(21/3 323)，95%CI:0.4%～1.0%。

以“無特殊病史、一般情況良好、無確切感染灶、15×109·L>WBC>5×109·L、尿常規(guī)檢查陰性、無黏液血便”作為低危判斷標(biāo)準(zhǔn)，低危新生兒隱匿性菌血癥發(fā)生率[0.3%(1/288)]明顯低于高危新生兒[5.7%(10/177)][52]，但該低危標(biāo)準(zhǔn)排除隱匿性菌血癥的準(zhǔn)確性低，特異度為63.2%(95%CI:58.7%～67.5%)，陽性預(yù)測值5.6%(95%CI:4.4%～7.2%)，敏感度為90.9%(95%CI:62.3%～98.4%)，陰性預(yù)測值99.7%(95%CI:98.4%～99.9%)。以“泌尿系統(tǒng)感染、腦膜炎、菌血癥、肺炎”作為新生兒嚴(yán)重細(xì)菌感染，發(fā)生嚴(yán)重細(xì)菌感染高危新生兒為31.1%(55/177)，低危新生兒為3.5%(10/288)[52]，OR=12.5,95%CI:6.2～25.4。由于新生兒感染局限能力差，菌血癥病死率、致殘率高；無論低危和高危新生兒，基于利弊關(guān)系強(qiáng)推薦病因不明急性發(fā)熱新生兒常規(guī)行血培養(yǎng)檢查。

1～3月齡病因不明急性發(fā)熱嬰兒必要時行血培養(yǎng)檢查(2D)

推薦說明：基于4篇中等和小樣本橫斷面研究文獻(xiàn)顯示，1～3月齡病因不明急性發(fā)熱嬰兒隱匿性菌血癥的發(fā)生率分別為0.9%(7/775，95%CI:0.4%～1.8%)[5]，1.6%(20/1 268，95%CI:1.0%～2.4%)][51]，2.1%(8/381，95%CI:0.9%～4.1%)[54]，4.2%(16/381，95%CI:2.4%～6.7%)[55]；匯總發(fā)生率1.8%(51/2 805)，95%CI:1.4%～2.4%。鑒于1～3月齡的小嬰兒與新生兒在生長發(fā)育即有延續(xù)也有一定差別，發(fā)生嚴(yán)重細(xì)菌感染后果亦嚴(yán)重，病死率、致殘率亦較高，故1～3月齡病因不明急性發(fā)熱嬰兒必要時行血培養(yǎng)檢查。

3月齡至3歲病因不明急性發(fā)熱兒童不建議常規(guī)行血培養(yǎng)檢查(2D)

推薦說明：基于8篇大和小樣本的橫斷面研究文獻(xiàn)顯示，3月齡至3歲病因不明急性發(fā)熱兒童隱匿性菌血癥的發(fā)生率分別為 0.2%(21/8 404，95%CI:0.2%～0.4%)[47]，0.9%(15/1 586，95%CI:0.5%～1.6%)[48]，2.7%(33/1 202，95%CI:1.9%～3.8%)[56]，0.4%(1/275，95%CI:0.01%～2.0%)[45]，1.0%(6/591，95%CI:0.4%～2.2%)[46]，3.1%(16/521，95%CI:1.8%～4.9%)[57]，4.0%(4/100，95%CI:1.1%～9.9%)[58]，5.6%(4/72，95%CI:1.5%～13.6%)[38]；匯總發(fā)生率0.8%(100/12 751)，95%CI:0.6%～1.0%。鑒于3月齡至3歲病因不明急性發(fā)熱兒童嚴(yán)重細(xì)菌感染的發(fā)生率與<3月齡相近，但3月齡至3歲兒童生理成熟度明顯較新生兒和小嬰兒好，基于抽血為有創(chuàng)性檢查，故不建議常規(guī)行血培養(yǎng)檢查。

問題16病因不明急性發(fā)熱兒童中哪些人群有顱內(nèi)感染高風(fēng)險

病因不明急性發(fā)熱新生兒推薦常規(guī)行腰椎穿刺腦脊液檢查(1D)

推薦說明：2篇小樣本橫斷面研究文獻(xiàn)顯示：<15 d新生兒的細(xì)菌性腦膜炎發(fā)生率為2.8%(2/71，95%CI:0.3%～9.8%)[51]和6.4%(2/31，95%CI:1.8%～20.7%)[59]；匯總發(fā)生率3.9%(4/102)，95%CI:1.2%～9.2%。由于新生兒感染局限能力差，顱內(nèi)感染病死率、致殘率高，基于利弊關(guān)系病因不明急性發(fā)熱新生兒常規(guī)行腰椎穿刺腦脊液檢查。

1～3月齡病因不明急性發(fā)熱嬰兒伴一般狀態(tài)不佳或?qū)嶒炇抑笜?biāo)(尿常規(guī)、血常規(guī)、CRP或PCT)陽性時推薦常規(guī)行腰椎穿刺腦脊液檢查(1D)

