黃婉怡 王新華
(1 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院中醫(yī)科,廣州 510120;2 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸疾病國家重點實驗室,廣州 510120)
融合中醫(yī)理論的中藥抗流感研究思路探討※
黃婉怡1王新華2*
(1廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院中醫(yī)科,廣州510120;2廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸疾病國家重點實驗室,廣州510120)
近10余年,單味中藥抗流感研究取得較大進展,發(fā)現(xiàn)中藥抗流感具有多成分(黃酮類、揮發(fā)油類、多糖類、生物堿類、有機酸類、鞣質(zhì)、多糖和單糖等)、多機制(直接抑制或殺滅病毒,調(diào)節(jié)炎癥和免疫反應(yīng),改善流感相關(guān)癥狀等)作用特點。但是,尚缺乏與傳統(tǒng)中醫(yī)理論的深度融合,中藥抗病毒的獨特性與優(yōu)越性難以充分展現(xiàn)。據(jù)此,提出了單味中藥抗流感研究的思路探索,包括重視中藥藥性理論、尊重中醫(yī)藥作用特點等。
中醫(yī)基礎(chǔ)理論;抗流感;思路探討;疫癘;中藥化學(xué)
中醫(yī)藥在防治流感方面有著完整的理論體系和豐富的臨床經(jīng)驗,我國早在20世紀70年代就開展中草藥抗流感研究,已有多種藥物得到較為深入的研究。近幾十年,中醫(yī)藥抗流感研究取得了巨大的進展,從基礎(chǔ)到臨床,涵蓋了化學(xué)研究、藥理機制以及循證醫(yī)學(xué)理念指導(dǎo)下的臨床研究。中藥抗流感“多靶點作用”、“整體調(diào)節(jié)、提高免疫”的獨特優(yōu)勢不僅彰顯于臨床,也已逐步得到現(xiàn)代藥理驗證。從中草藥中開發(fā)新型抗流感藥物,既有利于中醫(yī)與西醫(yī)優(yōu)勢互補,也能為化解化學(xué)藥物的耐藥性和副作用問題提供了新選擇。
目前的抗流感中醫(yī)藥研究包括對中藥復(fù)方和單味中藥研究,由于中藥復(fù)方成分復(fù)雜,對其藥效成分及作用機制的研究相當(dāng)困難,中藥現(xiàn)代研究更傾向于選擇單味藥。目前,金銀花、連翹、大青葉、板藍根、魚腥草、野菊花、黃芩、黃連、柴胡、黃柏、甘草等幾十種單味中藥及其部分成分,在體內(nèi)或體外實驗被驗證具有確切的抗流感藥效。
1.1具有抗流感藥效的中藥化學(xué)成分 從其效成分分布來看,從中藥中發(fā)現(xiàn)的抗流感成分相當(dāng)多元化,遍及黃酮類、揮發(fā)油類、多糖類、生物堿類、有機酸類、鞣質(zhì)、多糖和單糖等(總結(jié)見表1),其中,涉及黃酮類化合物和揮發(fā)油成分的中藥品種尤為豐富。
表1 中藥抗流感化學(xué)成分的主要分類
1.2中藥成分的抗流感作用機制 中醫(yī)治療流感著眼點并不僅僅在于病原體本身,更多的還在于病原體作用于機體后所產(chǎn)生的各種反應(yīng)的綜合表現(xiàn),既包括病毒侵入的直接損傷和炎性反應(yīng),也包括機體的抗病毒免疫反應(yīng)。目前,對于抗流感中藥的研究也不僅停留在對病毒的直接作用。歸納而言,中藥抗流感分成的機制研究主要包括對病毒的直接作用、調(diào)節(jié)炎癥和免疫反應(yīng)以及改善流感癥狀等方面。
1.2.1對病毒的直接作用(1)對病毒的直接殺滅作用,例如板藍根提取液對甲型H1N1病毒[9]、金銀花提取液對禽流感AIV[10];(2)阻止病毒對細胞的吸附和穿入,如板藍根多糖[11]、黃芪A6組分[12]等;(3)抑制病毒的復(fù)制和增殖,如黃芩苷[13]抑制流感病毒神經(jīng)氨酸酶(NA)活性,黃芩總黃酮[14]、魚腥草油[15]、連翹苷[16]、黃芩醇提液[17]、板藍根凝集素[18]等抑制流感病毒核蛋白(NP)表達。
1.2.2調(diào)節(jié)炎癥和免疫反應(yīng)(1)調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng),減輕免疫性炎癥損失,黃芩、金銀花、連翹、板藍根等多種中藥能抑制流感病毒引起的炎癥反應(yīng),如漢黃芩素影響流感病毒感染肺泡巨噬細胞NF-κB核轉(zhuǎn)位及表達[19],抑制了流感病毒感染細胞的TNF-α、MCP-1的轉(zhuǎn)錄和表達,降低PGE2、PLA2、LTB4和MDA活性,減少NO和iNOS產(chǎn)生并增強SOD活性,具有抗炎作用[20];黃芩和板藍根水提物能降低流感小鼠肺勻漿TNF-α、IL-6、IL-1,提高IL-10、IFN-γ[21],減輕小鼠肺部炎癥性損失。(2)提高機體抗病毒免疫機能,如柴胡[22]、魚腥草[23]、金銀花[24]等促進脾增殖和免疫細胞產(chǎn)生、促進免疫細胞吞噬等作用,還有補益類中藥如人參、黃芪等,人參皂甙能促進巨噬細胞吞噬、黃芪多糖能提高淋巴細胞增殖反應(yīng)、誘導(dǎo)產(chǎn)生干擾素[25]。
