王芳俠, 白　菊, 何愛(ài)麗, 張王剛, 曹星梅, 陳銀霞, 劉　捷, 趙萬(wàn)紅, 馬肖容, 楊　云, 王劍利, 張鵬宇, 古流芳, 雷　博, 王　瑾

(西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院血液科，西安　710004)

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HAG與CAG預(yù)激方案治療高危骨髓增生異常綜合征的療效比較

王芳俠, 白菊, 何愛(ài)麗, 張王剛, 曹星梅, 陳銀霞, 劉捷, 趙萬(wàn)紅, 馬肖容, 楊云, 王劍利, 張鵬宇, 古流芳, 雷博, 王瑾

(西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院血液科，西安710004)

目的比較高三尖杉酯堿(HHT)、阿糖胞苷(Ara-c)聯(lián)合粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)的小劑量預(yù)激化療方案(HAG方案)與阿克拉霉素(aclacinomycin)、Ara-c聯(lián)合G-CSF的CAG方案治療高危骨髓增生異常綜合征(MDS)的效果及其安全性。方法52例初診的高危MDS患者入選HAG方案組，50例初診的高危MDS患者入選CAG組。1個(gè)療程后初步評(píng)價(jià)療效，未緩解者進(jìn)行第2個(gè)療程，2個(gè)療程后評(píng)價(jià)治療效果及不良反應(yīng)。結(jié)果①HAG組2療程后共25例獲完全緩解(CR)(48.1%)，11例獲部分緩解(PR)(21.2%)，總有效率69.2%。CAG組2療程后23例獲CR(46.0%)，9例獲PR(18.0%)，總有效率64.0%。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，HAG與CAG方案組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。②HAG組在誘導(dǎo)治療期間發(fā)生粒細(xì)胞缺乏的比例為53.8%(28例)，平均持續(xù)時(shí)間4 d，血小板<20×109/L的比例為34.6%(18例)，平均持續(xù)時(shí)間5 d；CAG組誘導(dǎo)治療期間發(fā)生粒細(xì)胞缺乏的比例為58.0%(29例)，平均持續(xù)時(shí)間6 d，血小板<20×109/L的比例為38.0%(19例)，平均持續(xù)時(shí)間7 d。結(jié)論HAG及CAG預(yù)激方案治療高危MDS均能取得較高的緩解率，HAG預(yù)激方案骨髓抑制較輕，臨床應(yīng)用較為安全,值得推廣應(yīng)用。

骨髓增生異常綜合征；預(yù)激；高三尖杉酯堿；阿糖胞苷；阿克拉霉素

骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndromes，MDS)是一組以無(wú)效造血為特征的造血干細(xì)胞克隆性疾病，高危MDS是指按國(guó)際預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)(IPSS)評(píng)分為中危-2、高危組及按FAB或WHO分型標(biāo)準(zhǔn)原始細(xì)胞≥5%的MDS患者，其中位生存率僅為1年左右, 約35%-40%進(jìn)展為急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)，多數(shù)患者在1年之內(nèi)死于骨髓衰竭繼發(fā)的出血或感染[1]。

小劑量預(yù)激方案應(yīng)用于臨床已有近20年歷史，國(guó)內(nèi)外應(yīng)用較多的預(yù)激方案為CAG，多用于老年、低增生以及難治復(fù)發(fā)性AML，取得較好效果[2]，但Acla 屬于蒽環(huán)類(lèi)化療藥物，具有一定的心臟毒性，對(duì)于某些高危MDS患者并不適合。HHT是從我國(guó)特有的三尖杉屬植物中分離出來(lái)的抗腫瘤生物堿，實(shí)驗(yàn)證實(shí)體內(nèi)外均可以誘導(dǎo)髓系腫瘤細(xì)胞分化及凋亡[3，4]。我們科自2004年開(kāi)始應(yīng)用高三尖杉酯堿聯(lián)合阿糖胞苷的預(yù)激方案(HAG方案)治療難治復(fù)發(fā)性AML，有效率達(dá)63%，效果優(yōu)于國(guó)際報(bào)道的其他聯(lián)合方案[5,6]，此后我們將G-CSF預(yù)激方案用于治療高危MDS患者，效果優(yōu)于五氮雜胞苷和地西他濱。本研究中，總結(jié)我中心分別應(yīng)用HAG和CAG預(yù)激方案治療高危MDS的效果及不良反應(yīng)，并將二者進(jìn)行對(duì)比，希望能進(jìn)一步提高高危MDS的治療效果，并減低治療相關(guān)毒副作用，為臨床提供更多的治療選擇。