推薦說明： 1篇病例對照研究文獻(xiàn)[60](n=1 348)顯示，15 d至3月齡一般情況良好、實驗室指標(biāo)(尿常規(guī)、血常規(guī)、CRP或PCT)陰性的嬰兒腦膜炎發(fā)生率為0.6%(6/950)，<15 d的新生兒和一般情況不佳、實驗室指標(biāo)陽性的15 d至3月齡兒童腦膜炎發(fā)生率16.1%(64/398)，OR =30.2，95%CI:12.9～70.3。同時有3篇小樣本橫斷面研究文獻(xiàn)[51，54，59]顯示，1～3月齡一般情況不佳或?qū)嶒炇抑笜?biāo)(尿試紙、血常規(guī)、PCT或CRP)陽性嬰兒腦膜炎發(fā)生率分別為0.8%(3/372)、15.3%(39/255)和26.3%(44/167)；匯總發(fā)生率10.8%(86/794),95%CI:8.5%～12.9%。鑒于1～3月齡的小嬰兒與新生兒在生長發(fā)育即有延續(xù)也有一定差別，發(fā)生顱內(nèi)感染后果亦嚴(yán)重，病死率、致殘率亦高，故1～3月齡病因不明急性發(fā)熱嬰兒一般狀態(tài)不佳或?qū)嶒炇抑笜?biāo)陽性時常規(guī)行腰椎穿刺腦脊液檢查。

問題17病因不明急性發(fā)熱兒童早期進(jìn)行胸部X線檢查的必要性

病因不明急性發(fā)熱兒童不推薦常規(guī)行胸部X線檢查，特別是無下呼吸道疾病癥狀和體征時(1D)

推薦說明：1篇病例對照研究[61]回顧性分析顯示，≤2歲急性發(fā)熱兒童，無和有下呼吸道感染癥狀(咳嗽、喘息和呼吸困難)和體征(鼻翼煽動、三凹征、肺部干啰音、濕啰音、哮鳴音、局部呼吸音降低)者相比，X線胸片陽性率[2.7%(1/37)vs20.6%(14/68)，OR=0.11，95%CI:0.01～0.85；該研究前瞻性的對≤2歲121例無下呼吸道感染癥狀和體征的、病因不明急性發(fā)熱兒童行X線胸片檢查，陽性率為0(0/121，95%CI:0～3%)。

問題18病因不明急性發(fā)熱兒童行血常規(guī)聯(lián)合CRP檢查診斷嚴(yán)重疾病敏感度和特異度

未獲得符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。

問題19發(fā)熱兒童的舒適度及評估工具

可參考使用Wong-Baker面部表情疼痛量表和中文版《新生兒疼痛和不適量表》評估0～5歲急性發(fā)熱兒童舒適度(1C)

推薦說明：中文版《新生兒疼痛和不適量表》(EDIN)用于0～5歲急性發(fā)熱兒童舒適度評價[62](n=100)，結(jié)果顯示，分半信度為0.887，重測信度0.734，總克朗巴赫系數(shù)0.892。以Wong-Baker面部表情疼痛量表對0～5歲急性發(fā)熱兒童舒適度進(jìn)行評估[63](n=97)，顯示其與中文版EDIN具有一致性，評分相關(guān)系數(shù)為0.885。

問題20物理降溫在發(fā)熱兒童中的療效與安全性

雖然在對乙酰氨基酚退熱基礎(chǔ)上聯(lián)合溫水擦浴短時間內(nèi)退熱效果更好些，但會明顯增加患兒不適感，不推薦使用溫水擦浴退熱(1D)，更不推薦冰水或乙醇擦浴方法退熱 (1D)

推薦說明：以物理降溫作為干預(yù)措施納入了7篇RCT文獻(xiàn)(n=467)的Cochrane系統(tǒng)評價[64]：①溫水擦浴1 h后與藥物安慰劑比較(n=30)，退熱的兒童比例2/15vs0/15(RR=17.0，95% CI:1.1 ～ 270.4)；②對乙酰氨基酚+溫水擦浴1 h后與單用對乙酰氨基酚比較(n=125)，體溫正常兒童的比例26/60vs2/65(RR=11.8，95%CI:3.4～40.8);③對乙酰氨基酚+溫水擦浴與單用對乙酰氨基酚比較(n=145)，出現(xiàn)寒顫、皮膚雞皮疙瘩比例14/70vs2/75(RR=5.1，95%CI 1.6～16.6)；④對乙酰氨基酚+溫水擦浴與單用對乙酰氨基酚比較(n=525)，哭鬧比例135/245vs25/280(RR=6.2，95% CI:4.2～9.1);⑤溫水擦浴、冰水擦浴和乙醇擦浴比較，寒顫、皮膚雞皮疙瘩和哭鬧比例分別為6/25、15/25和15/25，RR=0.4，95% CI:0.16～0.86。