1.2.3改善流感相關(guān)癥狀 不少中藥,如柴胡、金銀花、連翹、板藍根等,還具有退熱、抗炎、鎮(zhèn)痛等藥效,這些藥效作用雖然不是直接與流感病毒相關(guān),但能改善流感疾病過程中出現(xiàn)的發(fā)熱、頭痛、肌肉疼痛等癥狀,并能防治由于過度炎癥反應(yīng)帶來的并發(fā)癥。
借助現(xiàn)代化學(xué)分離分析及藥理學(xué)實驗技術(shù),大量來源于中藥的抗流感化學(xué)成分陸續(xù)被分離和鑒定,這些藥效成分部分可以通過作用于流感病毒生命周期不同階段而直接抑制病毒,部分還可通過多種途徑調(diào)節(jié)機體炎癥反應(yīng)、提高機體免疫從而改善流感癥狀、防治并發(fā)癥??傮w而言,從現(xiàn)代研究的角度,抗流感單味中藥呈現(xiàn)出成分多元化、作用多靶點的整體特點。
目前,包括抗病毒中藥在內(nèi)的中藥現(xiàn)代研究,大多只是簡單的將中藥視為“有效成分”的天然載體,中醫(yī)理論的融入尚不足,中藥抗病毒的獨特性與優(yōu)越性難以充分展現(xiàn)?,F(xiàn)有的中藥抗病毒研究仍存在很大的發(fā)展空間。
2.1重視中藥藥性理論 中藥以天然藥物為主,但中藥不同于一般的天然藥物,只有在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下應(yīng)用的藥物才是真正意義上的“中藥”。如果僅僅用天然藥物的現(xiàn)代研究策略來研究單味中藥,不僅面臨大海撈針的龐大工作量,還因為失去了中醫(yī)藥理論的支撐,甚至已算不上真正意義上的“中藥”研究。
早在東漢時期,中藥理論架構(gòu)已經(jīng)基本形成,《神農(nóng)本草經(jīng)》(現(xiàn)存最早的中藥學(xué)專著)闡述了“四氣”、“五味”、“七情”、“君臣佐使”等大部分沿用至今的中藥學(xué)理論和配伍規(guī)則。受宋儒理學(xué)影響,宋代中藥藥理探討之風(fēng)大興,寇宗奭《本草衍義》用藥性理論解釋藥效,宋徽宗趙佶《圣濟經(jīng)》專設(shè)有“藥理篇”。傳統(tǒng)中醫(yī)的“藥性”、“藥理”是用陰陽、五行、藏象等抽象思維、從整體角度闡述中藥的作用機理。從思想內(nèi)核到技術(shù)手段,中藥理論與現(xiàn)代藥物研究之間的差異不可以道里計,要在其中找到融通,是難點,更是突破點。
回顧近年的抗流感中藥研究,主要是集中在驗證抗流感藥效和篩選藥效成分的研究上,對中藥藥性未能給予足夠的重視。桂枝、荊芥、薄荷、柴胡、牛蒡子、連翹、金銀花、黃芩、板藍根、魚腥草、貫眾等中藥均有報道具有體內(nèi)和/或體外抗流感藥效,但從中藥性能及功效的角度,這些中藥相差迥異。從“四氣”上看,桂枝性溫、荊芥性平(偏溫),其余則性寒或涼;從“五味”上看,桂枝味辛、甘,柴胡與牛蒡子味苦、辛,荊芥、薄荷和魚腥草味辛,黃芩、連翹、板藍根味苦,金銀花味甘;從“功效”上看,桂枝和荊芥辛溫解表,薄荷、柴胡和牛蒡子辛涼解表,黃芩清熱燥濕解毒,連翹、金銀花、板藍根和魚腥草均以清熱解毒為主要功效。不同的性味是否提示不同種類的藥效物質(zhì),或是不同靶點的作用機制?即使是類似的藥效部位,例如桂枝、荊芥、金銀花、魚腥草都被證實其揮發(fā)油具有抗流感藥效,同樣是揮發(fā)油,但來源于性味功效不同的中藥,其背后又有怎樣的現(xiàn)代科學(xué)內(nèi)涵?傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論為抗流感中藥的現(xiàn)代研究帶來太豐富的研究假想和空間。
中藥的“性味”是藥物固有屬性之一,必然有一定的物質(zhì)基礎(chǔ) (藥物成分),并通過對機體的潛在作用(功效或活性)而表現(xiàn)出來??梢?,中藥性味理論可作為中醫(yī)藥抗流感研究的重要線索。各種中藥在流感治療的藥效物質(zhì)及作用機制上存在一定的差異,而中藥性味可能為這些差異的內(nèi)在規(guī)律提供研究線索。
2.2尊重中醫(yī)藥作用特點 近年的抗病毒中藥藥理研究極活躍,研究重點主要集中于單味中藥,注重從中藥篩選有效成分或有效部位,進而探討其藥效的作用機理。所用的研究方法始終是以現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論體系為基礎(chǔ),因而,研究結(jié)果往往難以真正體現(xiàn)中藥作用規(guī)律,用現(xiàn)代科技術(shù)語闡述中藥傳統(tǒng)功效往往也只能描繪其一鱗半爪、難得全貌。
