IL-6、IL-8、Lp-PLA2對H型高血壓合并缺血性腦卒中臨床意義探討

羅　政，陳　鵬，谷玉平，陳俊斌，朱飛奇

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IL-6、IL-8、Lp-PLA2對H型高血壓合并缺血性腦卒中臨床意義探討

羅政，陳鵬，谷玉平，陳俊斌，朱飛奇

目的分析脂蛋白磷脂酶A2(Lp-PLA2)、白細胞介素-6、8(IL-6、8)對H型高血壓合并急性缺血性腦卒中診斷價值。方法選擇H型高血壓合并急性缺血性腦卒中78例為實驗組2，無H型高血壓急性缺血腦卒中組119例為實驗組1，同期116例門診健康體檢者為對照組；測定3組Lp-PLA2、IL-6 、IL-8及TG、TC、HDL-c、LDL-c、hCrp、ESR水平，對實驗組行美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分。結(jié)果Lp-PLA2、IL-6 、IL-8、NIHSS評分實驗組2均高于實驗組1，多元回歸分析Lp-PLA2、IL-6 、IL-8與H型高血壓合并缺血性腦卒中存在相關性，是H型高血壓合并缺血性腦卒中危險因素；實驗組2完全性前循環(huán)腦梗死及后循環(huán)腦梗死發(fā)生率高于實驗組1；ROC曲線分析磷脂酶A2、IL-6 、IL-8對H型高血壓發(fā)生缺血腦卒中有預測作用。結(jié)論H型高血壓合并有缺血性腦卒中存在有較高的炎性反應、較嚴重的神經(jīng)功能缺損；Lp-PLA2、IL-6 、IL-8對缺血性腦卒中有較高的預測價值。

H型高血壓；高同型半胱氨酸血癥；缺血性腦卒中；脂蛋白磷脂酶A2；IL-6；IL-8

血清中的同型半胱氨酸(homocysteinemia，Hcy)水平在10 μmol/L以上稱為高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinemia，HHcy)[1]。H型高血壓是伴有HHcy的原發(fā)性高血壓，近年的流行病學資料顯示HHcy與血管炎性反應及心腦血管疾病的發(fā)生發(fā)展存在有較高的相關性[2]。本研究旨在通過測定反應血管炎性指標的血漿脂蛋白磷脂酶A2(Lipoprotein-associated pho-spholipase A2，Lp-PLA2)、白細胞介素-6、8(IL-6、8)等，分析H型高血壓合并急性缺血性腦卒中患者血清IL-6、IL-8及Lp-PLA2的臨床意義。

1　資料與方法

1.1研究對象選擇2014年3月～2015年10月在我院神經(jīng)內(nèi)科診斷為急性缺血性腦卒中患者，分為缺血性腦卒中無H型高血壓組(實驗組1)及H型高血壓合并缺血性腦卒中組(實驗組2)，選擇同期健康體檢者為對照組。納人標準：(1)發(fā)病36 h內(nèi)入院；(2)符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》診斷標準[3]，并經(jīng)頭部MRI證實存在急性腦梗死病灶；(3)入院當天行美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分，且NIHSS評分≥3分。H型高血壓參照2014年中國高血壓基層管理指南(2014年修訂版)[4]：原發(fā)性高血壓合并同型半胱氨酸>10 μmol/L；排除標準：既往有腦卒中病史及冠心病病史；合并血液系統(tǒng)疾病、腫瘤、化療或生物制劑治療；合并自身免疫性疾病，使用免疫抑制劑；存在嚴重心、肝、腎等臟器功能不全，慢性酒精中毒或吸毒；短暫性腦缺血發(fā)作；腦栓塞。對照組均無腦卒中病史，肝、腎功能衰竭病史、服用激素和免疫抑制劑，研究經(jīng)倫理委員會批準，所有入選者均知情同意并簽訂知情同意書。

