瑞舒伐他汀聯(lián)合依折麥布調脂療效Meta分析*

耿彥平,郭　華,陳淑霞,谷　劍,齊　鵬,王學超,陳　華

(1.河北省人民醫(yī)院心臟三科,石家莊 050051;2.河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院全科醫(yī)學科，石家莊 050000)

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瑞舒伐他汀聯(lián)合依折麥布調脂療效Meta分析*

耿彥平1,郭華2,陳淑霞1,谷劍1,齊鵬1,王學超1,陳華1

(1.河北省人民醫(yī)院心臟三科,石家莊 050051;2.河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院全科醫(yī)學科，石家莊 050000)

目的對瑞舒伐他汀聯(lián)合依折麥布降脂療效的研究進行Meta分析。方法在CNKI、PubMed檢索2004～2014年國內外研究瑞舒伐他汀與依折麥布聯(lián)合用藥的隨機對照試驗，由2名作者獨立閱讀文獻，納入試驗、提取資料并進行質量評估，用Revman 5.2軟件對其數據進行分析。結果最終納入11項研究，納入研究對象1 248例。Meta分析結果顯示：與單獨口服瑞舒伐他汀相比，瑞舒伐他汀聯(lián)合依折麥布顯著降低血漿膽固醇(TC)水平(SMD=-22.50，95%CI：-26.46～-18.55，P<0.01)、血漿低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平(SMD=-17.93，95%CI：-20.26～-15.59，P<0.01)、血漿三酰甘油(TG)水平(SMD=-9.74，95%CI：-17.03～-2.45，P=0.009)，但對于高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平變化不明顯(SMD=-0.15，95%CI：-0.87～-0.56，P=0.67)。結論瑞舒伐他汀聯(lián)合依折麥布在降低血漿TC、LDL-C、TG方面均優(yōu)于單獨應用瑞舒伐他汀，但對于HDL-C變化無明顯差異。

Meta分析；瑞舒伐他??；依折麥布；高脂血癥

隨著人民生活水平的提高，動脈粥樣硬化疾病呈上升趨勢，成為全民健康的重要威脅。越來越多循證醫(yī)學證據表明，血脂管理對于冠心病、缺血性腦卒中等動脈粥樣硬化疾病的防治意義重大。在血脂管理當中，他汀類藥物在降低血脂之外有穩(wěn)定斑塊、抗炎等方面優(yōu)勢，成為動脈粥樣硬化疾病的首選藥物，但是對于應用他汀類藥物之后，血漿低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)仍不能達標的高危患者，推薦聯(lián)合治療方案。他汀類藥物之外的調脂藥物當中，依折麥布可抑制膽固醇(TC)吸收，其作用機制為依折麥布進入體內后轉化成依折麥布-葡萄糖苷酸，在小腸內作用于小腸細胞的刷狀緣，通過抑制C型1類尼曼匹克-相似蛋白，從而阻止TC和植物固醇的吸收[1]。依折麥布代謝過程中無需CYP450酶參與，故對他汀類藥物的吸收代謝無顯著影響。近期研究表明，依折麥布與他汀類藥物對于動脈粥樣硬化高危患者更多獲益，他汀類藥物與依折麥布聯(lián)合用藥成為血脂難以達標者及心腦血管疾病高?；颊叩氖走x。目前關于依折麥布及瑞舒伐他汀類聯(lián)用的文獻較多，但大都是小樣本研究，本文選取瑞舒伐他汀與依折麥布聯(lián)合應用的隨機對照臨床研究，對于其在LDL-C、TC、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)及三酰甘油(TG)的調脂療效進行Meta分析。

1　資料與方法

1.1檢索策略檢索CNKI、PubMed數據庫于2004～2014年發(fā)表的相關文獻。檢索語種限于中文及英文。英文檢索["clinical trails as topic"(MeSH) OR "clinical"(All Fields) OR "trails"(All Fields)] AND["Ezetimibe"(Substance Name) OR "Ezetimibe"(All Fields) ] AND["Rosuvastatin"(All Fields)]，中文檢索詞為“瑞舒伐他汀、依折麥布”。