問題21藥物退熱治療兒童發(fā)熱的療效與安全性

≥2月齡，肛溫≥39.0℃(口溫38.5℃，腋溫38.2℃)，或因發(fā)熱出現(xiàn)了不舒適和情緒低落的發(fā)熱兒童，推薦口服對乙酰氨基酚，劑量為每次15 mg·kg-1，2次用藥的最短間隔時間為6 h?！?月齡兒童，推薦使用對乙酰氨基酚或布洛芬，布洛芬的劑量為每次10 mg·kg-1，2次用藥的最短間隔6～8 h，布洛芬與對乙酰氨基酚的退熱效果和安全性相似

推薦說明：該推薦來自WHO制定的兒童常見疾病管理指南關(guān)于發(fā)熱兒童管理的推薦意見[65]和美國FDA批準(zhǔn)的兒童用布洛芬、對乙酰氨基酚混懸液藥物說明書[66]。

不推薦對乙酰氨基酚聯(lián)合布洛芬用于兒童退熱，也不推薦對乙酰氨基酚與布洛芬交替用于兒童退熱(1B～D)

推薦說明：Cochrane系統(tǒng)評價[67]顯示，對乙酰氨基酚聯(lián)合布洛芬或與布洛芬交替使用，降低體溫比單用其中任一藥物效果要好，但不能改善舒適度。

聯(lián)合與單用比較：①對乙酰氨基酚聯(lián)合布洛芬與單用對乙酰氨基酚或布洛芬后1 h(n=163，中等質(zhì)量證據(jù))和4 h(n=196，中等質(zhì)量證據(jù))比較，體溫分別低0.27℃(95%CI :-0.45～-0.08℃)和0.70℃(95% CI:-1.05～-0.35℃)；②對乙酰氨酚聯(lián)合布洛芬與單用對乙酰氨基酚后24和48 h(n=156)舒適度比較，OR分別為1.54(95%CI:0.60～3.4)和1.33(95%CI:0.49～3.56)，對乙酰氨基酚聯(lián)合布洛芬與單用布洛芬后24和48 h舒適度比較，OR分別為0.53(95%CI:0.21～1.38)和0.89(95%CI:0.32～2.43)，舒適度差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

交替與單用比較：①對乙酰氨基酚交替布洛芬與單用對乙酰氨基酚或布洛芬給藥后1 h(n=78，低質(zhì)量證據(jù))比較，體溫低0.60℃(95% CI:-0.94～-0.26℃)；給藥后3 h(n=109，低質(zhì)量證據(jù))比較，發(fā)熱兒童比例RR=0.25(95% CI:0.11～0.55℃)。②對乙酰氨基酚交替布洛芬與單用對乙酰氨基酚或布洛芬后24、48和72 h(n=480)疼痛量表評估舒適度比較，MD分別為-2.36(95%CI：-2.76～ -1.96)、-3.76(95%CI:-4.18～-3.34)和-3.64(95%CI:-4.08～-3.20)。需要說明的是，疼痛評估量表共30個項目，每個項目最低評0分，最高評3分，總分≥7分為有疼痛，所以雖然舒適度評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義，但臨床意義不明顯。

聯(lián)合與交替比較：聯(lián)合用藥組0 h同時予布洛芬和對乙酰氨基酚；交替用藥組0 h予布洛芬，3 h后予對乙酰氨基酚；聯(lián)合用藥組與交替用藥組用藥后1、4、6 h比較(n=40，極低質(zhì)量)，體溫MD分別為0.20℃(95%CI：-0.48～0.08℃)、0℃(95%CI：-0.19～0.19℃)和0.30℃(95%CI：0.01～0.59℃)，發(fā)熱兒童比例RR值分別為0.5(95%CI:0.10～2.43)、0和3.0(95%CI:0.1～69.5)，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

解熱鎮(zhèn)痛藥不能有效地預(yù)防熱性驚厥發(fā)作(1B～C)

推薦說明：Cochrane系統(tǒng)評價[68]顯示：①1～4歲熱性驚厥兒童(n=230)發(fā)熱時用布洛芬(5 mg·kg-1·d-1)與安慰劑預(yù)防驚厥復(fù)發(fā)，隨訪6個月(RR=1.16，95% CI:0.72～1.87)、12個月(RR =0.9，95% CI:0.61～1.34)和24個月(RR=0.86，95% CI:0.61～1.22)驚厥復(fù)發(fā)率兩組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。②4月齡至4歲首次熱性驚厥兒童(n=231)發(fā)熱時或直腸給予雙氯芬酸鈉(1.5 mg·kg-1)或口服對乙酰氨基酚(15 mg·kg-1，每日不超過4次)或口服布洛芬(10 mg·kg-1，每日不超過4次)與安慰劑比較，隨訪24個月內(nèi)驚厥復(fù)發(fā)率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.99，95%CI:0.51～1.91)。

