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      HPLC法同時測定尼莫地平脂肪乳中溶血磷脂酰膽堿和溶血磷脂酰乙醇胺的含量Δ

      2016-09-18 12:28:50范凱燕謝依僑夏自花廣東藥科大學藥學院廣州510006
      中國藥房 2016年24期
      關鍵詞:庚烷脂肪乳異丙醇

      范凱燕,謝依僑,夏自花,楊 帆(廣東藥科大學藥學院,廣州 510006)

      HPLC法同時測定尼莫地平脂肪乳中溶血磷脂酰膽堿和溶血磷脂酰乙醇胺的含量Δ

      范凱燕*,謝依僑,夏自花,楊帆#(廣東藥科大學藥學院,廣州510006)

      目的:建立同時測定尼莫地平脂肪乳中溶血磷脂酰膽堿(LPC)和溶血磷脂酰乙醇胺(LPE)含量的方法。方法:采用高效液相色譜法。色譜柱為Lichrosher Diol,檢測器為蒸發(fā)光散射檢測器,流動相A為正庚烷-異丙醇溶液(43∶57,V/V),流動相B為正庚烷-異丙醇-水(29.5∶59∶11.5,V/V/V)(梯度洗脫),流速為1.5 ml/min,柱溫為40℃,進樣量為20μl。結果:LPC和LPE的檢測質(zhì)量濃度線性范圍為0.020 0~0.400 0 mg/ml(r=0.999 0)、0.010 0~0.200 0 mg/ml(r=0.999 6),LPC和LPE質(zhì)量濃度的對數(shù)值與其峰面積的對數(shù)值線性關系良好;定量限分別為0.013 4、0.013 0 mg/ml,檢測限分別為0.007 8、0.007 6 mg/ml;精密度、穩(wěn)定性、重復性試驗的RSD<2%;回收率分別為95.96%~100.63%(RSD=1.83%,n=9)、99.22%~101.76%(RSD=0.80%,n=9)。結論:該方法操作簡便,可用于尼莫地平脂肪乳中有關物質(zhì)的測定。

      高效液相色譜法;尼莫地平脂肪乳;溶血磷脂酰膽堿;溶血磷脂酰乙醇胺;含量測定

      尼莫地平(Nimodipine,NMP)系1,4-雙氫吡啶衍生物,是繼硝苯吡啶、維拉帕米之后的第二代鈣離子通道拮抗藥,該藥對蛛網(wǎng)膜下腔出血、偏頭痛、腦卒中以及由慢性腦血管疾患所致的腦功能紊亂具有良好療效[1-3]。其市售溶液型注射液在臨床使用時需與葡萄糖或注射用氯化鈉注射液混合滴注,易出現(xiàn)析晶現(xiàn)象;臨床上多采用微量泵控制流速,但這不僅會吸附尼莫地平,導致藥物損失[4-5],而且微量泵給藥時,一般會對患者進行留置穿刺,由此導致患者發(fā)生靜脈硬化的危險性也更高[6]。本課題組研制的尼莫地平脂肪乳,提高了藥物溶解度并可減少靜脈刺激性。但處方中使用了大豆磷脂作為乳化劑,經(jīng)靜脈注射后,會帶入外源性溶血磷脂如溶血磷脂酰膽堿(LPC)和溶血磷脂酰乙醇胺(LPE),在機體內(nèi)溶血磷脂酶D(lysoLPD)的作用下產(chǎn)生溶血磷脂酸(LPA)[7],可導致紅細胞及其他細胞膜破裂,引起溶血或細胞壞死。因此,對尼莫地平脂肪乳中LPC和LPE的含量進行嚴格控制,是保證該類產(chǎn)品質(zhì)量的關鍵。