1.2納入標準與排除標準

1.2.1納入標準目前已完成的、提供依折麥布聯(lián)合瑞舒伐他汀類降脂藥對血脂影響數據(TC、LDL-C、HDL-C、TG)的隨機對照試驗。觀察時間在4周以上。

1.2.2排除標準所檢索文獻中試驗設計無對照組；重復發(fā)表或所檢索文獻資料不完整；文獻總樣本量低于40例；研究觀察時間少于4周。

1.3文獻篩選與質量評估由2名作者獨立閱讀文獻，按入選標準納入試驗。若有意見不一致之處，則通過協(xié)商解決或咨詢第三位評價者。收集納入試驗的樣本量、受試人群的年齡、依折麥布和他汀類藥物的劑量、治療持續(xù)時間及血脂的變化值。所納入文獻質量評估采用改良Jadad計分法。在所檢索文獻研究設計中是否采用盲法、產生隨機序列的方法、是否隨機化隱藏、研究對象的撤出與退出等4個方面對臨床試驗的質量進行評估。評分在1～3分評定為低質量研究，4～7分評定為高質量研究。

1.4統(tǒng)計學處理由Revman 5.2統(tǒng)計軟件進行Meta分析。采用χ2檢驗進行異質性檢驗，檢驗水準α=0.1；I2<25%表明研究結果間有輕度異質性，I2>50%表明存在高度異質性。介于二者之間則為中等度異質性。若研究結果異質，則采用隨機效應模型分析;若研究結果同質，則采用固定效應模型合并分析。用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

2　結　　果

2.1基本情況根據檢索條件檢索相關數據庫，經篩選最終

納入英文文獻3篇及中文文獻8篇，共涉及患者1 248例。提供的數據有LDL-C、HDL-C的數據11 組，有TC的數據10組，有TG的數據9組，各研究的基本情況和研究條件見表1。

2.2研究質量及發(fā)表偏倚納入研究的11篇文獻均為隨機對照試驗，其中4篇文獻描述了具體的隨機方法，3篇文獻描述了隨機化隱藏。根據改良Jadad計分法，其中高質量研究4篇，低質量研究7篇。根據漏斗圖分析可見，以合并比值比為中心納入的11篇研究的分布，TC數據分布稍有不均勻，存在發(fā)表偏倚。而LDL-C、HDL-C和TG分布較均勻發(fā)表偏倚較小。

2.3研究結果最終納入11項研究，納入研究對象1 248例。Meta分析結果顯示：與單獨口服瑞舒伐他汀相比，瑞舒伐他汀聯(lián)合依折麥布顯著降低血漿TC(SMD=-22.50，95%CI：-26.46～-18.55，P<0.01)、LDL-C(SMD=-17.93，95%CI：-20.26～-15.59，P<0.01)、TG(SMD=-9.74，95%CI：-17.03～-2.45，P=0.009)，但對于HDL-C差異無統(tǒng)計學意義(SMD=-0.15，95%CI：-0.87～-0.56，P=0.67)。見圖1～4。

表1　臨床試驗受試者特征及試驗設計特點

圖1　兩組降低TC有效性的森林圖

圖2　兩組降低LDL-C有效性的森林圖

圖3　兩組降低TG有效性的森林圖

圖4　兩組升高HDL-C有效性的森林圖

3　討　　論

本Meta分析表明，調脂藥物瑞舒伐他汀聯(lián)合依折麥布較單用瑞舒伐他汀可使血漿TC、LDL-C、TG進一步降低。降脂治療對于動脈粥樣硬化相關疾病的防治有十分重要的意義。多項研究表明，LDL-C基線水平不高的冠心病患者在LDL-C水平降至更低后，臨床獲益更大[13-15]。ACTE研究[16]共納入440例高危冠心病患者，是為期6周雙盲隨機對照研究，觀察在服用穩(wěn)定劑量(5、10 mg)瑞舒伐他汀基礎上，加用依折麥布10 mg，與瑞舒伐他汀劑量加倍組對照觀察，發(fā)現前者對于血漿LDL-C較基線值降低效果更加顯著(P<0.01)，對于血脂其他指標如TC(P<0.01)及非HDL-C(P<0.01)的降低程度對比結果亦然。故對于血脂難以達標、心腦血管疾病高危及他汀類降脂藥耐藥等患者，他汀類藥物與依折麥布聯(lián)合用藥可以降低由于單獨增加他汀類藥物劑量而導致轉氨酶升高、肌酶升高及其他不良事件發(fā)生率。且可彌補他汀類藥物劑量增加而降脂療效甚微的局限性。