糖皮質(zhì)激素不能作為退熱劑用于兒童退熱

推薦說明：推測盡管有個別醫(yī)生使用糖皮質(zhì)激素用于兒童退熱，但觀察結(jié)果并不被認(rèn)可，故沒有獲得激素作為退熱劑治療兒童發(fā)熱的相關(guān)證據(jù)。

本指南的21個問題共產(chǎn)生35條推薦意見，用于證據(jù)的文獻(xiàn)61篇，指南工作組共制作了17個Meta分析，引用了5篇系統(tǒng)評價(3篇為Cochrane系統(tǒng)評價)的21個Meta分析結(jié)果。藥物退熱的劑量和用法直接引用了WHO制定的兒童常見病管理指南和美國FDA批準(zhǔn)的兒童退熱藥物說明書。具體證據(jù)概要表見表1。

5　指南更新的說明

《中國0～5歲兒童病因不明急性發(fā)熱診斷處理若干問題循證指南》是在2008年《中國0～5歲兒童病因不明的急性發(fā)熱診斷處理指南》[69]后的更新版，更新主要體現(xiàn)在以下3個方面，①基于兒童發(fā)熱的臨床問題非常廣泛，經(jīng)系統(tǒng)檢索后能回答問題的文獻(xiàn)有限，經(jīng)文獻(xiàn)評價后能夠回答問題的證據(jù)有限，推薦意見時證據(jù)存在一定的局限性，因此在指南更新時，對題目做了“若干問題”的必要限定，更新后的指南更注重有無證據(jù)和證據(jù)質(zhì)量，而不追求全面闡述0～5歲兒童病因不明急性發(fā)熱的診斷和處理。②指南工作組對國際上已經(jīng)發(fā)表的針對兒童發(fā)熱的5個指南[1，4，70～73]的選題進(jìn)行了充分的復(fù)習(xí)與借鑒，在此基礎(chǔ)上先后3次在國內(nèi)以面對面的座談會的方式，對不同層次的醫(yī)生和護(hù)士進(jìn)行了指南問題征詢意見，較好地反映了中國0～5歲兒童在發(fā)熱診斷處理中需要回答的問題。③依據(jù)GRADE指南制定策略，完整地實現(xiàn)了循證指南制定過程(成立指南工作組→決定指南制作方向→既有指南的檢索和評價→指南選題→指南選題轉(zhuǎn)化為可檢索的問題→文獻(xiàn)預(yù)檢索→文獻(xiàn)檢索→文獻(xiàn)篩選→文獻(xiàn)評價→文獻(xiàn)資料提取和綜合→文獻(xiàn)證據(jù)概要表→推薦意見→專家研討會→撰寫指南→外審)，因此在更新指南時稱之謂循證指南。