1.2資料收集與檢查方法病史采集，包括年齡、性別、血壓、腦梗死部位及分型，既往高血壓、糖尿病等病史。由經(jīng)過專門培訓的神經(jīng)科醫(yī)師采用NIHSS評分對所有患者進行神經(jīng)功能缺損程度評分，評估在入院30 min內(nèi)完成。按牛津郡社區(qū)卒中項目(Oxford shire Community stroke project，tOCSP)將急性缺血性腦卒中分為4個型[5]：完全前循環(huán)梗死；部分前循環(huán)梗死；后循環(huán)腦梗死；腔隙性腦梗死。采集患者空腹肘靜脈血2～3 ml，并將采集的靜脈血于4 ℃冰箱靜置2 h，然后在4 ℃下3000 r/min離心20 min分離血清，再在冷臺上將離心得到的血清分裝到新EP管中，每管100 μl，-80℃冰箱中保存，IL-6 、 IL-8檢測采用雙抗體夾心ELISA法，在492 nm處測定吸光度A值，所有A值都應減除空白值后再行計算，繪出標準曲線，根據(jù)樣品A值求出標本中各因子濃度。采用酶循環(huán)法測定血漿Hcy濃度，檢測儀器為日本日立7180全自動生化分析儀，測定患者ESR、TG、TC、HDL-C、hCRP、LDL-C等水平。采用Lp-PLA2試劑盒檢測血清LP-PLA2濃度。檢測試劑盒由美國均有ADL公司提供。

2　結(jié)　果

2.12組患者一般臨床資料比較實驗組1共119例，男性65例，女性54例，年齡63～85(76.3±11.8)歲；實驗組2共78例，男性47例，女性31例，年齡65～89 (77.3±12.6)歲；對照組共116例，男性67例，女性49例，年齡69～85(76.3±11.5)歲；3組年齡、性別、糖尿病、吸煙等構(gòu)成比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。血LP-PLA2、IL-6、IL-8水平比較，實驗組2均高于實驗組1和對照組(P<0.05)，實驗組1和對照組比較無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。ESR、TG、TC、LDL-C，h-CRP比較，實驗組1、2均高于對照組(P<0.05)，實驗組2高于實驗組1(P<0.05)(見表1)。

2.22組患者NIHSS評分、缺血性腦卒中構(gòu)成比比較，實驗組2(12.93±2.53)高于實驗組1(8.62±1.78)，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.004)。后循環(huán)腦梗死、完全前循環(huán)腦梗死、部分前循環(huán)腦梗死、腔隙性腦梗死構(gòu)成比，實驗組2分別為18%、25%、19%、38%，實驗組1相對應為12%、18%、25%、45%，實驗組1和實驗組2腦梗死類型的構(gòu)成比有統(tǒng)計學意義(χ2=20.1，P=0.002)，實驗組2后循環(huán)腦梗死、完全前循環(huán)腦梗死發(fā)生率高于實驗組1。

2.3多因素logistic回歸分析以上述有統(tǒng)計學意義的危險因素作為自變量，發(fā)生H型高血壓合并缺血性腦卒中作為應變量進行多變量logistic回歸分析，顯示IL-6、IL-8、Lp-PLA2及LDL-C 、TG、TC存在相關性，是H型高血壓缺血性腦卒中的獨立危險因素(見表2)。

2.4IL-6、IL-8、脂蛋白A2的ROC曲線分析ROC曲線分析顯示，外周靜脈血IL-6、IL-8、 Lp-PLA2對H型高血壓缺血性腦卒中有良好的預測價值，曲線下面積(AUC)分別為0.86 (P=0.003)、0.85(P=0.016)、0.87(P=0.022)；IL-6/IL-8的AUC為0.83 (P=0.009)；Lp-PLA2+IL-6/IL-8 AUC為0.63(P=0.016)(見表3)。

表1　3組一般情況比較

與對照組比較*P<0.05；與實驗組1比較△P<0.05

表2　多因素Logistic回歸分析

表3　各項指標的ROC曲線的分析

3　討　論

H型高血壓存在有高Hcy血癥，HHcy是腦血管病的獨立危險因素，許多研究均證實，Hcy可誘導血管壁的炎癥而促進腦血管硬化的進程，炎癥反應在急性缺血性腦卒中的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要的作用，是引起缺血腦損傷的重要因素，H型高血壓缺血性腦卒中的發(fā)生率較高[6]。

IL-6主要由活化的巨噬細胞、淋巴細胞及上皮細胞分泌；IL-8是一種強而有力的中性粒細胞趨化和活化因子，由單核細胞、上皮細胞、表皮細胞、纖維母細胞及T淋巴細胞在IL-1、TNF和外源性因子細菌多糖的刺激下產(chǎn)生，主要生物學作用是趨化并激活中性粒細胞，促進中性粒細胞的溶酶體酶活性。IL-6、IL-8在正常機體防御功能、體內(nèi)炎癥反應以及免疫調(diào)節(jié)等多個過程中發(fā)揮重要的作用。炎癥反應會導致許多炎性因子升高，進而改變血管內(nèi)皮細胞的代謝和功能，引起血栓和動脈粥樣硬化形成[7]。IL-6、IL-8能夠激活體內(nèi)的中性粒細胞與血管內(nèi)皮細胞，進而引起粘附分子水平增高，同時能促進中性粒細胞釋放多種物質(zhì)，導致血管內(nèi)皮細胞損傷及急性缺血性腦卒中發(fā)生[8]。本研究發(fā)現(xiàn)，急性H型高血壓合并缺血性腦卒中患者血清IL-6、IL-8水平較健康人群高。