1　材料和方法

1.1入選標(biāo)準(zhǔn)和方法

病例來(lái)源為在我院血液科就診的高危MDS患者，共102例，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2001年WHO分型標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、骨髓活檢及染色體分析確診為MDS的患者，且按IPSS評(píng)分為中危-2、高危組及按FAB或WHO分型標(biāo)準(zhǔn)原始細(xì)胞≥5%的MDS患者。納入HAG方案組的患者 52例，年齡24-80歲(中位年齡62歲)，男 28例，女24例，其中IPSS評(píng)分中危-2 31例，高危 21例；FAB分型RAEB-1 27例，RAEB-2 23例，CMML 2例。納入CAG方案組的患者 50例，年齡31-79歲(中位年齡64歲)，男 29例，女21例，其中IPSS評(píng)分中危-2 28例，高危 22 例；FAB分型RAEB-1 23例，RAEB-2 26例，CMML 1例。

1.2治療方案

1.2.1HAG方案HHT以1 mg劑量每日1次，持續(xù)靜脈滴注，從第1天到第14天；Arac 以10 mg劑量每12 h 1次，皮下注射，從第1天到第14天；G-CSF 以每天300 μg劑量從化療前1 d開(kāi)始，皮下注射，直到化療結(jié)束，化療期間外周血白細(xì)胞數(shù)>20×109/L時(shí)停用，待外周血白細(xì)胞下降后再繼續(xù)使用。療程結(jié)束后若病人仍處于粒細(xì)胞缺乏狀態(tài)，則繼續(xù)使用G-CSF直至中性粒細(xì)胞>0.5×109/L。1療程結(jié)束血象恢復(fù)后復(fù)查骨髓穿刺，未緩解者接受第2個(gè)療程化療，仍未緩解者，視為無(wú)效。

1.2.2CAG方案Acla每次20 mg，隔日一次靜脈滴注，從第1天到第10天，Arac 和G-CSF用法用量同HAG方案。

1.2.3緩解后治療2療程未達(dá)CR者，換用其他方案。獲得CR的患者，有條件者行造血干細(xì)胞移植術(shù)。無(wú)移植條件者，年齡>60歲者，應(yīng)用常規(guī)方案及原預(yù)激方案進(jìn)行鞏固維持治療；年齡<60歲者，在鞏固維持治療的同時(shí)，間斷強(qiáng)化療。方案包括：DA、TA、MA、HA、AA、IA等。

1.2.4支持治療患者入住普通潔凈病房，常規(guī)用1∶5比例稀釋的復(fù)方硼砂溶液漱口，便后用1∶5 000高錳酸鉀溶液坐浴?；熎陂g常規(guī)水化、堿化尿液，口服別嘌醇，靜脈使用止吐藥，必要時(shí)給予營(yíng)養(yǎng)支持及維持水電解質(zhì)平衡。定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝腎功能及心電圖等，患者出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏時(shí)入住無(wú)菌層流病房，出現(xiàn)發(fā)熱或感染癥狀時(shí)經(jīng)驗(yàn)性使用抗生素治療，待病原學(xué)檢查結(jié)果回報(bào)后根據(jù)藥敏結(jié)果調(diào)整治療方案；血小板計(jì)數(shù)<20×109/L或有出血癥狀時(shí)配輸機(jī)采濃縮血小板懸液，血紅蛋白<80 g/L時(shí)配輸紅細(xì)胞懸液；出現(xiàn)肝功異常時(shí)加用保肝藥物。