表1中國0～5歲兒童不明原因發(fā)熱診斷和處理若干問題指南證據(jù)概要表

結(jié)局指標(biāo)類型文獻(xiàn)量(n)樣本量(n)降級因素局限性不一致性間接性不精確性發(fā)表偏倚升級因素單個或匯總效應(yīng)量(95%CI)質(zhì)量問題1 適合0至5歲兒童的體溫測量工具和測量部位電子體溫計與水銀體溫計肛溫差值橫斷面1135無不適用無有(-1)不清楚無MD=0.2(0.07～0.33)℃極低電子體溫計與水銀體溫計腋溫差值橫斷面1)41123無有(-1)無無不清楚無MD=0.01(-0.13～0.14)℃極低新生兒電子體溫計與水銀體溫計腋溫差值橫斷面1663無不適用無無不清楚無MD=0.01(-0.03～0.05)℃低電子體溫計腋溫與水銀體溫計肛溫差值橫斷面1)3904無無無無不清楚無MD=-0.23(-0.27～-0.19)℃低新生兒電子體溫計腋溫與水銀體溫計肛溫差值橫斷面1663無不適用無無不清楚無MD=-0.22(-0.26～-0.18)℃低電子體溫計口溫與水銀體溫計肛溫差值橫斷面181無不適用無有(-1)不清楚無MD=-0.47(-0.57～-0.37)℃極低兒童元素汞暴露來自水銀體溫計使用中破碎的率橫斷面2)441400無無無無不清楚效應(yīng)量大77.4(77.0～77.8)%中水銀體溫計破碎玻璃碎片進(jìn)入體內(nèi)的發(fā)生率病例系列2)245有(-1)無無不適用不清楚無33.3(18.3～51.4)%極低水銀/電子體溫計肛溫與紅外線體溫計耳溫差值橫斷面3)285423無無無無無無MD=0.22(-0.44～1.30)℃低水銀體溫肛溫與紅外線體溫計耳溫差值橫斷面3)122413無無無無無無MD=0.21(-0.44～1.27)℃低電子體溫計肛溫與紅外線體溫計耳溫差值橫斷面3)163010無無無無無無MD=0.24(-0.46～1.34)℃低問題2 病因不明急性發(fā)熱兒童體溫高低是否與嚴(yán)重疾病相關(guān)體溫≥40、<36.7℃與36.7～<40℃相比,嚴(yán)重細(xì)菌感染風(fēng)險病例對照1231無不適用無有(-1)不清楚無OR=1.7(0.7～4.0)極低問題3 病因不明急性發(fā)熱兒童發(fā)熱持續(xù)的時間是否與嚴(yán)重疾病有相關(guān)性發(fā)熱時間≥2d與<2d相比,泌尿系統(tǒng)感染發(fā)生風(fēng)險病例對照1)32499無無無無不清楚無OR=2.30(1.56-3.33)低發(fā)熱時間每增加1d,嚴(yán)重細(xì)菌感染發(fā)生風(fēng)險病例對照1231無不適用無有(-1)不清楚無OR=1.4(0.3～6.4)極低發(fā)熱≥3d與<3d相比,嚴(yán)重細(xì)菌感染發(fā)生風(fēng)險病例對照181無不適用無有(-1)不清楚無OR=3.8(1.1～13.1)極低問題4 病因不明急性發(fā)熱兒童對解熱鎮(zhèn)痛藥治療的反應(yīng)是否與嚴(yán)重疾病相關(guān)服用對乙酰氨基酚2h后,體溫下降≤0.8℃與>0.8℃比較,隱匿性菌血癥的發(fā)生風(fēng)險病例對照1102有(-1)不適用無有(-1)不清楚無OR=9.2(2.7～32.0)極低問題5 病因不明急性發(fā)熱兒童進(jìn)行血常規(guī)檢查的指征或時間新生兒發(fā)熱12h之前WBC≥15×109·L-1或<5×109·L-1診斷嚴(yán)重細(xì)菌感染敏感度診斷性199無有(-1)無有(-2)不清楚不適用28(14.3～47.6)%極低新生兒發(fā)熱12h之后WBC≥15×109·L-1或<5×109·L-1診斷嚴(yán)重細(xì)菌感染敏感度診斷性199無有(-1)無有(-2)不清楚不適用80.0(37.6～96.4)%極低新生兒發(fā)熱12h之前WBC≥15×109·L-1或<5×109·L-1診斷嚴(yán)重細(xì)菌感染特異度診斷性199無有(-1)無有(-2)不清楚不適用87.7(78.2～93.4)%極低新生兒發(fā)熱12h之后WBC≥15×109·L-1或<5×109·L-1診斷嚴(yán)重細(xì)菌感染特異度診斷性199無有(-1)無有(-2)不清楚不適用90.6(79.7～95.9)%極低新生兒發(fā)熱12h之前中性粒細(xì)胞≥10×109·L-1診斷嚴(yán)重細(xì)菌感染敏感度診斷性199無有(-1)無有(-2)不清楚不適用20.0(8.9～39.1)%極低新生兒發(fā)熱12h之后中性粒細(xì)胞≥10×109·L-1診斷嚴(yán)重細(xì)菌感染敏感度診斷性199無有(-1)無有(-2)不清楚不適用80.0(37.6～94.6)%極低

續(xù)表1

續(xù)表1

續(xù)表1

續(xù)表1

注1)本指南工作小組制作的基于多篇文獻(xiàn)Meta分析匯總結(jié)果；2) 單個率的匯總結(jié)果；3)引用文獻(xiàn)報道的系統(tǒng)評價或Meta分析結(jié)果；問題18(病因不明急性發(fā)熱兒童行血常規(guī)聯(lián)合CRP檢查診斷嚴(yán)重疾病敏感度和特異度)未獲得符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)

6　指南的制定時間

2014年9月12日至2016年4月20日。

7　指南制定工作組

在四川大學(xué)華西第二醫(yī)院團(tuán)隊和《中國循證兒科雜志》編輯部團(tuán)隊中，包含了從事兒科傳染、感染專業(yè)的專家，高年資的兒科醫(yī)生，低年資醫(yī)生，兒科藥理學(xué)專家，循證醫(yī)學(xué)方法學(xué)專家，兒科雜志編輯。