Lp-PLA2即血小板活化因子乙酰水解酶，目前認為與炎癥反應有密切關系的酶，屬于水解磷脂酶家族中PLA2的一種，為非Ca2+依賴性活性磷脂酶，由成熟巨噬細胞和淋巴細胞合成和分泌。其主要作用是能催化脂蛋白和細胞膜上的甘油磷脂二位?；ユI水解形成非酯化脂肪酸和溶血磷脂[9]，可將氧化的LDL水解成大量的溶血卵磷脂和游離氧化脂肪酸，促進動脈粥樣硬化作用產(chǎn)物進一步活化粒細胞，產(chǎn)生更多LP-PLA2，導致循環(huán)血液粘稠和促炎物質(zhì)的持續(xù)正調(diào)節(jié)，促進粥樣斑塊進展和穩(wěn)定性減弱，被認為是獨立于傳統(tǒng)心腦血管危險因素，與C-反應蛋白一樣的一個新危險因子，參與炎癥反應[10，11]，與動脈粥樣硬化關系密切。炎癥反應還可引起管壁增厚、彈性下降，促進動脈硬化發(fā)生發(fā)展[12]。

本研究中H型高血壓急性缺血性腦卒中患者相對于健康者和單純?nèi)毖阅X卒中者存在有較高的IL-6、IL-8，Lp-PLA2水平，這說明該類患者體內(nèi)炎癥水平較高。部分研究認為HHcy者有較高的腦動脈狹窄發(fā)生率，具體機制有可能通過炎癥反應，加重腦血管的硬化和狹窄，這與本研究中HHcy者存在有較高的IL-6及IL-8水平的研究一致[13]。本研究中H型高血壓急性缺血性腦卒中患者，NIHSS評分均高于對照組，完全前循環(huán)腦梗死及后循環(huán)腦梗死發(fā)生率均高于非H型高血壓腦卒中患者，說明H型高血壓合并缺血性腦卒中患者存在有更嚴重的神經(jīng)功能缺損及預后較單純?nèi)毖阅X卒中更差。本研究在多因素分析中，H型高血壓合并急性缺血性腦卒中者，IL-6、IL-8，Lp-PLA2及TG、TC、LDL-C等都是獨立危險因素，提示炎癥介質(zhì)對H型高血壓的缺血性腦卒中發(fā)生發(fā)展與血脂水平一樣具有同等重要的作用。在ROC曲線分析中，提示IL-6、IL-8，Lp-PLA2對缺血性腦卒中均有較好的預測意義，在臨床中我們可以通過該上述指標對H型高血壓者急性缺血性腦卒中的發(fā)生起預測作用，進行早期的腦卒中二級預防作用。綜上所述，H型高血壓患者存在有較高的炎性指標，早期進行IL-6、IL-8，Lp-PLA2等指標的檢測，對急性缺血性腦卒中起到預測及對預后的評定起到重要的作用，有利于H型高血壓缺血性腦卒中的臨床預防。

[1]Adams HP，del Zoppo G，Alberts MJ，et al. Guidelines for the early management of adults with ischemic stroke：a guideline from the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council，Clinical Cardiology Council，Cardiovascular Radiology and Intervention Council，and the Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease and Quality of Care Outcomes in Research Interdisciplinary Working Groups：The American Academy of Neurology affirms the value of this guideline as an educational tool for neurologists[J]. Circulation，2007，115 (20)：478-534.

[2]Gao Y，Wei S，Song B，et al. Homocysteine level Is associated with white matter hyperintensity locations in patients with acute ischemic stroke[J]. Plos One，2015，10(12)：e0144431.

[3]中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會腦血管病學組急性缺血性腦卒中診治指南撰寫組. 中國急性缺血性腦卒中診治指南2010[J]. 中華神經(jīng)科雜志，2010，2(43)：1-8.