中藥作用的復(fù)雜性是多層面的。第一,中藥化學(xué)成分相當(dāng)復(fù)雜,一味中藥可能有數(shù)十種甚至上百種成分,還可能存在大量未知化學(xué)成分,而隨著對“生物活性”認識的不斷更新,“有效成分”與“無效成分”是相對的。第二、成分與作用之間不是“一對一”關(guān)系,某幾種成分有著共同作用、或者單一成分有著多個作用靶點的復(fù)雜關(guān)系普遍存在,由此也彌補了中藥針對單靶點作用不強的不足。第三,藥物作用發(fā)揮存在不確定性,中醫(yī)很早就認識到用藥“有故無殞,亦無殞”(《素問·六元正紀大論》)、“有病則病受之”(明·張景岳)的特點。藥物進入機體后,是哪些成分起作用、以哪種機制起作用、成分是起毒性作用還是治療作用、是否由代謝產(chǎn)物發(fā)揮作用……此中種種都可能因機體特定狀態(tài)的差異而改變。中藥作用的發(fā)揮是“藥物對機體作用”和“機體對藥物反應(yīng)”的綜合表現(xiàn),可以視為“藥物”與“機體”相互作用的動態(tài)過程。這正是中醫(yī)用藥上強調(diào)的“辨證”,是現(xiàn)有現(xiàn)代藥物研究方法尚不足以充分解釋的。
在抗流感中藥研究中,中藥總提物常被確定具有一定的抗流感病毒藥效,然而,許多中藥面臨著化學(xué)成分藥效不顯著、藥理機制不清晰的困境,常常陷入“成分越分越細,療效越來越差”的尷尬局面,大量工作只能停留“做科研”上,難以實現(xiàn)向臨床的轉(zhuǎn)化。中藥抗流感,是藥物、流感病毒和人體三個復(fù)雜體系之間的作用過程,中醫(yī)藥抗流感研究要取得新的突破,尤其是要取得富有中醫(yī)內(nèi)涵的現(xiàn)代研究成果,不僅僅需要技術(shù)手段的革新,更需要研究策略上的調(diào)整,需要充分尊重中醫(yī)藥的作用特點和規(guī)律。
2.2.1藥效評價不宜只鎖定“直接抗病毒” 中西醫(yī)在流感治療上的認識相差迥異。西醫(yī)始終以抗病毒治療為目標(biāo),對機體炎癥反應(yīng)和免疫功能的調(diào)節(jié)基本沒有針對性的治療,也沒有提到治療策略上。
中醫(yī)藥抗流感有其獨特優(yōu)勢,包括多靶點作用、整體調(diào)節(jié)、提高免疫等等。目前的抗流感中藥藥效成分篩選,大多仍參照化學(xué)藥物研究,以直接抗病毒作用作為主要評價。較為常見的研究思路是“篩選成分/部位—確定藥效—探討機制”,即確定某個中藥具有抗流感藥效之后,從中分離主要組分或化學(xué)成分,逐一進行直接抗病毒藥效篩選,篩選出的有效成分再進一步做藥效機制研究。這種評價體系雖然能較好的與現(xiàn)代醫(yī)藥研究接軌,但是也存在不足。首先,可能與某些重要活性成分失之交臂,中藥成分多元化,某些成分可能具有抗炎、調(diào)節(jié)機體免疫等作用,或者其藥效并非直接與流感疾病相關(guān),而是能夠改善發(fā)熱、疼痛等臨床癥狀,這些作用也同樣是流感治療中的重要環(huán)節(jié);其次,中藥成分針對某個單一靶點的作用強度往往不如化學(xué)藥物,照搬化學(xué)藥物藥效評價指標(biāo),則可能對中藥的綜合作用效果評價有所偏頗。
2.2.2重視多成分、多靶點及其整體協(xié)同效應(yīng) 隨著現(xiàn)代化學(xué)分離和分析技術(shù)的飛速發(fā)展,大量傳統(tǒng)中藥的抗流感化學(xué)成分被陸續(xù)分離和鑒定。然而,發(fā)現(xiàn)“有效成分”并非抗流感中藥研究的唯一目標(biāo)。一味中藥就是一個“小復(fù)方”,中藥的獨特性和優(yōu)越性不僅在于“多成分、多靶點”,更在于多成分、多靶點之間的整體作用——可能通過相互補充的、相互促進的、或者相反相成的作用形式產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng),需要找到這些成分及其作用之間的內(nèi)在聯(lián)系。
隨著信息技術(shù)的飛速發(fā)展,和多學(xué)科交融的逐漸深入,中藥抗病毒多成分、多靶點作用機制研究出現(xiàn)了新的策略和手段。一項關(guān)于石薺芋抗流感藥效物質(zhì)多靶向作用的研究[26],正是借助基于計算機輔助藥物設(shè)計(CADD)技術(shù),綜合應(yīng)用分子對接、藥效團模型及虛擬篩選方法,證實了石薺芋多種化學(xué)成分與流感病毒蛋白靶點及炎癥相關(guān)蛋白靶點之間具有不同程度的匹配,即具有一定的結(jié)合和抑制效應(yīng)。
將來的研究,可以在透徹研究中藥效應(yīng)物質(zhì)基礎(chǔ)的前提下,明確其針對病原體或機體的的具體作用靶點,通過探索各有效成分的構(gòu)效關(guān)系及系統(tǒng)作用機制,闡述抗病毒中藥多成分、多靶點的整體作用效應(yīng)。利用中藥多成分、多靶點的特點,發(fā)展出單味藥多種成分之間的聯(lián)合用藥,完全有可能成為中藥抗流感病毒研究的新領(lǐng)域。