1.3療效判定標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)及未緩解(NR)，總有效率(RR)=CR+PR。早期死亡是指誘導(dǎo)治療開(kāi)始后8周之內(nèi)死亡。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

率的比較采用四格表χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩種方案的誘導(dǎo)緩解率

HAG治療組的52例患者中，1療程后獲CR者19例，獲PR者8例，33例未獲CR的患者接受了第2療程治療，6例獲得CR，11例PR，16 例仍為NR，總CR率 48.1%，總有效率 69.2%；CAG治療組的50例患者中，1療程獲CR者18例，獲PR者6例，32例未獲CR的患者接受了第2療程治療，5例獲得CR，9例PR，18例仍為NR，總CR率 46%，總有效率64%。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，HAG組與CAG組的完全緩解率并無(wú)顯著性差異(χ2=0.044，P= 0.834)，有效率亦無(wú)顯著性差異(χ2=0.314，P=0.575)。

2.2不良反應(yīng)

兩組患者中只有CAG組中發(fā)生1例早期死亡，死亡原因?yàn)轱B內(nèi)出血。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為骨髓抑制。根據(jù)WHO標(biāo)準(zhǔn)，HAG組中共有34例(65.4%)發(fā)生4級(jí)血液系統(tǒng)不良反應(yīng)。中性粒細(xì)胞缺乏癥(<1.0×109/L)中位持續(xù)時(shí)間為 4 d(2-7 d)，血小板<20×109/L中位持續(xù)時(shí)間為 5 d(2-8 d)。CAG組中共有36例(72.0%)發(fā)生4級(jí)血液系統(tǒng)不良反應(yīng)。中性粒細(xì)胞缺乏癥(<1.0×109/L)中位持續(xù)時(shí)間為6 d(2-8 d)，血小板<20×109/L中位持續(xù)時(shí)間為 7 d(3-9 d)。非血液系統(tǒng)不良反應(yīng)見(jiàn)表1。2.3影響療效的因素分析

兩種方案在不同年齡、原始細(xì)胞比例、染色體核型分組中的有效率見(jiàn)表2，各組之間有效率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4隨訪情況

HAG組中52例患者中位OS為25月(1-62個(gè)月)，中位DFS為15月(0-61)。CAG組中50例患者中位OS為26月(1-48個(gè)月)，中位DFS為16月(0-45)。

表1化療期間的非血液系統(tǒng)不良反應(yīng)(例)

Table 1Incidence of non-hematopoietic system adverse reactions during chemotherapy in two groups (cases)

不良反應(yīng) HAG方案CAG方案≤2級(jí)3級(jí)4級(jí)≤2級(jí)3級(jí)4級(jí)發(fā)熱12531475惡心300410脫發(fā)000000黏膜損傷000100腹瀉000000肝損200400心臟損害000301腎功異常000000神經(jīng)毒性000000

表2影響患者HAG及CAG方案化療效果的相關(guān)因素

Table 2Factors affecting the response to HAG and CAG for patients

指標(biāo)HAG方案nCR+PRχ2PCAG方案nCR+PR方案χ2P年齡2.0660.1510.1420.706 ≥60歲2817(60.7)2616(61.5) <60歲2419(79.2)2416(66.7)原始細(xì)胞比例0.4640.4960.7400.390 <10%2720(74.1)2316(69.6) ≥10%2315(65.2)2615(57.7)染色體核型1.9980.3681.7640.414 好2116(76.2)2216(72.7) 中等1813(72.2)1610(62.5) 差137(53.8)126(50.0)