8　對已經(jīng)發(fā)表的5個兒童發(fā)熱指南的評價

以指南研究與評價工具Ⅱ(AGREE Ⅱ)作為評價工具。AGREE Ⅱ由6個領(lǐng)域(23個條目)和2個總體評估條目組成，每個條目的評分為1～7分，得分越高說明該條目符合程度越高[74]?！吨袊C兒科雜志》編輯部對4～6名評價員(指南制定小組成員)進(jìn)行了AGREE Ⅱ的評價培訓(xùn)。對5個兒童發(fā)熱指南評價結(jié)果見表2，意大利兒科學(xué)會關(guān)于發(fā)熱兒童體征和癥狀管理指南(2012版)[72,73]，獲得6名評價員中的2名強(qiáng)烈推薦，4名推薦；南非制定的兒童急性發(fā)熱的管理：社區(qū)衛(wèi)生員和藥劑師指南(2013版)[70]，獲得6名評價員中的4名推薦，2名不推薦；英國國家衛(wèi)生與保健優(yōu)化研究所(NICE)制定的兒童發(fā)熱性疾?。?歲以下兒童的評估和初步管理(2013版)[1],獲得4名評價員中的全部強(qiáng)烈推薦；美國急診醫(yī)師學(xué)會(ACEP)制定的3歲以下發(fā)熱兒童的急診臨床管理政策(2003版)[71],獲得4名評價員中的全部推薦；美國辛辛那提兒童醫(yī)院制定的<60 d的嬰兒病因不明發(fā)熱的循證管理指南(2010版)[4]，獲得4名評價員中3名強(qiáng)烈推薦，1名推薦。

表2AGREE Ⅱ評價5個兒童發(fā)熱指南結(jié)果

領(lǐng)域意大利[72,73]南非[70]NICE[4]ACEP[71]辛辛那提[4]范圍和目的(3個條目)7573927985參與人員(3個條目)7741864764制定嚴(yán)謹(jǐn)性(8個條目)5630825567表達(dá)清晰性(3個條目)7883857876應(yīng)用性(4個條目)3819703651獨立性(2個條目)383279092總分54.25.84.55.2強(qiáng)烈推薦(n)20403推薦(n)44041不推薦(n)02000

9　文獻(xiàn)檢索策略

本指南文獻(xiàn)檢索未納入包括中醫(yī)、中藥和中西醫(yī)結(jié)合研究的相關(guān)文獻(xiàn)。文獻(xiàn)檢索在四川大學(xué)圖書館醫(yī)學(xué)館許平副研究館員和趙平教授親自指導(dǎo)下完成。檢索中文數(shù)據(jù)庫：中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)，檢索英文數(shù)據(jù)庫：Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL)、EMBASE和Ovid MEDLINE。檢索起止時間均從建庫至2015年6月22日。根據(jù)預(yù)檢索的結(jié)果將21個選題分為5組檢索(表3)，21個選題中文數(shù)據(jù)庫共檢索到2 217篇文獻(xiàn)，英文數(shù)據(jù)庫檢索結(jié)果查重后5 322篇文獻(xiàn)。

表321個選題不同檢索策略和在不同數(shù)據(jù)庫檢索結(jié)果

檢索策略問題1(597篇)單獨檢索,CBM7篇,CENTRAL96篇,EMBASE104篇,MEDLINE498篇,英文數(shù)據(jù)庫檢索結(jié)果查重后590篇問題2～18(3228篇)合并檢索,CBM435篇,CENTRAL167篇,EMBASE1693篇,MEDLINE2124篇,英文數(shù)據(jù)庫檢索結(jié)果查重后2783篇問題19(2篇)單獨檢索,CBM2篇問題20(1321篇)單獨檢索,CBM910篇,CENTRAL299篇,EMBASE91篇,MEDLINE157篇,英文數(shù)據(jù)庫檢索結(jié)果查重后411篇問題21(2301篇)單獨檢索,CBM763篇,CENTRAL281篇,EMBASE1234篇,MEDLINE433篇,英文數(shù)據(jù)庫檢索結(jié)果查重后1538篇

以問題2～18合并檢索為例：將其歸納為0～5歲病因不明急性發(fā)熱兒童發(fā)生嚴(yán)重疾病(包括嚴(yán)重感染)的危險因素和診斷，轉(zhuǎn)化為PICOS,P:0～5歲病因不明急性發(fā)熱兒童；I：待評價危險因素和診斷性試驗，包括發(fā)熱時間，發(fā)熱時體溫，解熱鎮(zhèn)痛藥的治療反應(yīng)，血常規(guī)，尿常規(guī)，CRP，降鈣素原，血培養(yǎng)，腦脊液檢查，胸部X線片；C：各種嚴(yán)重疾病(包括嚴(yán)重細(xì)菌感染)的臨床診斷金標(biāo)準(zhǔn)為對照；O：病因?qū)W研究以發(fā)生嚴(yán)重疾病(包括嚴(yán)重細(xì)菌感染)的危險因素為觀察指標(biāo)，診斷準(zhǔn)確性研究以待評價診斷方法診斷嚴(yán)重疾病(包括嚴(yán)重細(xì)菌感染)的敏感度和特異度為觀察指標(biāo)；S：文獻(xiàn)類型，診斷準(zhǔn)確性研究、橫斷面研究、隊列研究、病例對照研究和病例系列報告。