“中藥抗流感研究”是一個內(nèi)涵廣闊的中西醫(yī)結(jié)合命題,“中藥”是意味著研究的立足點不能背離傳統(tǒng)中醫(yī)理論,“流感”是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)概念,提示需要應(yīng)用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)知識和科技手段。中藥抗流感研究并不僅是“抗流感中藥的研究”,還應(yīng)該包含更廣的研究范疇,其研究內(nèi)容除了中藥對流感病毒的殺滅或抑制作用,還應(yīng)包括中藥改善被流感病毒破壞和干擾的生理狀態(tài)、形成不利于流感病毒復(fù)制的內(nèi)環(huán)境;其研究結(jié)果除了驗證和發(fā)現(xiàn)具有抗流感作用的中藥或其提取物,還應(yīng)能夠指導(dǎo)中醫(yī)臨床實踐、推動中醫(yī)學(xué)術(shù)發(fā)展。因此,亟待探尋嶄新的視角和策略,實現(xiàn)傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論與現(xiàn)代藥物研究技術(shù)的深度融合,從而獲得藥效良好、作用全面的中藥抗流感新藥,發(fā)揮傳統(tǒng)中醫(yī)中藥在流感防治上的獨特優(yōu)勢并探索傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論的現(xiàn)代科學(xué)內(nèi)涵。
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Discussion on the Idea of Chinese Medicine Amti Infulenza Study based on TCM Theory
HUANG Wanyi1,WANG Xinhua2*
(1.Department of TCM,The First Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University,Guangzhou 510120,China;2.State Key Laboratory of Respiratory Diseases,The First Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University,Guangzhou 510120,China)
Nearly 10 years,study of single Chinese medicine has achieved considerable progress.Anti-virus Chinese medicine contains a lot of effective constituents,and multi-target anti influenza pharmacology mechanism is partly testified.TCM theory,which was supposed to be guiding principle of Chinese medicine research,has guiding significance for TCM anti-influenza study,and should be given more attention in future work.Some ideas here may be constructive,such as the importance of traditional Chinese medicine theory,respect for the role of traditional Chinese medicine.
basic theory of traditional Chinese medicine;anti influenza;idea discussion;pestilence;chemistry of Chinese materia medica
10.3969/j.issn.1672-2779.2016.13.019
1672-2779(2016)-13-0043-04
廣東省教育廳:廣東省普通高校工程技術(shù)研究(開發(fā))中心:中藥抗病毒評價及新藥研究中心(No:GCZX-A1408);廣州市教育局:廣州市教育系統(tǒng)創(chuàng)新學(xué)術(shù)團隊基金資助項目(No:13C07)
xinhuaw@yahoo.com
(本文編輯:李海燕 本文校對:張佛明2016-05-12)