3　討論

高危MDS因其染色體的異常、原始細(xì)胞比例高而更易轉(zhuǎn)化為AML。絕大多數(shù)的患者并無(wú)條件進(jìn)行造血干細(xì)胞移植或常規(guī)方案化療。隨著腫瘤分子生物學(xué)的研究進(jìn)展，人們意識(shí)到抑癌基因的甲基化是腫瘤發(fā)生發(fā)展的一個(gè)重要因素，作用于DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的去甲基化藥物地西他濱和五氮雜胞苷用于治療高危MDS已經(jīng)得到美國(guó)FDA的批準(zhǔn)，但是由于腫瘤的發(fā)生并不是單一因素或單個(gè)基因作用的結(jié)果，地西他濱和五氮雜胞苷治療高危MDS的完全緩解率僅10%左右，總有效率僅20%-30%，而且副作用較大，地西他濱引起中性粒細(xì)胞缺乏的發(fā)生率高達(dá)70%-80%[7]，此外，這兩種藥物價(jià)格昂貴，鑒于目前中國(guó)西北地區(qū)的實(shí)際情況，臨床應(yīng)用并不廣泛。

G-CSF廣泛表達(dá)于髓系細(xì)胞表面，且在髓系腫瘤細(xì)胞表面較正常細(xì)胞具有更高的表達(dá)率[8]。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，G-CSF可以使更多的瘤細(xì)胞進(jìn)入S期，從而增強(qiáng)S期特異的化療藥物Ara-C的細(xì)胞毒作用[9,10]，在此基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)的G-CSF預(yù)激方案最早被Yamada應(yīng)用于AML的治療[2]。國(guó)內(nèi)較多的是沿用了Yamada所采用的G-CSF預(yù)激聯(lián)合小劑量ACR和Ara-C的方案，即CAG方案，ACR屬于蒽環(huán)類(lèi)化療藥物，具有一定的心臟毒性，臨床上治療高危MDS受到一定限制。因此，我們選擇了毒性較小的HHT來(lái)與Ara-C聯(lián)合，即HAG方案。HHT是從我國(guó)特有的三尖杉屬植物中分離出來(lái)的抗腫瘤生物堿，是國(guó)內(nèi)首先用于臨床的細(xì)胞周期特異性藥物，價(jià)格低廉，心臟毒性小，骨髓抑制輕，自20世紀(jì)70年代以來(lái)在中國(guó)被廣泛用于治療AML，近年來(lái)越來(lái)越多的基礎(chǔ)及臨床研究明確證實(shí)了它在體內(nèi)外均可以誘導(dǎo)髓系腫瘤細(xì)胞凋亡，而且還可以誘導(dǎo)白血病細(xì)胞進(jìn)入正常的分化狀態(tài)，已經(jīng)得到了國(guó)際社會(huì)的認(rèn)可及廣泛應(yīng)用[11-14]。所以在治療高危MDS中，應(yīng)用HHT代替阿克拉霉素在理論上是可行的。

本研究中總結(jié)了我中心應(yīng)用HAG及CAG預(yù)激方案治療高危MDS的結(jié)果，將二者進(jìn)行比較，HAG方案誘導(dǎo)治療后CR為48.1%，總有效率69.2%，CAG方案誘導(dǎo)治療后CR為46.0%，總有效率64.0%，二者之間無(wú)顯著性差異，證明HAG預(yù)激方案誘導(dǎo)緩解治療的效果與CAG預(yù)激方案是相似的，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[15-18]，且明顯優(yōu)于傳統(tǒng)HA方案，這提示G-CSF確實(shí)增強(qiáng)了化療藥物殺傷或抑制惡性克隆的作用。值得注意的是，HAG方案最常見(jiàn)的副作用為骨髓抑制，但中性粒細(xì)胞缺乏的發(fā)生率低，恢復(fù)時(shí)間短，非血液學(xué)不良反應(yīng)中多為胃腸道反應(yīng)，程度輕微，化療相關(guān)的心、肝、腎等臟器損害少見(jiàn)，均優(yōu)于CAG組，對(duì)于高危MDS患者，不失為CAG方案之外另一可選擇的有效治療方案。在老年患者的治療中，可代替CAG方案。