      現(xiàn)有文獻[8-9]多僅對LPC的檢測方法進行了探討,有關同時檢測LPC和LPE的方法中存在溶血磷脂酰膽堿峰為分叉峰,并且色譜柱分離效能越高,分叉越明顯,即使調(diào)整流動相比例,峰形仍沒有改善等問題[10]。2015年版《中國藥典》(四部)“大豆磷脂(供注射用)”中有關物質(zhì)檢查項增加了LPE的檢測,建立LPE的測定方法及限度,將LPC與LPE均作為影響其質(zhì)量的有關物質(zhì)來控制[11]。本課題組研制的尼莫地平脂肪乳使用了大豆磷脂作為乳化劑,屬于磷酯類制劑,故需要檢測溶血性物質(zhì)LPC和LPE的含量來保證臨床用藥的安全性。因2015年版《中國藥典》未收錄脂肪乳中溶血磷脂的檢測方法,故本試驗初期按2015年版《中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標準(二部)第六冊》[12]脂肪乳注射液中對溶血磷脂的檢測方法檢測,預試驗分離效果不佳且分析時間長,后參照《中長鏈脂肪乳注射劑(C8-24)國家藥品標準》中LPC和LPE的檢查方法[13],對色譜條件進行綜合與優(yōu)化,調(diào)整流動相洗脫程序,縮短分析時間,建立了能同時分析尼莫地平脂肪乳中LPC和LPE的色譜條件,以便于更好地對尼莫地平脂肪乳進行質(zhì)量控制,在該類制劑的研發(fā)中,這一指標將對乳化劑種類和用量的選取起到一定的指導作用。

      1 材料

      1.1儀器

      2695型HPLC儀,包括2420型蒸發(fā)光散射檢測器、Empower色譜工作站(美國Waters公司);AUW220D型十萬分之一電子天平(日本Shimadzu公司);MGG-33H型人工智能氣候箱(成都一恒科技有限公司);AH-2010型納米高壓均質(zhì)機(加拿大ATS工業(yè)系統(tǒng)有限公司);FJ200-S型數(shù)顯高速分散均質(zhì)機(上海標本模型廠);RET基本型加熱磁力攪拌器(德國IKA公司);KQ5200DB型數(shù)控超聲波清洗器(昆山市超聲儀器有限公司,功率:100 W,頻率:40 kHz)。

      1.2藥品與試劑

      尼莫地平脂肪乳(廣東藥學院藥科學院自制,編號:S1~S3,規(guī)格:5 ml/支);LPC對照品(批號:190025-201403,純度:99.8%)、LPE對照品(批號:190024-201302,純度:91.7%)均購自中國食品藥品檢定研究院;正庚烷和異丙醇為色譜純,其余試劑均為分析純,水為蒸餾水。

      2 方法與結果

      2.1色譜條件

      色譜柱:Lichrosher Diol(25 mm×4 mm,5μm);檢測器:蒸發(fā)光散射檢測器;漂移管溫度:70℃;柱溫:40℃;霧化氣:氮氣;霧化器加熱溫度:54℃;氣體壓力:30 Psi;流動相A:正庚烷-異丙醇溶液(43∶57,V/V),流動相B:正庚烷-異丙醇-水(29.5∶59∶11.5,V/V/V),梯度洗脫(洗脫程序見表1);流速:1.5 ml/min;進樣量:20μl。

      表1 梯度洗脫程序Tab 1 Gradient elution program

      2.2溶液的制備

      2.2.1混合對照品溶液取LPC、LPE對照品適量,各分別置于10 ml量瓶中,用異丙醇-正庚烷溶液(2∶1,V/V)制成LPC和LPE質(zhì)量濃度均為1 mg/ml的單一對照品貯備液。精密量取上述單一對照品貯備液各適量,置于同一10 ml量瓶中,用異丙醇-正庚烷溶液(2∶1,V/V)定容,制成每1 ml分別含LPC 0.1 mg和LPE 0.05 mg的混合對照品溶液。

      2.2.2供試品溶液精密移取樣品1 ml,置于10 ml量瓶中,加異丙醇-正庚烷溶液(2∶1,V/V)適量,超聲處理5 min,再加異丙醇-正庚烷溶液(2∶1,V/V)定容,上下翻轉(zhuǎn)20次,充分混勻,即得供試品溶液。

      2.2.3陰性對照溶液按尼莫地平脂肪乳的制備工藝和處方比例制備缺大豆卵磷脂的陰性樣品,再按“2.2.2”項下方法制備陰性對照品溶液,即得。

      2.3系統(tǒng)適用性試驗

      精密量取“2.2”項下混合對照品溶液、供試品溶液、陰性對照溶液各適量,按“2.1”項下色譜條件進樣測定,記錄色譜,詳見圖1。由圖1可知,各成分均能達到基線分離,分離度>1.5,理論板數(shù)以LPC峰計為6 916,保留時間分別為6.6。結果表明,其他成分對測定無干擾。

      圖1 高效液相色譜圖A.混合對照品;B供試品;C陰性對照;1.LPE;2.LPCFig 1 HPLC chromatogramsA.mixed reference sbstance;B.test sample;C.negative control;1.lysophosphatidyl ethanolamine;2.lysophosphatidyl choline