本研究還提示瑞舒伐他汀聯(lián)合依折麥布較單用瑞舒伐他汀對于升高HDL-C無明顯差異，這與ACTE研究及EXPLORER研究[17]結論相似。后者觀察649例高危冠心病患者服用瑞舒伐他汀40 mg聯(lián)合依折麥布10 mg，與單用瑞舒伐他汀40 mg組隨機對照，發(fā)現聯(lián)合治療組較對照組LDL-C顯著降低(P<0.01)。然而HDL-C變化比較無統(tǒng)計學意義(P=0.151)。

本研究納入文獻樣本量較少，各研究藥物劑量、療程、結局測量指標有所差異，且所納入研究之間存在一定異質性，使結論客觀性受到一定程度的限制。

總之，該Meta分析提示，瑞舒伐他汀聯(lián)合依折麥布與單用瑞舒伐他汀相比，提高了降脂治療達標率，且以降低LDL-C效果顯著，但對于聯(lián)合治療安全性及長期的臨床獲益有待更多高質量、大樣本的長期臨床隨訪觀察。

[1]Sudhop T,Lütjohann D,Kodal A,et al.Inhibition of intestinal cholesterol absorption by ezetimibe in humans[J].Circulation,2002,106(15):1943-1948.

[2]Kouvelos GN,Arnaoutoglou EM,Matsagkas MI,et al.Effects of rosuvastatin with or without ezetimibe on clinical outcomes in patients undergoing elective vascular surgery:results of a pilot study[J].J Cardiovasc Pharmacol Ther,2013,18(1):5-12.

[3]Torimoto K,Okada Y,Mori H,et al.Efficacy of combination of Ezetimibe 10 mg and rosuvastatin 2.5 mg versus rosuvastatin 5 mg monotherapy for hypercholesterolemia in patients with type 2 diabetes[J].Lipids Health Dis,2013,12:137.

[4]Yamazaki D,Ishida M,Watanabe H,et al.Comparison of anti-inflammatory effects and high-density lipoprotein cholesterol levels between therapy with quadruple-dose rosuvastatin and rosuvastatin combined with ezetimibe[J].Lipids Health Dis,2013,12:9.

[5]徐元，徐志宏，吳燕華，等．依折麥布聯(lián)合瑞舒伐他汀對腦梗死患者血脂和高敏C反應蛋白及血管性血友病因子的作用[J]．中國腦血管病雜志，2013，10(6)：317-321．

[6]曲哲，劉佩，姚園．依折麥布聯(lián)合瑞舒伐他汀鈣治療老年冠心病合并高脂血癥的療效觀察[J]．中西醫(yī)結合心腦血管病雜志，2014，20(8)：937-938．

[7]李嵐，姜海兵，李秀芬，等．聯(lián)合降脂對急性冠狀動脈綜合征患者糖脂代謝的影響[J]．臨床心血管病雜志，2014，30(4)：311-314．

[8]王倩，宋玉華．瑞舒伐他汀聯(lián)合依折麥布治療頸動脈粥樣硬化的效果觀察[J]．河南醫(yī)學研究，2014，23(4)：32-34．

[9]陳曦，王晶，楊麗．瑞舒伐他汀聯(lián)合依折麥布對早期糖尿病腎病患者的影響[J]．軍醫(yī)進修學院學報，2012，33(2)：155-157．

[10]霍曉麗，孫冠軍，倪子琴．糖尿病高脂血癥行依折麥布與瑞舒伐他汀聯(lián)合治療的療效評價[J]．實用糖尿病雜志，2013，24(5)：46-47．

[11]霍曉麗．強化調脂治療在糖尿病高脂血癥中應用臨床評價[J]．四川醫(yī)學，2014，35(1)：92-93．

[12]魏鵬，吳強，付強，等．瑞舒伐他汀聯(lián)合依折麥布對急性冠狀動脈綜合征患者血脂及超敏C反應蛋白的影響[J/CD]．中華臨床醫(yī)師雜志(電子版)，2012，6(23)：7540-7542．

