腦微出血對(duì)認(rèn)知功能影響的meta分析

胡　洋，陳　盈，張　潔，顏秀麗，于　澎，邢英琦

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腦微出血對(duì)認(rèn)知功能影響的meta分析

胡洋1，陳盈1，張潔1，顏秀麗1，于澎2，邢英琦1

目的探討腦微出血對(duì)認(rèn)知功能的影響。方法檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)；Medline、 Cochrane Library、Embase英文數(shù)據(jù)庫(kù)。使用RevMan 5.3計(jì)算出加權(quán)均數(shù)差(WMD)和評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚。結(jié)果該研究共納入7篇文獻(xiàn)，包括366例腦微出血患者和424例未檢測(cè)出腦微出血的患者。MoCA總分的WMD是-6.27，95%CI[-7.63，-4.91](P<0.01)，視空間執(zhí)行功能的WMD是-1.63，95%CI[-2.06，-1.20](P<0.01)，命名功能的WMD是-0.42，95%CI[-0.55，-0.29](P<0.01)，記憶功能的WMD是-1.48，95%CI[-2.32，-0.64](P<0.01)，注意力的WMD是-0.75，95%CI[-1.13，-0.37](P<0.01)，語(yǔ)言功能的WMD是-0.43，95%CI[-0.58，-0.28](P<0.01)，抽象思維的WMD是-0.65，95%CI[-0.98，-0.32](P<0.01)，定向力的WMD是-0.06，95%CI[-0.11，-0.01](P=0.01<0.05)。通過(guò)剔出每一篇文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果變化不大。結(jié)論該研究顯示了腦微出血與認(rèn)知功能的所有方面均有相關(guān)性。但是該結(jié)果仍需要大規(guī)模的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)去驗(yàn)證。

腦小血管病；腦出血；認(rèn)知障礙；meta分析

隨著人口老齡化的到來(lái)，癡呆對(duì)人類生活質(zhì)量的影響越來(lái)越突出，然而人類對(duì)認(rèn)知的影響因素尚未研究清楚。腦小血管疾病，包括小的皮質(zhì)下梗死、腔隙性腦梗死、腦白質(zhì)疏松、擴(kuò)大的血管周圍間隙、微出血、皮質(zhì)萎縮[1]。根據(jù)目前的眾多研究，其中腔隙性腦梗死和腦白質(zhì)疏松、腦微出血都是認(rèn)知功能的獨(dú)立影響因子[2～4]。磁共振磁敏感加權(quán)成像(SWI)較以往梯度回波磁共振成像(GRE)技術(shù)更加敏感，能更好地顯示小血管病，因此為研究腦微出血提供了很多可能性[5]。本文采用meta分析進(jìn)一步探討腦微出血對(duì)認(rèn)知功能的影響。

1　材料與方法

1.1檢索策略檢索中文數(shù)據(jù)庫(kù)萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，主題詞采用“腦小血管病”、“腦微出血”、“認(rèn)知”、“認(rèn)知障礙”進(jìn)行自由組合。英文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索PUBMED、The Cochrane Library、Embase，應(yīng)用“MOCA”、“cerebral microbleeds”、“cognitive impairment”、“cognition disorder”等相互組合并手工檢索追蹤引文相關(guān)文獻(xiàn)。檢索時(shí)間至2016年1月1日。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)所有納入文獻(xiàn)均需符合以下標(biāo)準(zhǔn)：(1)有關(guān)腦微出血與認(rèn)知功能相關(guān)性的病例對(duì)照研究；(2)文獻(xiàn)中評(píng)價(jià)認(rèn)知功能涉及MoCA量表，并且數(shù)據(jù)完善。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究對(duì)象納入急性腦卒中、癡呆的人群；(2)納入對(duì)象含有多發(fā)性硬化、感染、癲癇、腫瘤、精神病等影響認(rèn)知功能的人群；(3)數(shù)據(jù)不完善；(4)重復(fù)發(fā)表的數(shù)據(jù)只采用1篇。

1.3數(shù)據(jù)提取2名研究員獨(dú)立提取納入研究的以下信息：第一作者、發(fā)表時(shí)間、腦微出血和對(duì)照組人數(shù)、性別比例、平均年齡。所有數(shù)據(jù)由2名作者進(jìn)行獨(dú)立提取，如遇到分歧，則由第三方進(jìn)行綜合分析。

1.4文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估采用Newcastle-Ottawa Scale(NOS評(píng)分)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，其中5篇為6顆星，1篇為7顆星，1篇為5顆星，質(zhì)量較高。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析(1)采用cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件對(duì)資料進(jìn)行meta分析：利用Q檢驗(yàn)異質(zhì)性，P>0.1和I2<50%，說(shuō)明各研究間同質(zhì)性好采用固定效應(yīng)模型，P≤0.1或I2≥50%，說(shuō)明組間異質(zhì)性大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。如果異質(zhì)性過(guò)大，則進(jìn)行亞組分析，P>0.1和I2<50%，亞組采用固定效應(yīng)模型，P≤0.1或I2≥50%，亞組采用隨機(jī)效應(yīng)模型。(2)發(fā)表偏倚評(píng)估：采用REVMAN5.3漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。(3)敏感性分析：敏感性分析用來(lái)判斷研究的穩(wěn)定性和可靠性，對(duì)納入的文獻(xiàn)依照順序進(jìn)行剔出后，結(jié)果并無(wú)明顯差異。