      2.4破壞性試驗

      本品經(jīng)酸、堿、氧、光照、高溫條件等強力破壞,并測定LPC和LPE的含量,判斷在主藥(尼莫地平)含量下降10%時即在藥品有效期內(nèi)LPC和LPE是否超標。

      2.4.1酸破壞試驗溶液的制備精密量取本品1 ml,置于10 ml量瓶中,加1 mol/L鹽酸溶液1 ml,于90℃烘箱加熱25 min,放冷至室溫,加1 mol/L氫氧化鈉溶液中和,再加適量異丙醇-正庚烷溶液(2∶1,V/V),超聲處理5 min,用異丙醇-正庚烷溶液(2∶1,V/V)定容,上下翻轉(zhuǎn)20次,充分混勻,即得。

      2.4.2堿破壞試驗溶液的制備精密量取樣品1 ml,置于10 ml量瓶中,加1 mol/L氫氧化鈉溶液1 ml,于90℃烘箱加熱20 min,放冷至室溫,加1 mol/L鹽酸溶液中和,再加適量異丙醇-正庚烷溶液(2∶1,V/V),超聲處理5 min,加異丙醇-正庚烷溶液(2∶1,V/V)定容,上下翻轉(zhuǎn)20次,充分混勻,即得。

      2.4.3氧化破壞試驗溶液的制備精密量取樣品1 ml,置于10 ml量瓶中,加3%雙氧水1ml,于90℃烘箱加熱25 min,放冷至室溫,加適量異丙醇-正庚烷溶液(2∶1,V/V),超聲處理5 min,用異丙醇-正庚烷溶液(2∶1,V/V)定容,上下翻轉(zhuǎn)20次,充分混勻,即得。

      2.4.4光照破壞試驗溶液取樣品適量,置于4 500 lx強光下放置7 d,再精密量取1 ml,置于10 ml量瓶中,加適量異丙醇-正庚烷溶液(2∶1,V/V),超聲處理5 min,用異丙醇-正庚烷溶液(2∶1,V/V)定容,上下翻轉(zhuǎn)20次,充分混勻,即得。

      2.4.5高溫破壞試驗溶液的制備取樣品適量,置于120℃烘箱加熱4 h,放冷至室溫,精密量取1 ml,置于10 ml量瓶中,加適量異丙醇-正庚烷溶液(2∶1,V/V),超聲處理5 min,異丙醇-正庚烷溶液(2∶1,V/V)定容,上下翻轉(zhuǎn)20次,充分混勻,即得。

      2.4.6破壞性試驗測定取上述各破壞試驗溶液適量,分別經(jīng)0.22 μm微孔濾膜濾過,按“2.1”項下色譜條件進樣測定,記錄色譜,詳見圖2。結果,樣品在酸、堿條件下會降解出較多的雜質(zhì)峰,氧化以及高溫的條件下能使LPC的含量增加,其他破壞則無明顯變化。但樣品經(jīng)破壞試驗后,LPC的含量均未超過2015年版《中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標準(二部)第六冊》項下相關雜質(zhì)限度要求,且并未測出LPE。

      圖2 破壞性試驗高效液相色譜圖A.酸破壞的樣品;B.堿破壞的樣品;C.高溫破壞的樣品;D.氧化破壞的樣品;E.光照破壞的樣品Fig 2 HPLC chromatograms of destructive testA.sample destroyed by acid;B.sample destroyed by base;C.sample destroyed by heat;D.sample destroyed by oxidation;E.sample destroyed by light

      2.5線性關系考察

      精密稱取LPC、LPE對照品各適量,加異丙醇-正庚烷溶液(2∶1,V/V)溶解,制成每1 ml分別含LPC 0.02、0.04、0.1、0.2、0.4 mg,LPE0、0.01、0.02、0.05、0.1、0.2 mg的系列混合對照品溶液。精密量取上述系列混合對照品溶液各適量,分別經(jīng)0.22 μm微孔濾膜濾過,按“2.1”項下色譜條件進樣測定,記錄峰面積。以LPC、LPE質(zhì)量濃度的對數(shù)值(x)為橫坐標、峰面積的對數(shù)值(y)為縱坐標進行線性回歸,得LPC和LPE的回歸方程分別為y=1.365 6x+7.098 4(r=0.999 0)、y=1.647 6x+ 7.000 1(r=0.999 6)。結果,LPC和LPE檢測質(zhì)量濃度線性范圍分別為0.020 0~0.400 0、0.010 0~0.200 0 mg/ml。