[4]《中國高血壓基層管理指南》修訂委員會. 2014年中國高血壓基層管理指南(2014年修訂版)[J]. 中華高血壓雜志，2015，1(23)：24-43.

[5]Bamford J，Sandercock P，Dennis M，et al. Classification and natural history of clinically identifiable subtypes of cerebral infarction[J].Lancet，1991，337(8756)：1521-1526.

[6]Erten-Lyons D，Woltjer R，Kaye J，et al. Neuropathologic basis of white matter hyperintensity accumulation with advanced age[J].Neurology，2013，81(11)：977-983.

[7]Zeng L，He X，Liu J，et al. Differences of circulating inflammatory markers between large-and small vessel disease in patients with acute ischemic stroke[J]. Int J Med Sci，2013，10(10)：1399-1405.

[8]Musumeci M，Sotgiu S，Persichilli S，et al. Role of SH levels and markers of immune response in the stroke[J].Dis Markers，2013，35(3)：141-147.

[9]Mohler ER，Davidson MH. Darapladib Investigators：The effect of darapladib on plasma lipoprotein-associated phospholipase A2 activity and cardiovascular biomarkers in patients with stable coronary heart disease or coronary heart disease risk equivalent：the results of a multicenter，randomized，doubleblind，placebo-controlled study[J].J Am Coll Cardiol，2008，51(17)：1642-1644.

[10]Mann DM，Shimbo D，Cushman M，et al. C-reactive protein level and the incidence of eligibility for statin therapy：the multi-ethnic study of atherosclerosis[J]. Clin Cardiol，2013，36(1)：15-20.

[11]Blackie JA，Bloomer JC，Brown MJ，et al. The discovery of SB-435495.A potent，orally active inhibitor of lipoprotein-associated phospholipase A(2) for evaluation in man[J].Bioorg Med Chem Lett，2002，12(18)：2603-2606.

[12]Garg PK，McClelland RL，Jenny NS，et al. Lipoprotein-associated phospholipase A2 and risk of incident cardiovascular disease in a multi-ethnic cohort：The multi ethnic study of atherosclerosis[J].Atherosclerosis，2015，241(1)：176-182.

[13]Sahan M，Sebe A，Acikalin A，et al. Acute-phase reactants and cytokines in ischemic stroke：do they have any relationship with short-term mortality[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci，2013，17(20)：2773-2777.

Clinical significance of IL-6，IL-8 and Lp-PLA2 on H-type hypertension complicated with ischemic stroke

LUOZheng，CHENPeng，GUYuping，etal.

(DepartmentofNeurology，YuebeiPeople’sHospital，Shaoguan512000，China)

ObjectiveTo evaluate the relationship between the Lipoprotein-associated pho-spholipase A2 (Lp-PLA2)，interleukin 6，8 (IL-6，8) and the H-type hypertension complicated with ischemic stroke. Methods78 patients with H-type hypertension complicated with ischemic stroke were set as as the experimental group 2，119patients with ischemic stroke were set as the experimental group 1；116 healthy subjects were set as control group；the levels of Lp-PLA2、IL-6、 IL-8、TG、 TC、HDL-c、 LDL-c，hCrp and ESR were determined in the three groups. ResultsThe levels of of the Lp-PLA2，IL-6，IL-8 and the NIHSS score of experimental group 2 were higher than that in group 1；Lp-PLA2、 IL-6、IL-8 were the risk factors of H-type hypertension complicated with cerebral ischemic stroke；Logistic regression analysis showed that H-type hypertension complicated with ischemic stroke was closely associated with Lp-PLA2，IL-6，IL-8.The incidence of total anterior circulation infarct and posterior circulation cerebral infarction in Experimental experimental group 2 were higher than that in the experimental group 1；Phospholipase A2，IL-6，IL-8 could be used to predict the incidence of ischemic stroke in patients with H-type hypertension. ConclusionPatients with H-type hypertension complicated with ischemic stroke have higher inflammatory reaction and more severe neurologic deficits than the patients of ischemic stroke without H-type hypertension；Lp-PLA2、IL-6、 IL-8 can predict the risk of ischemic stroke in patients with H-type hypertension.

H-type hypertension；Homocysteine；Ischemic stroke；Lipoprotein-associated pho-spholipase A2；Interleukin-6；interleukin-8

1003-2754(2016)07-0613-03

2016-01-15；

2016-05-27

(粵北人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東 韶關 512000)

朱飛奇，E-mail：zfqzsu2004@aliyun.com

R743

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