2　結(jié)　果

2.1結(jié)果及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估根據(jù)檢索策略，最終納入7篇文獻(xiàn)。這7篇文獻(xiàn)共納入790例患者，腦微出血組366例，對(duì)照組424例，所有入選病例腦微出血組與對(duì)照組的平均年齡、性別比例、受教育年限均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。納入文獻(xiàn)均進(jìn)行Newcastle-Ottawa Scale質(zhì)量評(píng)價(jià)。所有文獻(xiàn)NOS評(píng)分均≥5顆星，屬于中高質(zhì)量文章。文獻(xiàn)一般情況(見(jiàn)表1)。

2.2meta分析MoCA總分(I2=90%，P<0.01)，視空間執(zhí)行(I2=87%，P<0.01)，命名(I2=67%，P<0.01)，記憶(I2=97%，P<0.01)，注意(I2=88%，P<0.01)，語(yǔ)言(I2=66%，P<0.01)，抽象思維(I2=96%，P<0.01)這7項(xiàng)因?yàn)镮2>50%，因此均使用隨機(jī)效應(yīng)模型。定向力(I2=44%，P=0.13)使用固定效應(yīng)模型，具體情況見(jiàn)圖1～圖8。

Meta分析結(jié)果顯示：腦微出血與認(rèn)知功能的各項(xiàng)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，MOCA總分WMD：-6.27，95%CI[-7.63，-4.91](P<0.01)，視空間執(zhí)行WMD：-1.63，95%CI[-2.06，-1.20](P<0.01)，命名WMD：-0.42，95%CI[-0.55，-0.29](P<0.01)，記憶WMD：-1.48，95%CI[-2.32，-0.64](P<0.01)，注意WMD：-0.75，95%CI[-1.13，-0.37](P<0.01)，語(yǔ)言功能WMD：-0.43，95%CI[-0.58，-0.28](P<0.01)，抽象思維WMD：-0.65，95%CI[-0.98，-0.32](P<0.01)，定向力WMD：-0.06，95%CI[-0.11，-0.01](P=0.01<0.05)。根據(jù)漏斗圖基本對(duì)稱，發(fā)表基本無(wú)偏移，(見(jiàn)圖9)。

由于異質(zhì)性比較大，故根據(jù)腦微出血數(shù)量進(jìn)行分級(jí)，分為1級(jí)(1～5個(gè))，2級(jí)(6～15個(gè))，3級(jí)(>15個(gè))后進(jìn)行亞組分析。亞組分析因?yàn)橹挥?篇肖桂榮和邸明明含有具體分級(jí)數(shù)據(jù)，其中邸明明定向力SD=0，因此定向力不予評(píng)價(jià)。邸統(tǒng)計(jì)的延遲回憶，而肖統(tǒng)計(jì)的是記憶，因此記憶功能也不予評(píng)價(jià)。各個(gè)亞組meta分析結(jié)果(見(jiàn)表2)。通過(guò)亞組分析后得出，輕度腦微出血與注意力之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其余各項(xiàng)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。中重度腦微出血與視空間執(zhí)行能力、命名、注意、語(yǔ)言、抽象思維能力均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

表1　納入文獻(xiàn)的一般情況

表2　亞組分析MoCA及各分項(xiàng)對(duì)比的RevMan 5.3結(jié)果

圖1　微出血組與對(duì)照組MoCA總分的比較

圖2　微出血組與對(duì)照組視空間執(zhí)行功能的比較

圖3　微出血組與對(duì)照組命名功能的比較

圖4　微出血組與對(duì)照組記憶功能的比較

圖5　微出血組與對(duì)照組注意功能的比較

圖6　微出血組與對(duì)照組語(yǔ)言功能的比較

圖7　微出血組與對(duì)照組抽象功能的比較

圖8　微出血組與對(duì)照組定向力功能的比較(固定效應(yīng)模型)

圖9　根據(jù)RevMan 5.3繪制漏斗圖

3　討　論

評(píng)價(jià)認(rèn)知功能2種常用量表，MMSE和MoCA量表。David R. Roalf比較了MMSE和MoCA量表，結(jié)論是MoCA比MMSE有更高的敏感性和特異性，更加適合把輕度認(rèn)知障礙的人群從健康人群中篩查出來(lái)[6，7]。Wu等[8]發(fā)表的meta分析只對(duì)微出血>5個(gè)和<5個(gè)進(jìn)行了分級(jí)，且無(wú)各分項(xiàng)的研究。本研究針對(duì)微出血灶>5個(gè)進(jìn)行了進(jìn)一步分級(jí)，發(fā)現(xiàn)微出血>5個(gè)和>15個(gè)對(duì)MoCA的各項(xiàng)影響差別不大。本研究結(jié)果還顯示輕度腦微出血與注意力無(wú)相關(guān)性。