      2.6檢測限與定量限考察

      取LPC對照品溶液(1 mg/ml)和LPE對照品溶液(1 mg/ml)各適量,倍比稀釋,按“2.1”項下色譜條件連續(xù)進樣測定6次,記錄峰面積。當信噪比為10∶1時,得LPC定量限為0.013 4 mg/ml、LPE定量限為0.013 0 mg/ml;當信噪比為3∶1時,得LPC檢測限為0.007 8 mg/ml、LPE檢測限為0.007 6 mg/ml。

      2.7精密度試驗

      取“2.2.1”項下混合對照品溶液適量,按“2.1”項下色譜條件進樣測定,記錄峰面積。結果,LPC和LPE峰面積的RSD分別為1.38%、1.20%(n=6),表明儀器精密度良好。

      2.8穩(wěn)定性試驗

      取同一供試品溶液(編號:S1)適量,分別于室溫下放置0、1、2、3、5、8、10 h時按“2.1”項下色譜條件進樣測定,記錄峰面積。結果,LPC峰面積的RSD=0.92%(n=7)。表明,供試品溶液在10 h內(nèi)基本穩(wěn)定。

      2.9重復性試驗

      取同一編號(編號:S1)樣品適量,按“2.2.2”項下方法制備供試品溶液,再按“2.1”項下色譜條件進樣測定,記錄峰面積。結果,LPC峰面積的RSD=1.01%(n=6),表明本方法重復性良好。

      2.10回收率試驗

      精密量取“2.2.3”項下陰性對照溶液1 ml,分別加入LPC對照品溶液0.4、1、2 ml和LPE對照品溶液0.2、0.5、1 ml,加異丙醇-正庚烷溶液(2∶1,V/V)稀釋至10 ml,按“2.1”項下色譜條件進樣測定,記錄峰面積并計算回收率,結果見表2。

      表2 回收率試驗測定結果(n=9)Tab 2 Results of recovery tests(n=9)

      2.11樣品含量測定

      取3批樣品各適量,按“2.2.2”項下方法制備供試品溶液,再按“2.1”項下色譜條件進樣測定,記錄峰面積并計算各成分的含量,結果見表3。

      表3 樣品含量測定結果(n=3)Tab 3 Results of content determination of samples(n=3)

      3 討論

      本課題組研制了尼莫地平脂肪乳屬磷脂類產(chǎn)品的制劑并且采取靜脈注射的方式給藥,在溶液狀態(tài)下卵磷脂可能會發(fā)生部分水解,并且在放置過程中溶血磷脂的量有可能增加,藥品審評中心規(guī)定除溶血磷脂類產(chǎn)品(可制成脂質(zhì)體,為活性成分,用于治療動脈粥樣硬化)外,磷脂類產(chǎn)品中皆要對其中溶血磷脂的量進行嚴格控制,當卵磷脂純度級別較低時,其中的磷脂酰乙醇胺的含量較高時,還需要對其中LPE的量進行控制,以保證臨床用藥的安全性。

      3.1檢測方法及限度確定

      在方法學考察中無法同時利用LPC、LPE的RSD來評價方法的穩(wěn)定性和重復性,是由于處方中大豆卵磷脂純度級別高且使用量很少,由卵磷脂帶入的LPE的量極少,在檢測過程中其信噪比低于檢測限的信噪比(10∶1),只能以LPC的RSD來評價方法的穩(wěn)定性和重復性。樣品檢測結果以及破壞試驗結果顯示LPC符合《中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標準(二部)第六冊》[12]脂肪乳注射液中LPC的限度要求(≤2.0 mg/ml)。

      3.2樣品檢測及破壞試驗結果分析

      樣品測定結果顯示,本課題組制備的尼莫地平脂肪乳中LPC的含量極低,同時本研究針對尼莫地平脂肪乳進行了破壞性試驗,在主藥(尼莫地平)含量下降10%的情況下測定這兩種物質(zhì),發(fā)現(xiàn)本品在酸、堿條件下會降解出較多的雜質(zhì)峰,但是對應溶血性物質(zhì)的出峰位置未見色譜峰,表明其含量未增多;在氧化以及高溫的條件下都能使LPC的含量增加,其中氧化破壞LPC的含量為0.318 9 mg/ml、高溫破壞LPC的含量為0.196 6 mg/ml,但仍然符合《中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標準(二部)第六冊》[12]脂肪乳注射液中LPC的限度要求;光照破壞試驗無明顯變化,表明尼莫地平脂肪乳在有效期內(nèi)LPC符合限度要求。經(jīng)過上述測定均未檢測出LPE,這可能與該制劑為本課題組自制,制備工藝等較為完備有關。