中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)檢索式：

#1主題詞:發(fā)熱, 原因不明/全部樹/全部副主題詞 -限定

#2分類號=R441.3/擴(kuò)展-限定

#3缺省:(兒童 or 青年 or 少年 or 少女 or 少男 or 少兒 or 青春期 or 新生兒 or 嬰兒 or 患兒 or 兒科 or 病兒 or 學(xué)生 or 幼兒) -限定

#4缺省:發(fā)熱 or 發(fā)燒 or 過熱 or 高熱 or 體溫升高 -限定

#5缺省:病因不明 or 無定位體征 or 無定位癥狀 or 原因不明 or 不明原因 -限定

#6(((#4 or #2) and #5) or #1) and #3 -限定

Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) ：

1. ((fever? or pyrexia? or febrile or febrific or febrility or afebrile) adj3 (source? or local* or focu* or origin)).mp.

2. pyrexia idiopathica.mp.

3. (infant? or newborn? or child* or p?ediatric or adolescent? or kid? or neonat* or new-birth).mp.

4. (1 or 2) and 3

EMBASE：

1. pyrexia idiopathica/

2. ((fever? or pyrexia? or febrile or febrific or febrility or afebrile) adj3 (source? or local* or focu* or origin)).mp.

3. 1 or 2

4. limit 3 to (human and (infant or child or preschool child <1 to 6 years> or school child <7 to 12 years> or adolescent <13 to 17 years>))

Ovid MEDLINE(R)：

1. ((fever? or pyrexia? or febrile or febrific or febrility or afebrile) adj3 (source? or local* or focu* or origin)).mp.2. "Fever of Unknown Origin"/

3. 1 or 2

4. limit 3 to (humans and "all child (0 to 18 years)")

10　文獻(xiàn)篩選

10.1文獻(xiàn)初篩原則通過題目和摘要排除會議論文、述評、講座、專家筆談、傳統(tǒng)綜述(不包括系統(tǒng)評價和Meta分析)、動物實驗和病因明確的發(fā)熱兒童。

10.2文獻(xiàn)再次篩選原則

10.2.1問題1選題再次篩選原則①以肛溫作為金標(biāo)準(zhǔn)，納入不同測量部位的體溫與肛溫比較的文獻(xiàn)；②以水銀體溫計和電子體溫計測量肛溫作為金標(biāo)準(zhǔn)，納入不同測量工具與水銀體溫計和電子體溫計測量肛溫比較的文獻(xiàn)；③體溫測量過程中發(fā)生的與測量工具和測量部位相關(guān)的不良事件；④診斷準(zhǔn)確性研究(能提取四格表數(shù)據(jù)計算敏感度和特異度)。

10.2.2問題2～18選題再次篩選原則①病因不明急性發(fā)熱兒童發(fā)生嚴(yán)重疾病(嚴(yán)重細(xì)菌感染)的危險因素類的選題，隊列研究、病例對照研究能提取暴露因素OR值及其SE、病例系列報告和橫斷面研究能提取暴露率或發(fā)生率;②病因不明急性發(fā)熱兒童發(fā)生嚴(yán)重疾病(嚴(yán)重感染)的診斷方法選題，診斷準(zhǔn)確性研究能提取四格表數(shù)據(jù)計算敏感度和特異度。

10.2.3問題20～21選題再次篩選原則①干預(yù)研究(自身前后對照、NRCT和RCT)；②能提取結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)和實際分析樣本量。

11　GRADE評價工具[75～96]

GRADE將證據(jù)分為高、中、低和極低4個等級(表4)，RCT、診斷準(zhǔn)確性研究初始作為高質(zhì)量證據(jù)，觀察性(隊列、橫斷面、病例對照、病例系列報告和病例報告)研究初始作為低質(zhì)量證據(jù)。

以下5條標(biāo)準(zhǔn)為降低證據(jù)質(zhì)量的因素：①研究設(shè)計和實施的局限性：根據(jù)不同的研究類型選擇相應(yīng)的評價工具:病例對照研究/隊列研究以NOS量表[97]作為評價工具，滿足8/11項及以上為偏倚風(fēng)險低；橫斷面研究以AHRQ量表[98]作為評價工具，滿足9/13項以上為偏倚風(fēng)險低；干預(yù)研究以Cochrane系統(tǒng)評價員手冊6條標(biāo)準(zhǔn)[99]作為評價工具；診斷準(zhǔn)確性研究以QUDAS2量表[100,101]作為評價工具； 用于舒適度評價的量表之間的比較研究，參照橫面研究評價方法[98]；②效應(yīng)量估計值不精確(樣本量小、結(jié)局事件發(fā)生少和效應(yīng)估計值置信區(qū)間寬)；③研究結(jié)果不一致性(臨床異質(zhì)性和統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性)；④間接證據(jù)；⑤發(fā)表偏倚。