2013年國(guó)際腦小血管病變影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)將CMB統(tǒng)一定義為MRI的T2-GRE或SWI序列中發(fā)現(xiàn)的直徑2～5 mm，有時(shí)達(dá)到10 mm的黑色信號(hào)病灶，周邊無(wú)水腫，同時(shí)應(yīng)排除由軟腦膜血管、鈣化或鐵沉積，外傷性彌漫軸索損傷或其他類似低信號(hào)影。大量的研究顯示，腦微出血灶位置和數(shù)量會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知障礙的不同。基底節(jié)區(qū)的微出血與注意力和計(jì)算力有關(guān)；丘腦的微出血與認(rèn)知障礙的整體方面有關(guān)[4]。

腦小血管病產(chǎn)生的2大主要因素：一是淀粉樣變，二是高血壓因素[9]。高血壓導(dǎo)致的微出血灶主要是腦深部如丘腦，基底節(jié)等；淀粉樣變導(dǎo)致的微出血灶主要是腦葉[10]。Chiang[11]比較了腦葉微出血和腦深部微出血患者的腦脊液β-淀粉樣蛋白，發(fā)現(xiàn)腦葉微出血患者的腦脊液β-淀粉樣蛋白、ADAS評(píng)分有相關(guān)性，腦深部的微出血患者卻沒(méi)有此相關(guān)性。因此提出這2種機(jī)制在導(dǎo)致癡呆方面是不同的。Wu[8]根據(jù)MMSE量表的meta分析示認(rèn)知功能受損與腦深部組織、腦葉、基底節(jié)、丘腦部位的腦組織受損有關(guān)。

有研究顯示，腦微出血主要是缺血再灌注損傷，而不是真正的出血。具體機(jī)制還不明確，主要認(rèn)為是腦微出血導(dǎo)致炎癥并產(chǎn)生氧自由基從而導(dǎo)致組織受損[12]。本研究顯示了腦微出血與認(rèn)知功能減退相關(guān)，但目前機(jī)制仍未明確。國(guó)內(nèi)劉雯文[13]總結(jié)了幾種導(dǎo)致認(rèn)知障礙的機(jī)制：(1)腦微出血使皮質(zhì)-皮質(zhì)下白質(zhì)纖維束超微結(jié)構(gòu)受損害。(2)腦微出血造成腦組織功能紊亂，干擾生物電活動(dòng)。(3)可導(dǎo)致執(zhí)行控制的腦網(wǎng)絡(luò)通路受損。(4)低灌注損傷。本研究的優(yōu)點(diǎn)主要是排除了腔隙性腦梗死的影響因素，但基于文獻(xiàn)的數(shù)量和質(zhì)量，尚不能排除腦白質(zhì)疏松的干擾?？傊?，腦微出血與認(rèn)知功能減退有相關(guān)性，>5個(gè)部位的腦微出血會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知功能的全部功能減退。目前仍無(wú)大規(guī)模的臨床證據(jù)探索每一個(gè)腦微出血部位的數(shù)量與認(rèn)知的關(guān)系。

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The influence of cerebral microbleeds on cognitive function：a meta-analysis

HUYang，CHENYing，ZHANGJie，etal.

(DepartmentofNeurologyandNeuroscienceCenter，F(xiàn)irstHospitalofJilinUniversity，Changchun130000，China)

ObjectiveTo analyze the correlation between cerebral microbleeds(CMBs) and cognitive impairment. MethodThe databases such as China National Knowledge Internet，Wanfang，Chinese Biological and Medical Database and PubMed Medline、EMBASE、Cochrane Library were searched by computer. The RevMan 5.3 was applied for the weight mean difference(WMD) and the publication bias. Results7 articles were enrolled in this study，including 366 cerebral microbleeds positive and 424 negative. The WMD of total score of MoCA was -6.27，95%CI[-7.63，-4.91](P<0.01)，the WMD of visuospatial was -1.63，95%CI[-2.06，-1.20](P<0.01)，the WMD of naming function was -0.42，95%CI[-0.55，-0.29](P<0.01)，the WMD of memory was WMD：-1.48，95%CI[-2.32，-0.64](P<0.01)，the WMD of attention was -0.75，95%CI[-1.13，-0.37](P<0.01)，the WMD of speech ability was -0.43，95%CI[-0.58，-0.28](P<0.01)，the WMD of abstract thinking was -0.65，95%CI[-0.98，-0.32](P<0.01)，the WMD of orientation was WMD：-0.06，95%CI[-0.11，-0.01](P=0.01<0.05). After finishing sensitivity analysis through taking out every article，the results changed little. ConclusionThe result reveals the relationship between cerebral microbleeds and all domains of cognition. However，it also needs Large-scale certification.

Cerebral small vessel diseases；Cerebral hemorrhage；Cognition disorders；Meta analysis

1003-2754(2016)07-0596-04

2016-03-14；

2016-05-27

(1.吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春 130021；2.吉林大學(xué)第二醫(yī)院眼科，吉林 長(zhǎng)春 130041)

于澎，E-mail：895222700@qq.com；邢英琦，E-mail：xingyq@sina.com

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