      3.3定量限檢測分析

      針對尼莫地平脂肪乳檢測時LPC和LPE無法定量的原因作出如下兩點分析。

      3.3.1處方分析本課題組研制的尼莫地平脂肪乳注射劑中使用聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯15(Solutol HS15)和大豆卵磷脂作為復合乳化劑,并且使用的卵磷脂純度級別高,這可能是使得樣品在含有卵磷脂的情況下,LPC和LPE無法定量以及樣品經(jīng)破壞后這兩種溶血性成分含量仍未超標的主要原因。大豆卵磷脂是脂肪乳劑中引入LPC和LPE的主要途徑,使用復合乳化劑的方式,可以在保證乳劑穩(wěn)定性的同時,減少大豆卵磷脂的用量,從根源上減少引入的溶血性成分。

      3.3.2工藝分析通過破壞試驗可知,氧化和高溫這兩個條件會導致溶血性成分增加,所以本課題組在充盈氮氣的條件下制備尼莫地平脂肪乳,盡可能減少氧氣的干擾;在保證乳化效果的基礎上,使用了較低的剪切溫度,同時在均質(zhì)過程中,使用循環(huán)冷凝水,減少機械作用力產(chǎn)熱對脂肪乳劑的影響,從工藝的角度去控制溶血性成分的生成。

      綜上,本課題組制備的尼莫地平脂肪乳的處方工藝不僅能保證乳劑的物理穩(wěn)定性,而且在控制溶血性成分中也具有明顯優(yōu)勢,可為同類制劑的研發(fā)提供借鑒,并且該檢測方法操作簡便,可用于尼莫地平脂肪乳中有關物質(zhì)的測定。

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      (編輯:劉柳)

      Simultaneous Determination of Lysophophatidyl Choline and Lysophosphatidyl Ethanolamine in Nimodipine Fat Emulsion by HPLC

      FAN Kaiyan,XIE Yiqiao,XIA Zihua,YANG Fan(School of Pharmacy,Guangdong Pharmaceutical University,Guangzhou 510006,China)

      OBJECTIVE:To establish a method for simultaneous determination of lysophosphatidyl choline(LPC)and lysophosphatidyl ethanolamine(LPE)in Nimodipine fat emulsion.METHODS:HPLC was performed on the column of Lichrosher Diol with detector of evaporative light scattering detector with mobile phase A of heptane-isopropyl alcohol solution(43∶57,V/V),mobile phase B n-heptane-isopropyl alcohol-water(29.5∶59∶11.5,V/V/V)(gradient elution)at a flow rate of 1.5 ml/min,column temperature was 40℃,and the injection volume was 20μl.RESULTS:The linear range was 0.020 0-0.400 0 mg/ml for LPC(r=0.999 0)and 0.010 0-0.200 0 mg/ml for LPE(r=0.999 6),and the logarithm value of concentration and peak area showed good linear relationship;the limit of quantitation was 0.013 4 mg/ml for LPC and 0.013 0 mg/ml for LPE;the limit of detection was 0.007 8 mg/ml for LPC and 0.007 6 mg/ml for LPE;RSDs of precision,stability and reproducibility tests were lower than 2%;recoveries were 95.96%-100.63% (RSD=1.83%,n=9)and 99.22%-101.76%(RSD=0.80%,n=9).CONCLUSIONS:The method is simple,and can be used for the determination of related substance in Nimodipine fat emulsion.

      HPLC;Nimodipine fat emulsion;Lysophosphatidyl choline;Lysophosphatidyl ethanolamine;Content determination

      R917文獻標志碼A

      1001-0408(2016)24-3413-04

      10.6039/j.issn.1001-0408.2016.24.31

      廣州市科技計劃項目(No.201300000046);廣州市科技計劃項目(No.201508010036)

      *碩士研究生。研究方向:藥物制劑新劑型與新技術。E-mail:412787243@qq.com

      教授,博士。研究方向:藥物制劑新劑型與新技術。電話:020-39352125。E-mail:gzyangfan@hotmail.com

      2016-01-06

      2016-05-29)

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