以下3條因素提升證據(jù)質(zhì)量：①效應(yīng)值很大；②明確的混雜因素降低了療效；③存在明顯的量效關(guān)系。提升證據(jù)質(zhì)量僅限觀察性研究，但設(shè)計和實施存在局限性的研究不再升級。

GRADE證據(jù)推薦強(qiáng)度的主要決定因素是治療利弊關(guān)系(表5)，同時也要兼顧文獻(xiàn)證據(jù)質(zhì)量、患兒家長及監(jiān)護(hù)人價值觀和意愿、醫(yī)療成本。

表4GRADE證據(jù)質(zhì)量4個等級含義

質(zhì)量等級 定義高(A)非常確信真實效應(yīng)值接近效應(yīng)估計值中(B)對效應(yīng)估計值有中等程度的信心:真實效應(yīng)值有可能接近效應(yīng)估計值,但仍存在兩者大不相同的可能性低(C)對效應(yīng)估計值的確信程度有限:真實效應(yīng)值可能與效應(yīng)估計值大不相同極低(D)對效應(yīng)估計值幾乎沒有信心:真實效應(yīng)值很可能與效應(yīng)估計值大不相同

表5GRADE推薦強(qiáng)度的定義

推薦強(qiáng)度說明本指南使用的表達(dá)方法推薦強(qiáng)度表示方法支持使用某項干預(yù)措施的強(qiáng)推薦干預(yù)措施明顯利大于弊推薦使用1支持使用某項干預(yù)措施的弱推薦干預(yù)措施可能利大于弊建議使用2反對使用某項干預(yù)措施的弱推薦干預(yù)措施可能弊大于利或利弊關(guān)系不明確建議不使用2反對使用某項干預(yù)措施的強(qiáng)推薦干預(yù)措施明顯弊大于利推薦不使用1

12　資料提取并生成證據(jù)概要表

納入文獻(xiàn)的一般信息(分組、作者、國家、發(fā)表年代、隨訪和樣本量)；文獻(xiàn)質(zhì)量評價結(jié)果；研究信息(來源、診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、人口學(xué)特征、結(jié)局指標(biāo)測定方法、失訪、隨訪時間)；結(jié)局指標(biāo)(暴露因素及其OR，或待評價診斷標(biāo)準(zhǔn)敏感度、特異度，或干預(yù)效應(yīng)量大小及其95%CI)；⑤可以合并的證據(jù)行Meta分析。

13　版本的說明

中國0～5歲兒童病因不明的發(fā)熱診斷和處理若干問題循證指南共有3個版本。①完整版：包括本文件中涉及到的18個部分礙于版面因素不能全部呈現(xiàn)的內(nèi)容，如全部問題的檢索詞和檢索式、進(jìn)入初篩的文獻(xiàn)(網(wǎng)絡(luò)版EndNote)、再次篩選的文獻(xiàn)(網(wǎng)絡(luò)版EndNote)、進(jìn)入評價的文獻(xiàn)列表等。②標(biāo)準(zhǔn)版：本文件。③簡化版：包括本文件的第1～4部分。

標(biāo)準(zhǔn)版和簡化版發(fā)表在《中國循證兒科雜志》2016年第2期，完整版可以通過《中國循證兒科雜志》官方網(wǎng)站瀏覽。

14　專業(yè)利益關(guān)系說明

在《中國0～5歲兒童病因不明急性發(fā)熱診斷和處理若干問題循證指南》制作過程中，指南工作組成員和參加審稿會的專家均以書面形式保證與任何藥商和器械商無利益關(guān)系，亦無沖突關(guān)系。

15　制作指南經(jīng)費來源

本指南得到了來自于非營利性機(jī)構(gòu)吳階平醫(yī)學(xué)基金會資助，用于指南制作中的會務(wù)、差旅和勞務(wù)支出。

16　更新計劃

本指南預(yù)計每5年更新1次。

17　致謝

中國0～5歲兒童病因不明急性發(fā)熱診斷和處理若干問題循證指南初稿完成后，得到了25家醫(yī)院兒科專業(yè)的醫(yī)生和護(hù)士充分的研討和審稿，修改后又經(jīng)過了函審，上述審稿專家包含了循證醫(yī)學(xué)專家，GRADE方法學(xué)專家，高、中、低年資的兒科醫(yī)生和護(hù)士，全科醫(yī)生，社會工作者。在此表示誠摯的致謝。

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(本文編輯：張崇凡)

10.3969/j.issn.1673-5501.2016.02.001

1 四川大學(xué)華西第二醫(yī)院兒科成都，610041；2 《中國循證兒科雜志》編輯部上海，201102

萬朝敏，E-mail：wcm0220@sina.com;張崇凡，E-mail：xt211311@aliyun.com

2016-02-15

2016-04-23)