Nakamura等[19]研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)激方案化療后不降低WT1基因的表達(dá)，不能用于長(zhǎng)期的鞏固治療。在我們的研究中，取得CR的患者雖大多接受了后期的鞏固和強(qiáng)化治療，但部分患者在短期內(nèi)出現(xiàn)骨髓及血液學(xué)復(fù)發(fā)，分析其原因，可能與誘導(dǎo)方案通常未能導(dǎo)致骨髓抑制有關(guān)(粒細(xì)胞缺乏者僅40%)。隨訪發(fā)現(xiàn)，鞏固/強(qiáng)化治療中含有骨髓抑制較強(qiáng)的方案(如MAE、TAE、中劑量阿糖胞苷等)或反復(fù)變換化療方案的患者能獲得相對(duì)較長(zhǎng)的完全緩解期。這一結(jié)果提示對(duì)HAG誘導(dǎo)獲得CR的患者應(yīng)增加后期治療的強(qiáng)度以更有力地抑制微小殘留病灶，同時(shí)采用變換化療方案的手段來(lái)減少腫瘤細(xì)胞耐藥，以爭(zhēng)取更理想的緩解和存活期。當(dāng)然，對(duì)于條件允許的患者，應(yīng)該早期進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)。

我們的研究中，兩組中原始細(xì)胞比例<10%的患者CR率均高于原始細(xì)胞≥10%的患者，染色體核型為低危、中危的患者CR率高于高危的患者，但經(jīng)檢驗(yàn)但均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明對(duì)于原始細(xì)胞比例高以及高危染色體核型的患者來(lái)說(shuō)，同樣可以通過(guò)這兩種預(yù)激方案獲益。當(dāng)然，這一結(jié)果還需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行驗(yàn)證。

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Comparison of efficacy of HAG and CAG priming regimen for patients with high-risk myelodysplastic syndrome

WANG Fangxia*, BAI Ju,HE Aili, ZHANG Wanggang,CAO Xingmei,CHEN Yinxia, LIU Jie,ZHAO Wanhong, MA Xiaorong,YANG Yun,WANG Jianli, ZHANG Pengyu, GU Liufang, LEI Bo, WANG Jin

(DepartmentofHematology,SecondAffiliatedHospital,Xi’anJiaotongUniversity，Xi’an710004,China)

ObjectiveTo compare the efficacy and safety of low-dose priming regimens, HAG[homoharringtonine, cytarabine and granulocyte colony-stimulating factor(G-CSF)] versus CAG(aclacinomycin, cytarabine and G-CSF) for the patients with high-risk myelodysplastic syndrome(MDS).MethodsFifty-two newly diagnosed adult patients with high-risk MDS were enrolled and treated with the HAG regimen, and fifty newly diagnosed patients with high-risk MDS were enrolled and treated with the CAG regimen. The efficacy was evaluated after a cycle, and the non-remission patients were given a second cycle and then the efficacy and the side effects were evaluated.Results①A total of 25 patients(48.1%) achieved complete response(CR) and 11 patients(21.2%) achieved partial response(PR) after two courses of HAG regimen, and the total effective rate was 69.2%.A total of 23 patients(46.0%) achieved CR and 9 patients(18.0%) achieved PR after two courses of CAG regimen, and the total effective rate was 64.0%.There was no statistical difference in the effective rate between HAG and CAG.②In the induction therapy of HAG regimen, a total of 28 patients(53.8 %) experienced neutropenia(median duration: 4 d), and 18 patients(34.6%) experienced platelets less than 20×109/L(median duration:5 d). In the CAG regimen, a total of 29 patients(58.0%) experienced neutropenia(median duration:6 d), and 19 patients(38.0%) experienced platelets less than 20×109/L(median duration: 7 d).ConclusionThe low-dose HAG chemotherapy regimen is as effective as CAG regimen in induction therapy for high-risk MDS, with slight myelosuppression and nonhematologic toxicities.

myelodysplastic syndrome;priming;homoharringtonine；cytarabine；aclacinomycin

西安交通大學(xué)自由探索與自主創(chuàng)新類(lèi)資助項(xiàng)目(08143009)

王芳俠，女，1978-10生，博士，主治醫(yī)師，E-mail：wfx197478@163.com

2015-10-08

R551.3

A

1007-6611(2016)03-0277-04

10.13753/j.issn.1007-6611.2016.03.018