[13]Larosa JC,Grundy SM,Waters DD.Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease[J].J Vasc Surg,2005,42 (2):380.

[14]Pedersen TR,Faergeman O,Kastelein JJ,et al.High-dose atorvastatin vs usual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction:the IDEAL study:a randomized controlled trial[J].JAMA,2005,294(19):2437-2445.

[15]Carter NJ.Rosuvastatin:a review of its use in the prevention of cardiovascular disease in apparently healthy women or men with normal LDL-C levels and elevated hsCRP levels[J].Am J Cardiovasc Drugs,2010,10(6):383-400.

[16]Bays HE,Davidson MH,Massaad R,et al.Safety and efficacy of ezetimibe added on to rosuvastatin 5 or 10 mg versus up-titration of rosuvastatin in patients with hypercholesterolemia (the ACTE Study)[J].Am J Cardiol,2011,108(4):523-530.

[17]Ballantyne CM,Weiss R,Moccetti T,et al.Efficacy and safety of rosuvastatin 40 mg alone or in combination with ezetimibe in patients at high risk of cardiovascular disease (results from the EXPLORER study)[J].Am J Cardiol,2007,99(5):673-680.

A Meta analysis on lipid-lowering effect of rosuvastatin combining ezetimibe therapy*

Geng Yanping1,Guo Hua2,Chen Shuxia1,Gu Jian1,Qi Peng1，Wang Xuechao1,Chen Hua1

(1.Third Department of Cardiology,Hebei General Hospital,Shijiazhuang,Hebei 050051,China；2.Department of General Medicine,the Secoud Hospital of Hebei Medical University,Shijiazhuang,Hebei 050000,China)

ObjectiveTo review the lipid-lowering effect of rosuvastatin combining ezetimibe therapy by Meta analysis.MethodsThe databases of CNKI and PubMed database were retrieved with computers for collecting randomized controlled trials(RCT)about rosuvastatin combining ezetimibe in lipid-lowering treatment from 2004 to 2014.All literature was read and selected by two researchers independently,and materials were extracted and given methodological quality evaluation.The Meta analysis was conducted by using RevMan 5.2 software.ResultsThere were totally 11 RCT included involving 1 248 cases.The results of Meta analysis showed that rosuvastatin combining ezetimibe therapy compared with rosuvatatin monotherapy decreased significantly the levels of plasma total cholesterol(TC,SMD=-22.50,95%CI:-26.46,—18.55,P<0.01),low-density lipoprotein cholesterol(LDL-C,SMD=-17.93，95%CI：-20.26，-15.59，P<0.01),and triglyceride(TG,SMD=-9.74，95%CI:-17.03,-2.45,P=0.009),however,there was little difference between the baseline values and the high density lipoprotein cholesterol(HDL-C,SMD=-0.15,95%CI:-0.87，-0.56,P=0.67).ConclusionMeta analysis from RCT shows that rosuvastatin combining ezetimibe therapy is effective in reducing the plasma TC,LDL-C and TG,which were better than the single application of rosuvastatin of atorvastatin,but there was no significant difference in the change of high density lipoprotein cholesterol.

Meta-analysis;rosuvastatin;ezetimibe;hyperlipidemia

河北省自然科學基金(20121101)。作者簡介：耿彥平(1982-)，主治醫(yī)師，碩士，主要從事心血管疾病研究。

·循證醫(yī)學·10.3969/j.issn.1671-8348.2016.22.025

R96

A

1671-8348(2016)22-3096-04

2016-02-12

2016-05-19)